Main content

Zwangerschap en geneesmiddelen

LTW de Jong-van den Berg, C de Vries, J Brouwers, LJG Veehof

Inleiding

Vrouwen vragen huisartsen en specialisten regelmatig of zij een bepaald geneesmiddel wel veilig kunnen gebruiken bij kinderwens en tijdens de zwangerschap. Met name bij ziekten als astma, diabetes mellitus en epilepsie, waarbij medicatie van essentieel belang is, zal een keuze voor het veiligste middel gemaakt moeten worden. Adequate informatie over de veiligheid van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap is vaak moeilijk te vinden. Vooral van nieuwe middelen is weinig bekend, doordat de farmaceutische industrie geneesmiddelen doorgaans niet test bij zwangeren. Het gevolg is dat de meeste geneesmiddelen niet worden aanbevolen voor gebruik tijdens zwangerschap. Wel is op nagenoeg iedere bijsluiter de tekst te vinden: ‘het gebruik tijdens zwangerschap wordt ontraden omdat er geen of onvoldoende gegevens beschikbaar zijn met betrekking tot de veiligheid bij de mens’. Hoewel deze standaardteksten vanuit het oogpunt van de producent te begrijpen zijn, zijn ze voor de arts en de vrouw nietszeggend en kunnen ze in een aantal gevallen voor verwarring zorgen. 1 Dierexperimentele gegevens zijn zeer beperkt te extrapoleren naar de mens. Zo bleek thalidomide (Softenon) slechts bij enkele diersoorten teratogeen in zeer hoge doseringen, terwijl het bij de mens in zeer lage doseringen buitengewoon schadelijk bleek te zijn. Corticosteroïden daarentegen zijn teratogeen bij dieren, maar bij de mens is daar geen enkele aanwijzing voor. 2

De huisarts staat echter niet helemaal met lege handen bij het beantwoorden van vragen over geneesmiddelgebruik. De kennis over de veiligheid en effectiviteit van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap die wél beschikbaar is, is voornamelijk afgeleid uit beperkte ervaringen in de klinische praktijk. Een classificatiesysteem voor geneesmiddelengebruik tijdens zwangerschap is bedoeld om de beschikbare kennis gebaseerd op gegevens bij de mens (klinische ervaring) en gegevens uit dierexperimentele onderzoek overzichtelijk te rubriceren ( kader). Op deze manier kan het een ruggesteun zijn voor de voorschrijvend arts om een verantwoorde keuze voor een geneesmiddel te maken. In het Farmacotherapeutisch Kompas is de classificatie van een aantal geneesmiddelen te vinden in een apart hoofdstuk. 3

Een risicoclassificatiesysteem

Categorie A Geneesmiddelen die zijn gebruikt door een groot aantal zwangere vrouwen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd zonder enig bewijs van een toegenomen frequentie van aangeboren afwijkingen of andere (in)directe schadelijke effecten op de foetus

Categorie B Geneesmiddelen die slechts door een beperkt aantal zwangere vrouwen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn gebruikt zonder een toegenomen prevalentie van aangeboren afwijkingen of andere (in)directe schadelijke effecten op de foetus. Aangezien de ervaringen met geneesmiddelen en hun effecten in deze categorie beperkt is, worden resultaten van reproductie toxiciteit studies in dieren meegenomen in de overweging, door toekenning aan één van de volgende drie subgroepen: B1 Dierproeven hebben geen aanwijzingen gegeven van een toegenomen frequentie van schade aan de foetus. B2 Dierproeven zijn onvoldoende of helemaal niet beschikbaar, maar de beschikbare gegevens vormen geen aanwijzing van een toegenomen frequentie van schade aan de foetus. B3 Dierproeven tonen aan dat er een toegenomen frequentie is van schade aan de foetus; de betekenis hiervan voor gebruik tijdens de zwangerschap door mensen is onzeker.

Categorie C Geneesmiddelen die, door hun farmacologische effecten, schadelijke effecten op de menselijke foetus of neonaten (kunnen) uitoefenen zonder direct teratogeen te zijn. Deze effecten kunnen reversibel zijn.

