Wel of geen injectietherapie bij schouderaandoeningen?

Inleiding

Schouderklachten komen veel voor. In de huisartsenpraktijk worden incidentiecijfers gerapporteerd van 6 tot 25 per 1000 patiënten er jaar.^1,2Dit komt neer op 1 tot 2 patiënten per week voor een gemiddelde huisartsenpraktijk. Ongeveer 20% van alle patiënten wordt in Nederland behandeld met injectietherapie.³Er is nog maar weinig bekend over de resultaten van injectietherapie, met name voor de lange termijn.⁴Onlangs is de Cochrane-review over corticosteroïdinjecties bij schouderklachten geactualiseerd.⁵Zoals ook eerder in dit tijdschrift werd aangegeven⁶komen de auteurs door de heterogeniteit van hun materiaal eigenlijk niet verder dan een beschrijving van de resultaten. De zeer terughoudende opstelling ten aanzien van corticosteroïdinjecties lijkt in tegenspraak met de aanbeveling in de laatste versie van de NHG-Standaard Schouderklachten,⁷waarin de mogelijkheid van een corticosteroïdinjectie nadrukkelijk wordt genoemd. Deze schijnbare tegenstelling komt waarschijnlijk voort uit een verschil in (onderzoeks)populaties. Bij de meeste onderzoeken, en dus ook de Cochrane-review, ging het om patiënten afkomstig van secundaire en tertiaire centra, de huisarts behandelt echter 90% van de patiënten met schouderaandoeningen.^4,8De eerste- en tweedelijnspopulaties kunnen wezenlijk van elkaar verschillen: voor de uitkomst van de interventie kan het nogal uitmaken of de patiënt na een week schouderpijn naar de huisarts gaat of dat deze na een lange reeks interventies en een pijnanamnese van anderhalf jaar bij de medisch specialist terechtkomt. Uitkomsten van trials gedaan in tweedelijnscentra kunnen dan ook niet zonder meer gegeneraliseerd worden naar de huisartsenpraktijk. De Cochrane-review biedt dus maar weinig houvast voor de huisartsenpraktijk.

Welke behandeling zou het meest rationeel en effectief zijn als we onderstaande casus in beschouwing nemen?

Tijdens het eerste consult besluit u NSAID's voor te schrijven. Twee weken later blijkt de pijn iets te zijn afgenomen; de bewegingsbeperking is echter onveranderd. Wat nu? Bekend is dat deze klachten vanzelf overgaan. U kunt het spontane beloop afwachten, of verwijzen naar een collega-huisarts of specialist (meestal orthopedisch chirurg, revalidatiearts of reumatoloog) met ‘specifieke deskundigheid op het gebied van schouderklachten’.⁷ Een derde optie is zelf injecteren. Patiënten kunnen immers langdurig heftige invaliderende (nachtelijke) pijn hebben – dus waarom maanden wachten als een of twee injecties mogelijk soelaas bieden? De injectietechniek is eenvoudig en onder andere beschreven in een handzaam boekje voor huisartsen.⁹Een reden voor terughoudendheid kan zijn dat soms systemische of lokale bijwerkingen optreden. Napijn wordt nog het meest gerapporteerd. Ernstige, maar zeldzame complicaties zijn: aseptische kopnecrose, bacteriële artritis en peesrupturen.⁷ In dit artikel proberen we antwoord te geven op de vraag of injectietherapie in de huisartsenpraktijk rationeel en effectief is. Hiervoor hebben we alle gerandomiseerde trials op dit gebied sedert 1980 kritisch en systematisch beoordeeld en vergeleken met andere gangbare interventies. Vanwege de bijzondere relevantie voor de huisartsenpraktijk besteden we extra aandacht aan de methodologisch solide eerstelijnsonderzoeken.

