De behandeling van perniones

Inleiding

Winterhanden, wintertenen en winterdijen, samen bekend onder de term pernio of perniones, bestaan als acuut en als chronisch beeld. Chronische pernio ontstaat bij personen die daarvoor gevoelig zijn nadat hun huid meerdere malen aan kou is blootgesteld. Het is een vervelende, pijnlijke klacht die wij verder belichten in onze klinische les in dit H&W-nummer.1 Hoewel de diagnose op grond van het klinische beeld niet moeilijk is, bestaat er weinig zekerheid over de keuze van de behandeling ervan. Tot voor kort gaven veel huisartsen vitamine-D ₃-injecties. Over de effectiviteit van deze injecties bestaat twijfel; bovendien zijn ze onlangs uit de handel genomen. Over andere mogelijk effectieve behandelingen bij perniones bestaat weinig kennis. Daarom gingen wij in een systematisch literatuuronderzoek na wat er bekend is over de behandeling van perniones en de effectiviteit daarvan.

Methode

De zoekstrategie was gericht op het vinden van zoveel mogelijk publicaties met oorspronkelijk onderzoek naar de behandeling van perniones. Er werd gezocht in Medline, Embase, The Cochrane Database of Systematic Reviews, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (Central), Cinahl, de index van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, van Huisarts en Wetenschap en de Geïnformeerde Huisarts: een databank voor huisartsen die samenvattingen van artikelen uit tal van Nederlandse tijdschriften bevat. Daarnaast zochten we op internet tot maart 2004 met behulp van de zoekmachines Google en Altavista. We sloten daarbij geen enkele taal uit. De volgende zoektermen werden gebruikt (als MESH-term en/of als textword): chilblain OR chilblains OR pernio OR perniones, NOT ( lupus OR lupus erythematosus OR SLE OR sarcoïdosis OR tuberculosis) AND ( therapy OR therapeutics OR treatment OR injection OR injections OR vitamin D OR cholecalciferol OR calcium channel blockers OR adrenalcortex hormones OR corticosteroïd OR ultraviolet) AND ( randomisedclinical trial OR clinical trial OR cohort study OR case control study OR single case study OR study OR double blinded OR single blinded). Voor de Nederlandse databanken zochten we met Nederlandse equivalenten: pernio, perniones, winterhanden, wintervoeten en wintertenen. De referenties van de gevonden literatuur trokken we vervolgens na om gemiste artikelen op te sporen. Daarbij werden de referenties bij een tweetal sleutelpublicaties betrokken.23 We sloten ten slotte die publicaties uit die uiteindelijk toch niet gebaseerd bleken te zijn op oorspronkelijk onderzoek naar een behandeling van perniones.

De methodologische kwaliteit van de op deze manier gevonden RCT's beoordeelden wij met behulp van een eenvoudige beoordelingslijst. Wij hebben een beperkte keuze gemaakt uit de criteria die zijn opgenomen in de Delphi-lijst4 ( tabel 1). Bij de case-series hebben wij de beoordeling beperkt tot de beschrijving van de uitkomstmaat, de therapietrouw en de blootstelling aan kou. Wij beoordeelden elk artikel onafhankelijk van elkaar; de definitieve score werd door het bereiken van consensus bepaald.

Resultaat

Wij selecteerden aanvankelijk negen artikelen waarvan er nog twee artikelen afvielen. Deze bleken te gaan over de behandeling van respectievelijk mitochondriale encefalopathie en het syndroom van Kearns-Sayre. Zo bleven zeven artikelen over met oorspronkelijk onderzoek naar de behandeling van perniones.567891011 Eén van de artikelen beschrijft drie afzonderlijke onderzoeken met nifedipine die apart van elkaar beoordeeld zijn. Eén onderzoek was in het Hebreeuws geschreven en één in het Italiaans. Beide onderzoeken werden naar het Nederlands vertaald door een beëdigd vertaler. Eén en ander is samengevat in tabel 2 en 3.

Er zijn 6 case-series beschikbaar. Renes beschreef in 1943 de uitkomsten van de behandeling van 18 patiënten uit zijn huisartsenpraktijk met Urtinatrin-II-injecties.5 Twaalf patiënten genazen en de overigen verbeterden. Hij beoordeelde het effect van de injecties op jeuk, pijn en roodheid van de aangedane delen. De injecties bestonden uit een combinatie van coffeïne, procaïne en mierenzuur (schriftelijke mededeling Wetenschappelijk Instituut Nederlandse Apothekers) en zijn sinds lang niet meer beschikbaar.

Broers rapporteerde in 1944 over de behandeling van perniones met vitamine-D ₃-injecties.6 Het ging om 66 patiënten uit zijn dermatologische praktijk, het grootste onderzoek dat wij vonden. De publicatie is van historisch belang omdat de behandeling van perniones door middel van een intramusculaire injectie met vitamine D ₃ zeer waarschijnlijk zijn grond vindt in deze publicatie. De gebruikte effectmaat betrof de klachten van de patiënt en is niet verder verduidelijkt. Tweeënveertig patiënten genazen. Broers schreef dat er onder de overigen ‘verscheidenen’ waren ‘die veel minder last kregen’.

Ganor beschreef in 1973 vervolgens de resultaten van de behandeling van 20 patiënten met 0,025% fluocinolonacetonidecrème onder occlusie.7 Het onderzoek vond plaats in zijn dermatologische praktijk. Zeventien patiënten kwamen terug voor controle van wie er 14 verbetering lieten zien van zowel pijn als objectieve kenmerken zoals eczeem, zwelling en verkleuring.