Categorie D Geneesmiddelen waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze aangeboren afwijkingen en/of andere permanente schade in de mens veroorzaken. Deze categorie omvat geneesmiddelen met primaire teratogene effecten.

In dit artikel geven we een overzicht van wat bekend is over geneesmiddelen in relatie tot het gebruik tijdens de zwangerschap, en besteden we aandacht aan een reeks specifieke klachten en ziektebeelden.

Geneesmiddelen en de ongeboren vrucht

Een enkele uitzondering daargelaten, passeren bijna alle geneesmiddelen de placenta en komen dus bij het kind terecht. De uitzonderingen zijn insuline, heparine en curare – alledrie geneesmiddelen met een zeer grote moleculaire structuur. Of een geneesmiddel een schadelijk effect heeft, is afhankelijk van een aantal factoren, zoals de lipofiliteit en de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel, de gebruikte dosering, de duur van het gebruik, en de fase van de zwangerschap waarin het geneesmiddel gebruikt wordt.

  • Sommige geneesmiddelen zijn zelfs schadelijk als ze lang voor de conceptie zijn gebruikt. Dat geldt bijvoorbeeld voor de metaboliet etretinaat van het anti-psoriasismiddel acitretine, dat wordt opgeslagen in het vetweefsel en daaruit heel langzaam weer vrij komt. Dit geneesmiddel kan jaren na het stoppen van de therapie nog schadelijke effecten hebben op het ongeboren kind. Bij gebruik van acitretine wordt daarom zwangerschap ontraden tot minimaal twee jaar na stoppen van het geneesmiddel. Bij isotretinoine is deze periode één maand. Het gebruik van bepaalde cytostatica vóór de conceptie kan het genetisch materiaal van de vrouw (eicel) of van de man (sperma) beschadigen. Dit kan tot infertiliteit, spontane abortus of aangeboren afwijkingen leiden.
  • Gedurende de eerste twee weken na de conceptie, als de cellen nog niet zijn gedifferentieerd, heeft blootsteling aan een schadelijk geneesmiddel een ‘alles of niets’-effect. Dit betekent dat de vrucht afsterft (vroege abortus) of dat enkele cellen afsterven, zonder dat dit een normale ontwikkeling in de weg staat. Ongerustheid over geneesmiddelgebruik gedurende deze eerste twee weken van de zwangerschap kan dus meestal worden weggenomen.
  • Gedurende de eerste vier maanden vanaf de bevruchting worden alle orgaansystemen aangelegd en kan blootstelling aan een toxisch geneesmiddel het embryo morfologisch beschadigen. Het hangt van het precieze tijdstip van expositie af welk orgaansysteem structureel wordt beschadigd ( figuur). Dit leidt tot structurele misvormingen. Vanaf de derde maand kunnen geneesmiddelen een schadelijke invloed hebben op de groei en functie van organen, vooral op de hersenen; hierbij kan men denken aan fysieke of geestelijke ontwikkelingsstoornissen, of gedragsproblemen, zoals hyperactiviteit van het kind op latere leeftijd. Sommige geneesmiddelen geven een verhoogd risico op vroeggeboorte wanneer ze in het tweede of derde trimester van de zwangerschap worden gebruikt.
  • Aan het eind van de zwangerschap moet gelet worden op de farmacologische werking van sommige medicamenten. Bij gebruik van acetylsalicylzuur bestaat een toegenomen kans op bloedverlies bij de moeder tijdens de partus en op bloedingen bij de pasgeborene. Sulfonamiden in het laatste trimester van de zwangerschap geven een verhoogd risico op kernicterus; psychofarmaca kunnen leiden tot ontwenningsverschijnselen bij de pasgeborene.