Methoden

We verzamelden relevante publicaties van 1980 tot 1 februari 2003 via een search in Medline, Current Contents, Online Contents, de Cochrane Musculoskeletal Group trials register, Cochrane controlled trials register, CINAHL, Embase, DOC.online, via literatuurlijsten van de gevonden artikelen alsmede een drietal proefschriften. Van alle twijfelgevallen vroegen we de volledige publicatie op. Onderzoeken van 1970 tot 1980 (3 in totaal) bleken onbruikbaar omdat informatie ontbrak over elementaire methodologische uitgangspunten of gegevens onvoldoende waren gepresenteerd. Alle RCT's bij patiënten met schouderpijn en/of beperkte beweeglijkheid in het schoudergewricht werden geïncludeerd, onafhankelijk van het diagnostische label. Ten minste één van de groepen moest behandeld zijn met injectie(s) met corticosteroïden. Bovendien moest pijn en/of bewegingsbeperking uitkomstmaat zijn. Trials gericht op extrinsieke oorzaken van schouderpijn (bijvoorbeeld cervicobrachialgie) namen we niet op. Als zoektermen gebruikten we: shoulder pain (trefwoord en MESH-term), steroid-sensitive artritis, periarthritis, frozen shoulder, adhesive capsulitis, tendinitis en bursitis en onderlinge combinaties hiervan. In de Engelse, Duitse en Nederlandse publicaties die dit opleverden zochten we verder via de trefwoorden treatment, injection, randomised clinical trial, multicenter study en corticosteroids.

Twee onderzoekers (DW, BW) beoordeelden onafhankelijk van elkaar de methodologische kwaliteit van elk geselecteerd artikel aan de hand van een 17-punts checklist, waarna ze consensus bereikten over de uiteindelijke score. Voor RCT's waarbij een van de auteurs zelf betrokken was, vroegen wij een onafhankelijke epidemioloog het artikel te scoren. Bij de methodologische beoordeling kenden wij punten toe aan items die kenmerken beschrijven van interne validiteit, generaliseerbaarheid en statistische power ( tabel 1). De criteria in deze checklist zijn deels afgeleid van bestaande richtlijnen voor de beoordeling van RCT's¹⁰en aangevuld met extra items over de generaliseerbaarheid van resultaten. De maximaal haalbare score was 21 punten. Een onderzoek met een totaal score van 13 punten of hoger beschouwen we als ‘van hoge kwaliteit’ en onderzoek met een score van minimaal 7 punten voor de subschaal ‘validiteit’ vinden we valide. Het beschikbaar bewijs voor de effectiviteit van corticosteroïdinjecties vatten wij ten slotte samen door middel van een best-evidencesynthese ( kader). In deze analyse werden het aantal beschikbare RCT's, de consistentie van de gevonden effecten en de kwaliteit van het onderzoek meegenomen. Tabel1Criteria voor de methodologische beoordeling van gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit van corticosteroïdinjecties bij

De best-evidencesynthese maakt een systematische samenvatting van resultaten mogelijk wanneer statistische pooling (meta-analyse) niet mogelijk of zinvol is. Onze best-evidence synthese is afgeleid van de methode beschreven door de Cochrane Collaboration Back Review Group, maar iets vereenvoudigd.¹¹De analyse leidt uiteindelijk tot één van de volgende conclusies: Sterk bewijs: consistente bevindingen (significant effect van corticosteroïdinjecties) in meerdere RCT's van hoge kwaliteit. Zwak bewijs: consistente bevindingen in één RCT van hoge kwaliteit en minimaal één RCT van lage kwaliteit of consistente bevindingen in meerdere RCT's van lage kwaliteit. Onvoldoende bewijs: slechts één RCT beschikbaar (hoge of lage kwaliteit). Tegenstrijdig bewijs: inconsistente bevindingen van RCT's. Met consistente bevindingen wordt bedoeld dat de resultaten van minimaal 75% van de RCT's in dezelfde richting wijzen (wel of geen positieve effecten van corticosteroïdinjecties). We voerden aparte analyses uit voor de volgende vergelijkingen: corticosteroïdinjecties versus fysiotherapie, corticosteroïdinjecties versus placebo of orale medicatie en corticosteroïdinjecties versus corticosteroïdinjecties (verschillende doseringen of toedieningsvormen).