In 1998 schreven Bilancini et al. over de behandeling van acute perniones met iontoforese.8 Het betrof zestien patiënten met acute perniones; de setting is niet duidelijk. De behandeling bestond uit applicatie van elektrische stroom aan het aangedane lichaamsdeel. Het effect werd beoordeeld door beoordeling van de ernst van de aandoening met behulp van een ernstschaal. Elf patiënten genazen en bij vier anderen trad verbetering op.

In 1989 verscheen een publicatie van Rustin et al. over de effectiviteit van nifedipine.9 Het ging om drie samenhangende onderzoeken waaronder een pilotstudy van 10 patiënten en een beschrijving van de niet-placebogecontroleerde behandeling van 34 patiënten. Het onderzoek vond plaats onder patiënten van een dermatologische polikliniek. Er werd gekeken naar het beloop van bestaande laesies en het ontstaan van nieuwe. De auteurs concludeerden dat nifedipine een effectieve behandeling van perniones is en gaven als theoretische onderbouwing dat na toediening van nifedipine de cutane bloedstroomsnelheid toenam. Het derde onderzoek in het artikel van Rustin et al. is in Nederland het meest bekende waar het de behandeling van perniones betreft.912 Het gaat om een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd cross-overonderzoek van tien patiënten in een dermatologische setting. In dit onderzoek werd in de twaalf weken durende onderzoeksperiode zes weken nifedipine en zes weken placebo gegeven. Er was geen wash-outperiode. De wijze van randomiseren is niet helder en de vergelijkbaarheid van de groepen evenmin. Artsen beoordeelden het effect van de interventie op grond van de laesies en van het door de patiënt bijgehouden dagboek. De auteurs concludeerden dat nifedipine een effectieve behandeling van perniones is.

De tweede cross-over RCT betreft het in 1980 door Jaffe et al. gepubliceerde dubbelblinde cross-overonderzoek met thymoxamine.10 Thymoxamine is een alfablokker met een perifeer vaatverwijdend effect. Drieëndertig patiënten afkomstig uit de eerste lijn kregen twee weken thymoxamine en twee weken placebo in een periode van 4 weken. Er was geen wash-outperiode. Hoe randomisatie plaatsvond, is niet duidelijk. Het effect van de behandeling werd beoordeeld aan de hand van een klinische beoordeling en de evaluatie van klachtendagboeken. In dit onderzoek kon een positief effect van thymoxamine niet aangetoond worden.

De publicatie van Langtry et al. uit 1989 is de enige parallelle RCT die wij vonden. Het gaat om een gerandomiseerd en dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek bij negen patiënten van een polikliniek dermatologie.11 Afhankelijk van de randomisatie werd de linker of de rechter hand belicht met ultraviolet licht. Het effect werd beoordeeld door evaluatie van de laesies met behulp van een klinische score en beoordeling van de klachten door de patiënt. De conclusie luidde dat behandeling met ultraviolet licht geen profylactisch effect heeft. Of er wel een curatief effect was, werd niet onderzocht.

Beschouwing

Duidelijk is dat de methodologische kwaliteit van alle gevonden onderzoeken hooguit matig genoemd kan worden. Het ging steeds om een gering aantal patiënten, zonder dat dit door een degelijk ontwerp van de onderzoeken gecompenseerd werd. Drie van de 6 case-series dateren van vóór 1980. Hoewel alle case-series een effect aan lijken te tonen van de onderzochte interventie, zijn er veel bezwaren aan te voeren. De blootstelling aan kou en vooral de wisseling daarvan door veranderingen in de weersomstandigheden tijdens de onderzoeksperiode is maar bij één van de onderzoeken (Ganor) vastgelegd. Omdat de hevigheid van de klachten bij patiënten met perniones varieert met de mate van blootstelling aan kou maakt het negeren van deze confounder de interpretatie van de uitkomsten moeilijk. Bovendien kunnen de resultaten van alle onderzoeken medebepaald zijn door placebo-effect of het natuurlijk beloop van de aandoening. Dat is zeker het geval bij het onderzoek van Bilancini et al. De behandeling werd hier toegepast bij patiënten met acute perniones. Van deze vorm van perniones is bekend dat spontaan herstel doorgaans binnen enkele weken optreedt. Voor alle door ons gevonden RCT's geldt dat het aantal onderzochte patiënten te klein is om een relevant effect te kunnen aantonen. In de twee cross-over RCT's wordt in één onderzoek een effect van nifedipine gezien, maar in het andere geen effect van thymoxamine. Wij vinden de kwaliteit van het onderzoek naar het effect van nifedipine door Rustin et al. echter erg matig, temeer omdat het relatief recent werd uitgevoerd. Het gaat het om slechts tien patiënten; de randomisatie is niet helder en de invloed van de temperatuur is niet gedocumenteerd. Het feit dat thymoxamine per os – dat net als nifedipine een vaatverwijdend effect heeft – niet effectief bleek te zijn is een argument om extra voorzichtig te zijn met de interpretatie van het gevonden positieve effect van nifedipine. De enige parallelle RCT laat geen effect van de (profylactische) uv-bestraling zien en dat nog maar bij negen patiënten). Opvallend is dat in alle onderzoeken waarbij een positief effect van de gevonden interventie gemeld wordt, uitgezonderd het open deel van het onderzoek van Rustin et al., zes tot zeven van de tien patiënten klachtenvrij worden. Dit doet de vraag rijzen of het effect van de interventie, of toch het natuurlijke beloop van de aandoening waargenomen wordt.

Conclusie

Gezien deze bezwaren kunnen wij geen conclusies trekken over de behandeling van chronische perniones. Vitamine D ₃ intramusculair, nifedipine per os en fluocinoloncrème lijken effectief te zijn. Maar vanwege de slechte kwaliteit van het onderzoek en het geringe aantal onderzochte patiënten kan hierover geen eenduidige uitspraak worden gedaan.