In de serie ‘Zwangerschap & Kraambed’ verschenen eerder het commentaar ‘Kind en badwater’ en de artikelen ‘Koorts in het kraambed’, ‘Prenatale zorg: van ritueel naar rationeel handelen’, ‘Naweeën – Gepresenteerde morbiditeit in het eerste jaar post partum’, ‘Seks tijdens zwangerschap en periode post partum’, ‘Doodgeboorte – Het rouwproces van de ouders en de rol van de hulpverleners’, ‘Werken tijdens de zwangerschap en post partum’, ‘Zwangerschap en sport’, ‘Klachten bij een dreigende miskraam’, ‘Verloskundig actieve huisartsen’, ‘Fluor vaginalis tijdens de zwangerschap’, ‘Hiv-screening bij zwangeren – haken en ogen’, ‘Asymptomatische bacteriurie en urineweginfecties tijdens de zwangerschap’, ‘Tien jaar verloskundige zorg op Urk’ en ‘Bekkenpijn tijdens zwangerschap en bevalling’.

Zwangerschapsklachten

Hoewel we het liefst geen geneesmiddelen zouden willen voorschrijven tijdens zwangerschap, is dat niet altijd mogelijk. Dit geldt bijvoorbeeld wanneer een vrouw vóór de zwangerschap al een chronische ziekte heeft, zoals diabetes mellitus, hypertensie, epilepsie of astma. De medicatie moet dan zodanig aangepast of ingesteld worden, dat het risico voor de moeder en de foetus zo klein mogelijk is. Maar ook veel voorkomende zwangerschapsklachten of klachten die ook tijdens zwangerschap optreden dienen soms medicamenteus behandeld te worden. Hieronder worden de meest voorkomende klachten besproken.

Infecties

Bij het optreden van infecties (o.a. urineweginfecties) tijdens de zwangerschap is het vaak onvermijdelijk om antimicrobiële middelen voor te schrijven. Uit onderzoek blijkt dat in Nederland ongeveer 20 procent van de zwangere vrouwen een keer een antibioticum krijgt voorgeschreven. 4

  • De penicillines, cefalosporines en erytromycine kunnen veilig worden voorgeschreven; met deze middelen is jarenlange ervaring. Bij ernstige infecties die met penicillines worden behandeld, zal voor een effectieve bloedspiegel amoxicilline zeker niet lager dan normaal gedoseerd moeten worden vanwege de optredende fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap.
  • Trimethoprim, een foliumzuurantagonist, moet bij voorkeur niet tijdens het eerste trimester worden voorgeschreven. Als dat toch gebeurt, dan altijd in combinatie met 0,5 mg foliumzuur. 5
  • Tetracyclines zijn gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap. Gebruik na het eerste trimester van de zwangerschap kan tandverkleuring geven en een vertraagde osteogenese. Bovendien geven tetracyclines in hogere doseringen meer kans op hepatotoxiciteit bij zwangeren 6.
  • Ook aminoglycosiden, chlooramfenicol en chinolonen dienen vermeden te worden tijdens de zwangerschap.

Fluor vaginalis

Bij de behandeling van schimmelinfecties met antimycotica gaat de voorkeur uit naar een lokale behandeling. Lokale middelen met nystatine, miconazol en clotrimazol kunnen veilig worden gebruikt. 7

  • Vaginale candidiasis komt frequent voor tijdens de zwangerschap. Voor zover bekend, kunnen clotrimazol, miconazol en nystatine veilig worden toegepast als lokale therapie.
  • Bij trichomonis vaginalis of bacteriële vaginosis kunnen vaginale spoelingen met 2%-melkzuuroplossing verlichting van de klachten geven. Indien deze behandeling onvoldoende is, heeft een eenmalige dosering van 2 gram oraal metronidazol de voorkeur. 7 Tot nu toe werd geen verhoogde prevalentie van aangeboren afwijkingen gevonden.
  • Voor bacteriële vaginosis kan een vaginale clindamycinegel worden gebruikt.