Resultaten

In totaal werden 30 relevante artikelen geselecteerd waarvan er 5 werden uitgesloten. De redenen hiervoor waren: geen controlegroep (n=3), afwijkende onderzoeksopzet (n=1); in één RCT werd de effectiviteit van manipulatie bestudeerd (corticosteroïdinjectie bleek co-interventie). In totaal bleken er 25 RCT's^1,12,35geschikt. De mediane methodologische score was 9,6, ofwel 46% van de maximaal haalbare score. In de figuur wordt de associatie weergegeven tussen jaar van publicatie en methodologische score. Het blijkt dat de kwaliteit van het onderzoek in de afgelopen 20 jaar geleidelijk is toegenomen. Slechts 5 RCT's behalen minimaal 13 punten,^{1,15,28,31,35}waarvan 4^1,15,28,31tevens een goede score voor interne validiteit krijgen. Vier andere RCT's^17,21,24,26behalen wel een goede score voor validiteit (7 punten), maar de totaalscore bleek net onvoldoende (11 of 12 punten). De tekortkomingen betreffen meestal aspecten van power en generaliseerbaarheid ( tabel 2): de powerberekening (item P2, gebaseerd op een vooraf gedefinieerd klinisch relevant verschil) is zelden beschreven; de groepsgrootte is klein (P1); niet alle geschikte patiënten komen in aanmerking voor randomisatie (G2); een intention-to-treatanalyse wordt meestal niet uitgevoerd (V9) en de generaliseerbaarheid van resultaten naar de huisartsenpraktijk is beperkt (G6).

In tabel 3 (op de website: http://nhg.artsennet.nl/henw) wordt voor elke RCT een korte beschrijving gegeven van de onderzoekspopulatie, interventies, bijwerkingen en conclusies met betrekking tot de effectiviteit van corticosteroïdinjecties. De RCT's zijn grofweg gerangschikt naar de aard van de controlebehandeling: fysiotherapie of manuele therapie, placebo-injectie of NSAID, vergelijking van dosering en type corticosteroïd, injectietechniek en distensie (het oprekken van het kapsel van het schoudergewricht door het inspuiten van een relatief grote hoeveelheid vloeistof). Binnen deze categorieën zijn de trials zo goed mogelijk gerangschikt conform de diagnostische classificatie van de NHG-Standaard: pijnlijke schouder met bewegingsbeperking (capsulitis, frozen shoulder), pijnlijke schouder zonder bewegingsbeperking (onder meer subacromiaal impingementsyndroom, rotator-cuff-tendinitis) en overige diagnosen. De onderzoeken bleken aanzienlijk te verschillen in de definitie van de onderzoekspopulatie (setting, diagnose, duur van klachten), de gekozen interventies (aantal injecties, injectievloeistof, controlebehandeling), duur van follow-up en uitkomstmaten. Hierdoor was het niet goed mogelijk de resultaten van de verschillende onderzoeken onderling te vergelijken of de resultaten kwantitatief te analyseren (statistische pooling). De resultaten lijken niet consistent: in ongeveer 40% van de RCT's worden positieve resultaten van corticosteroïdinjecties gemeld, in de andere helft kunnen geen significante of relevante effecten worden aangetoond. We richten de aandacht op de 5 onderzoeken die in de eerste lijn zijn verricht ( tabel 4).^{1,20,22,31,35}Drie van deze trials^1,31,35zijn van relatief goede kwaliteit (>12 punten). In twee Nederlandse trials worden significante kortetermijneffecten (<2 maanden) gevonden ten gunste van injecties. Een verschil tussen de twee onderzoeken is dat in het ene¹alleen patiënten werden opgenomen met een pijnlijke, stijve schouder (capsulitis, frozen shoulder) en in het andere³⁵een mix van pijnlijke (subacromiaal) en pijnlijke, stijve schouders. Beide rapporteren bij een eerstelijnspopulatie een significant sneller herstel van klachten in vergelijking met fysiotherapie of manuele therapie. Het verschil in herstelpercentage na 6 tot 7 weken is 31 tot 55% (NNT= 2-3). Een NNT ( number needed to treat) van 3 betekent dat 3 patiënten met injecties moeten worden behandeld om één extra succes te behalen ten opzichte van fysiotherapeutische behandeling.^1,35Op lange termijn (na 3 tot 6 maanden) bleken de verschillen minimaal en niet statistisch significant. Het derde Nederlandse onderzoek maakt deel uit van een proefschrift.²²De resultaten hiervan zijn moeilijk te interpreteren. De populatie omvatte ook patiënten met elleboogklachten en slechts een deel van de interventiegroep kreeg injecties. Een aparte analyse van deze subgroep bleek niet mogelijk. Het vierde onderzoek³¹– een van de twee kwalitatief goede bij patiënten zonder bewegingsbeperking – kenmerkt zich door de zeer korte follow-up van vier weken. Er werden geen significante verschillen vastgesteld voor de uitkomstmaten algemeen herstel, pijn en bewegingsbeperking. De vijfde trial²⁰is minder relevant omdat een van de interventies: distensie van het gewrichtskapsel door inspuiten van een combinatie van lucht en een lokaal anaestheticum, in Nederland niet tot het standaardrepertoire van de huisarts behoort. Tabel4Resultaten van RCT's verricht in een eerstelijnspopulatie (in afnemende totaalscore voor methodologische kwaliteit)

Op basis van de best-evidencesynthese trekken wij voor de eerste lijn de volgende conclusies:

• Er is sterk bewijs dat corticosteroïdinjecties op korte termijn (<2-3 maanden) effectiever zijn dan fysiotherapie (positieve effecten in 2 trials van hoge kwaliteit).
• Het bewijs voor de effectiviteit van corticosteroïdinjecties ten opzichte van placebo of medicatie is inconsistent.
• Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van een bepaalde dosis, type corticosteroïd, injectietechniek en injectiefrequentie (meestal slechts 1 RCT per vergelijking beschikbaar).

Beschouwing

Wij hebben in tegenstelling tot eerdergenoemde Cochrane-review geprobeerd bijzondere aandacht te besteden aan de toepasbaarheid van de beschikbare gegevens voor de huisartsenpraktijk. De kwaliteit van tot op heden verricht onderzoek is teleurstellend. Slechts 5 onderzoeken waren van hoge kwaliteit (>12 punten).^{1,15,28,31,35}Verheugend is dat 3 van de 5 ‘goede’ onderzoeken in de eerste lijn zijn verricht.^1,31,35De conclusies van de overige onderzoeken moeten met enige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden. Onze best-evidencesynthese geeft aan dat er – voor patiënten in de huisartsenpraktijk – sterk bewijs is voor gunstige kortetermijneffecten van injecties ten opzichte van fysiotherapie. De schijnbare tegenstelling tussen de resultaten van onze review en die van de Cochrane-review berust dan ook voornamelijk op een verschil in onderzoekspopulaties. De meeste RCT's zijn uitgevoerd in specialistische centra, terwijl in Nederland de meerderheid van de patiënten in de eerste lijn behandeld wordt. Voor de tweedelijnspopulatie is er geen bewijs voor de effectiviteit van corticosteroïdinjecties, wat overeenkomt met de bevindingen van de Cochrane-review. De beschikbare RCT's geven ook aan dat de verschillen op langere termijn minimaal zijn en niet statistisch significant. Zeer recent (na het afronden van onze zoekstrategie) is een RCT gepubliceerd waarin de effectiviteit van corticosteroïdinjecties werd vergeleken met die van fysiotherapie.³⁶Deze trial werd uitgevoerd in de eerstelijnsgezondheidszorg in Engeland. De onderzoekers vonden geen significante verschillen tussen beide interventies. De onderzoekspopulaties in de Engelse en de Nederlandse RCT's verschillen enigszins en bovendien kreeg iedere patiënt in de Engelse RCT maar één injectie. Het is echter niet duidelijk of deze verschillen de afwijkende resultaten volledig kunnen verklaren. Doorslaggevend bewijs voor de effectiviteit van corticosteroïdinjecties in de eerste lijn lijkt dus nog niet voorhanden.