Maagklachten

  • Over het gebruik van antacida tijdens de zwangerschap is geen onderzoek bekend. Gezien het frequente gebruik mag echter worden aangenomen dat antacida geen verhoogd risico geven op aangeboren afwijkingen. Hoewel H 2-antagonisten de placenta passeren, zijn er tot dusver geen aanwijzingen dat het gebruik van cimetidine en ranitidine tijdens tijdens de tweede helft van de zwangerschap schadelijk is voor het kind. Vanwege de zwak antiandrogene eigenschappen van cimetidine gaat de voorkeur uit naar ranitidine.
  • Van de protonpompremmers zijn nog onvoldoende gegevens bekend om de risico's goed te kunnen inschatten.
  • Veel vrouwen hebben in het begin van de zwangerschap klachten over misselijkheid en braken. Wanneer dieetmaatregelen onvoldoende helpen, kunnen meclozine en metoclopramide worden gebruikt. 3 In geval van obstipatie is het gebruik van zwelmiddelen en lactulose meestal afdoende.
  • Misoprostol is absoluut gecontraïndiceerd tijdens zwangerschap. Het geeft uteruscontracties en wordt om die reden bijvoorbeeld in Brazilië als abortivum gebruikt. Er zijn diverse meldingen van ernstige aangeboren afwijkingen bij gebruik van misoprostol als abortivum. 8

Andere klachten

Hoofdluis

Hoofdluis komt frequent voor in gezinnen met jonge kinderen, waarbij dan alle gezinsleden behandeld moeten worden. Als een behandeling nodig is in de zwangerschap, dan heeft permetrine de voorkeur.

Hooikoorts

Het heeft de voorkeur om bij de behandeling van hooikoorts te volstaan met lokale therapie, zoals lokaal beclomethason. Over het gebruik van antihistaminica tijdens de zwangerschap bij mensen is zeer weinig bekend; ze dienen met name tijdens het eerste trimester vermeden te worden.

Migraine

  • Paracetamol is een categorie-A-geneesmiddel en is bij zwangerschap de pijnstiller van eerste keus, ook bij migraine. Eventueel kan het gecombineerd worden met metoclopramide.
  • Met sumatriptan (categorie B1) is nog nauwelijks ervaring en ergotamine (categorie C) wordt afgeraden vanwege de vasoconstrictieve eigenschappen (o.a. uteruscontractie).

Reizen naar de tropen

  • Malariaprofylaxe en vaccinaties zijn vereist bij reizen naar bepaalde tropische gebieden. Het gebruik van mefloquine wordt ontraden tijdens de zwangerschap, omdat het teratogeen is gebleken in dierexperimenteel onderzoek (bij ratten, muizen en konijnen). Het profylactisch gebruik van chloroquine en proguanil wordt veilig geacht.
  • Vaccinatie tegen gele koorts is aangewezen bij een reis naar een endemisch gebied. Het is niet bekend wat voor risico dit vaccin met zich meebrengt voor de foetus. Toch wordt toediening aan zwangere vrouwen of vrouwen die binnen drie maanden zwanger willen worden afgeraden, omdat het hier gaat om een verzwakt levend virus. De huisarts zal de patiënt en haar partner aanraden om de reis uit te stellen, of de geplande reis te veranderen in een reis naar een niet-endemisch gebied. 9
  • Bij de vaccins tegen hepatitis A en hepatitis B gaat het om een gedode entstof, en op theoretische gronden verwacht men dat hierdoor geen problemen met de zwangerschap zullen ontstaan. Een infectie met hepatitis A of hepatitis B daarentegen kan ernstige gevolgen hebben voor de moeder en haar ongeboren kind.
  • Vaccins die gecontraïndiceerd zijn tijdens of vlak voor de zwangerschap zijn: bof, buiktyphus, gele koorts (tijdens het eerste trimester), kinkhoest, mazelen, rubella, tuberculose en varicella.

Chronische aandoeningen

Astma

Astma is een van de meest voorkomende medische problemen die de zwangerschap kunnen compliceren. De behandeling van astma tijdens de zwangerschap is niet anders dan buiten de zwangerschap. Dezelfde richtlijnen dienen gevolgd te worden. Een slecht of niet gecontroleerde astma brengt risico's met zich mee, zoals onvoldoende zuurstof voor het ongeboren kind, vroeggeboorte, laag geboorte gewicht. De gangbare lokale geneesmiddelen (o.a. ß 2-agonisten, cromoglicinezuur, corticosteroïden) zijn veilig, voor zover we dat tot op heden kunnen beoordelen, en zijn ook als zodanig geclassificeerd. Duidelijk dient verteld te worden dat het niet gebruiken van die geneesmiddelen – onvoldoende behandeling van de astma – een hoger risico met zich meebrengt. 10

Depressie en angststoornissen

Van geen enkel antidepressivum is vastgesteld dat het veilig is tijdens de zwangerschap. De beschikbare antidepressiva vallen alle in de C- of B-categorie ( kader).

  • De meeste ervaring is er met de tricyclische antidepressiva en met fluoxetine. Als er tijdens de zwangerschap een indicatie is voor het behandelen van een depressie, dan hebben deze middelen de voorkeur. Dit is bijvoorbeeld het geval bij vrouwen die suïcidaal zijn en bij wie psychotherapie geen effect heeft of als de depressie een negatieve uitwerking heeft op de moeder-kindrelatie.
  • Lithium geeft bij gebruik tijdens het eerste trimester een kleine verhoogde kans op congenitale hartafwijkingen. 11
  • Er is casuïstiek dat hoge doseringen benzodiazepinen tijdens het eerste trimester een verhoogde kans op aangeboren afwijkingen geven. Alleen wanneer het echt nodig is, kunnen oxazepam en lorazepam (C-middelen) worden voorgeschreven.

De kern

  • De huisarts kan voor de meest voorkomende klachten tijdens de zwangerschap veilige geneesmiddelen voorschrijven.
  • Het gebruik van geneesmiddelen voor een aantal chronische aandoeningen zoals diabetes, epileptie, astma en hypertensie, is ook tijdens zwangerschap belangrijk
  • Door het invoeren van een code ‘zwangerschap’ in de apotheekcomputer of het eigen huisartsinformatiesysteem wordt de apotheker of arts automatisch gewaarschuwd wanneer een onveilig geneesmiddel wordt voorgeschreven.

Diabetes mellitus

De behandeling van diabetes mellitus type 1 tijdens de zwangerschap vereist een goede controle van de bloedsuikerspiegel, omdat dit de kans op complicaties vermindert. De voorkeur gaat uit naar humaan insuline. De diabetesregulatie kan verkregen worden door gebruik te maken van ‘conventionele’ middelen (multi-insuline-injecties met behulp van de pen; zelfcontrole en zelfregulatie). Maar ondanks de goede bloedglucoseregulatie blijft er altijd een verhoogd risico bestaan op perinatale sterfte ten opzichte van zwangeren zonder diabetes mellitus. 12 Patiënten met diabetes mellitus die worden behandeld met orale antidiabetica, moeten tijdens de zwangerschap worden ingesteld op insuline.

Epilepsie

De behandeling van epilepsie met anti-epileptica zal tijdens de zwangerschap moeten worden voortgezet. Het is echter bekend dat het percentage kinderen met aangeboren afwijkingen hierdoor licht stijgt. Het stoppen van de medicatie brengt echter grotere risico's met zich mee; daarover zal de vrouw dus goed voorgelicht moeten worden. Ook zonder medicatie is bij vrouwen met epilepsie de kans op aangeboren afwijkingen groter dan bij vrouwen zonder epilepsie. 13