Uiteraard is ons afkappunt voor hoge kwaliteit arbitrair. Echter, zelfs bij een afkapscore van 50% (>10 punten) blijft het merendeel van de onderzoeken beneden de maat. De toekenning van de scores per item is eveneens in zekere zin arbitrair. Het is moeilijk om harde, objectieve criteria te formuleren voor – bijvoorbeeld – een maximaal acceptabel uitvalpercentage of de toepasbaarheid van resultaten in de huisartsenpraktijk. De gebruikte procedure is echter transparant en lijkt een geschikte methode om RCT's van relatief hoge kwaliteit vast te stellen. In onze review bleek overigens dat de resultaten van trials van hoge kwaliteit vergelijkbaar waren met die van trials van relatieve lage kwaliteit: de verhouding tussen het aantal RCT's met gunstige resultaten voor corticosteroïdinjecties was gelijk (3:2). Jammer genoeg waren de uitkomstmaten in de meeste RCT's alleen gericht op pijn en/of beperking van de beweeglijkheid in het glenohumerale gewricht. Vanuit het perspectief van de patiënt zou het zinvol zijn om juist de beperkingen in de arm-handfunctie als uitkomstmaat te hanteren. Een ander probleem is de follow-upduur. Een gemiddelde follow-up van 12 weken is wel erg kort voor een aandoening die maanden (en soms jaren) kan duren en de neiging heeft te recidiveren. Over het curatief effect van injecties op langere termijn is dus weinig bekend. In het onderzoek van Winters³⁷et al. werden patiënten 2-3 jaar na de interventie opnieuw beoordeeld: 58% van de patiënten had sinds de interventie klachten gehad en 32% had nog schouderklachten ten tijde van het onderzoek. Ook na behandeling kunnen de langetermijneffecten dus teleurstellend zijn.

Tot slot de bijwerkingen. Slechts in twee onderzoeken werden helemaal geen bijwerkingen geconstateerd. In de overgrote meerderheid van de RCT's (15) werd niets vermeld over bijwerkingen, waardoor onduidelijk is of deze niet geregistreerd of niet geconstateerd zijn. In de overige onderzoeken varieert het percentage neveneffecten van 4 tot 68% ( tabel 3). Zeker als het nut van de interventie niet vaststaat, worden aard, ernst en frequentie van optreden van bijwerkingen een belangrijke factor om mee te wegen in de besluitvorming.

Moet de heer Van de Born nu wel of niet een injectie krijgen? Wij denken dat het rationeel is om bij ernstige pijnklachten wel te injecteren, waarbij de patiënt goed geïnformeerd moet worden over de kans van slagen, de mogelijke bijwerkingen en de twijfel over de langetermijneffecten. In het geval van de heer Van de Born is een afwachtend beleid weinig aantrekkelijk. Herstel kan dan wel erg lang duren.

Conclusie

Welke vragen moeten nog beantwoord worden om de NHG-Standaard maximaal te kunnen onderbouwen? Ten eerste moet er meer duidelijkheid komen over de langetermijneffecten van corticosteroïdinjecties. Ten tweede moet op basis van evidence een duidelijke keuze worden gemaakt voor injecties, pijnstillers of een combinatie hiervan. Nader onderzoek zal moeten uitwijzen welk corticosteroïd, welke dosis, welke frequentie en welke injectietechniek de grootste kans op succes bieden. Hoopgevend is in dit opzicht dat uit de figuur valt op te maken dat de onderzoeken in de loop der jaren kwalitatief steeds beter zijn geworden.