  • Spina bifida wordt vaker gezien wanneer de moeder valproaat of carbamazapinen heeft gebruikt. Daarom is voor hen het gebruik van 0,5 mg foliumzuur vanaf vier weken voor de conceptie tot en met de achtste week van de zwangerschap van groot belang.
  • Andere afwijkingen die in verband kunnen worden gebracht met het gebruik van anti-epileptica, zijn: hartafwijkingen en gespleten lip (valproïnezuur, fenytoïne en fenobarbital), lichte psychomotore retardatie (carbamazepine en valproïnezuur), mentale retardatie (fenytoïne en fenobarbital) en dysmorfieën (alle anti-epileptica). 14 Het is van belang dat de huisarts deze risico's op teratogene afwijkingen uitvoerig met de vrouw bespreekt voordat ze zwanger wordt.
  • Tijdens zwangerschap wordt gestreefd naar monotherapie en naar verdeling van de dagelijkse dosering over de dag om piekconcentraties te vermijden. De plasmaspiegels dienen regelmatig gecontroleerd te worden, omdat tijdens de zwangerschap bepaalde anti-epileptica (o.a. fenytoïne) versneld worden gemetaboliseerd. 15

Hypertensie

Hypertensie komt vaak voor tijdens de zwangerschap en het is van belang dat er onderscheid wordt gemaakt tussen preëxistente hypertensie en zwangerschapshypertensie.

  • Zowel bij preëxistente hypertensie als bij zwangerschapshypertensie lijken methyldopa en labetalol effectief en veilig. Daarnaast lijkt dihydralazine bij zwangerschapshypertensie eveneens effectief en veilig. 16
  • ACE-remmers zijn gecontraïndiceerd. Gebruik bij de mens, met name in het tweede en derde trimester, wordt in verband gebracht met foetale groeivertraging, oligohydramnion, congenitale afwijkingen, neonataal nierfalen en een verhoogde perinatale sterfte. Deze afwijkingen zijn deels te verklaren, doordat ook bij de foetus de concentratie aan angiotensine II afneemt, hetgeen de circulatie negatief beïnvloedt. 17 Voor de huisarts betekent dit dat in geval van kinderwens een vrouw van ACE-remmers wordt overgezet op een veiliger antihypertensivum.
  • Ook Ca 2+-antagonisten worden ontraden, omdat aan de veiligheid wordt getwijfeld. 18
  • De resultaten van onderzoek naar het gebruik van bètablokkers zijn tegenstrijdig. De belangrijkste bijwerkingen zijn bradycardie en hypoglykemie bij de pasgeborene.

Psychose

Het is van groot belang om in te schatten wat het risico van antipsychotica is voor de foetus en voor de zwangere vrouw, en welk risico beiden lopen wanneer de medicatie wordt gestaakt. Gebruik van antipsychotica tijdens het derde trimester van de zwangerschap kan bij de neonaat extrapyramidale bijwerkingen geven.

  • Wanneer besloten wordt om een zwangere vrouw te behandelen met een antipsychoticum, is haloperidol in lage doseringen het middel van eerste keus. Hiermee is tot nu toe de meeste ervaring.
  • Depotpreparaten moeten worden vermeden. De problemen die bij de moeder kunnen optreden, zijn vooral van anticholinerge aard, zoals orthostase, tachycardie en obstipatie.

Reuma

  • Ook bij reuma geldt dat paracetamol de pijnstiller van eerste keus is.
  • Gedurende het eerste trimester kunnen NSAID's met terughoudendheid worden gebruikt. Omdat NSAID's in verband worden gebracht met verlengde zwangerschapsduur, vertraagde weeënactiviteit en meer bloedverlies tijdens de partus, wordt het gebruik in de tweede helft van de zwangerschap ontraden.
  • Sulfasalazine moet bij voorkeur niet in het eerste trimester van de zwangerschap worden gebruikt. Sulfasalazine is een foliumzuurantagonist en in een recent onderzoek is een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen gebleken. 5
  • De allernieuwste middelen waaronder infliximab, dienen niet te worden gebruikt tijdens zwangerschap. Bij infliximab wordt aanbevolen om ten minste 6 maanden na de behandeling niet zwanger te worden. Goudpreparaten, methotrexaat en penicillamine vallen allen in de D-categorie.

Conclusie

De huisarts kan voor de meest voorkomende klachten tijdens de zwangerschap middelen uit categorie A voorschrijven. Over nieuwe geneesmiddelen is weinig bekend met betrekking tot veiligheid tijdens de zwangerschap. Extra aandacht is nodig wanneer teratogene geneesmiddelen ( tabel) worden voorgeschreven aan vrouwen die zwanger kunnen zijn of worden.

TabelGeneesmiddelen die vermoedelijk of bewezen schadelijk zijn tijdens zwangerschap

Een ander risico is dat zwangere vrouwen onnodig ongerust worden gemaakt, bijvoorbeeld door slechte voorlichting in de media, waardoor ze noodzakelijke geneesmiddelen niet slikken, of onnodig een abortus overwegen. Hier is een rol voor de huisarts weggelegd om de zwangere vrouw zo goed mogelijk te adviseren en onnodige ongerustheid weg te nemen. Door middel van bewaking door de apotheek (contra-indicatie zwangerschap) of via invoering van de zwangerschap in het eigen huisartssysteem wordt de arts automatisch gealarmeerd wanneer een geneesmiddel wordt voorgeschreven dat niet veilig is tijdens zwangerschap. Dit is bovendien een onderwerp dat mogelijk op een FTO aandacht kan krijgen.

Literatuur

  1. 1. Koren G, Pastuszak A. Prevention of unnecessary pregnancy termination by counseling women on drug, chemical, and radiation exposure during the first trimester. Teratology 1990;41:657-61.
  2. 2. Gilstrap III LC, Little BB. Drugs and pregnancy. Second edition. London: Chapman & Hall, 1998.
  3. 3. Farmacotherapeutisch Kompas 2000. Amstelveen: College van Zorgverzekeraars, 2000.
  4. 4. De Jong-van den Berg LTW. Drug utilization studies in pregnancy, what can they contribute to safety assessment [Dissertatie Groningen]. Groningen: Styx, 1992.
  5. 5. Hernandez-Diaz S, Werler M, Walker A, Mitchell A. Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects. N Eng J Med 2000; 343:1608-14.
  6. 6. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. Fifth edition. Baltimore: Williams and Wilkins, 1999.
  7. 7. Dekker JH. Fluor vaginalis tijdens de zwangerschap. Huisarts Wet 2000;43:169-72.
  8. 8. Orioli IM, Castilla AA. Epidemiological assessment of minoprostol teratogenicity. Br J Obstret Gynaecol 2000; 107:519-23.
  9. 9. Update on adult immunization. Recommendations of Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly report. 1991;40:82-8.
  10. 10. Schatz M. Asthma treatment during pregnancy. What can be safely taken? Drug Safety 1997; 16(5):342-50.
  11. 11. Nora JJ, Nora AH, Toews WH. Lithium, Ebstein's anomaly, and other congenital heart defects. Lancet 1974;2:594-5.
  12. 12. Ballegooie E, Heine R. Diabetes mellitus. Utrecht: Bunge, 1995.
  13. 13. Gonen R, Shilalukey K, Magee I, et al. Maternal disorders leading to increased reproductive risk. In Koren G, editor. Maternal fetal toxicity: a clinician's guide. Second edition. New York: Marcel Dekker, 1994:641-82.
  14. 14. Finnell RH, Bielec B, Nau H. Anticonsultant drugs: mechanism and pathogenesis of teratogenicity. In: Kavlock RJ, Daston GP, editors. Drug toxicity in embryonic development. Vol 124/II of Handbook of experimental pharmacology. Berlin: Springer, 1997:121-59.
  15. 15. Rubin PC. General principles. In Rubin PC, editor. Prescribing in pregnancy. Second edition. London: BMJ publishing, 1995:1-8.
  16. 16. De Jong-van den Berg LTW, Zondervan HA. Medicamenteuze behandeling van hypertensie in de zwangerschap. Geneesmiddelenbulletin 1998; 32:27-33.
  17. 17. Piper JM, Ray WA, Rosa FW. Pregnancy outcome following exposure to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Obstet Gynecol. 1992; 80:429-32.
  18. 18. Gallery ED. Hypertension in pregnancy. Practical management recommendations. Drugs 1995;49:555-62.