Landelijke Transmurale Afspraak Chronische nierschade

Cardiovasculair risico en risico op eindstadium nierfalen Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en een verminderde nierfunctie is het risico op eindstadium nierfalen en het cardiovasculair risico (als onafhankelijke risicofactor) verhoogd [Bo 2005; Go 2004]. Micro-albuminurie is bij patiënten met diabetes mellitus type 2 een additionele risicofactor voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit [Dinneen 1997; Bo 2005; Go 2004]. Micro-albuminurie voorspelt bij patiënten met diabetes mellitus type 2 het optreden van macro-albuminurie en daarmee het eindstadium nierfalen [Mogensen 2003]. Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en micro-albuminurie is in verschillende onderzoeken aangetoond dat verlaging van de bloeddruk met RAS-remmers de progressie van micro-albuminurie naar macro-albuminurie kan uitstellen en de regressie naar normo-albuminurie bevorderen [Romero 1993; Ravid 1996; Sano 1996; Ahmad 1997; Anonymus 2000; Parving 2001; Brenner 2001; Lewis 2001]. Het risico op eindstadium nierfalen en het cardiovasculair risico zijn verhoogd bij patiënten met hypertensie en een verminderde nierfunctie [Rahman 2006]. Longitudinale data hebben aangetoond dat bij patiënten met hypertensie een vermindering van de eGFR samen gaat met een verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit [Segura 2004]. Micro-albuminurie verhoogt het cardiovasculair risico ook bij een normale nierfunctie [Berl 2006]. Behandeling van de bloeddruk bij patiënten met een verminderde nierfunctie vermindert het risico op terminaal nierfalen en het cardiovasculair risico [Perneger 1993; Rosansky 1990; Shulman 1989; Walker 1992]. Niet bekend is of behandeling van patiënten met hypertensie en tevens micro-albuminurie het risico op terminaal nierfalen en HVZ vermindert (zie ook noot 25).

Bepaling albuminurie en nierfunctie in NHG-Standaarden Deze LTA volgt de adviezen over bepaling van de albuminurie en nierfunctie zoals vastgelegd in de NHG-Standaarden Diabetes mellitus type 2 en Cardiovasculair risicomanagement. De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 adviseert jaarlijks de creatinineklaring en de albumine/creatine-ratio of de urinealbumineconcentratie te bepalen. De NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement adviseert bij patiënten met hypertensie bij wie medicamenteuze behandeling wordt gestart (patiënten met een verhoogd tienjaarsrisico van sterfte door HVZ en patiënten met een systolische bloeddruk > 180 mmHg, het serumcreatininegehalte bij aanvang van de medicatie en daarna jaarlijks te controleren. Tevens wordt geadviseerd bij aanvang van de medicatie te overwegen de eiwitconcentratie in de urine te bepalen.

Onderliggende richtlijnen

• NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 [NHG 2006]
• NHG-Standaard Cardiovasculair Risicomanagement [NHG 2009]
• NIV/nfN-Richtlijn Chronische nierschade [NIV/nfN 2009]
• Richtlijn Diabetische nefropathie [NIV 2006]

Sedimentafwijkingen Onderzoek van het sediment wordt aanbevolen, omdat afwijkingen in het sediment een aanwijzing voor een primaire nierziekte kunnen zijn. De aanwezigheid van sterk misvormde (zogenaamde dysmorfe) erytrocyten en erytrocytencilinders wijst op een glomerulaire oorsprong van een hematurie. Deze diagnose wordt waarschijnlijker wanneer men tevens andere cilinders (vet- en/of hemoglobinecilinders) vindt. Vindt men monomorfe erytrocyten, dan wijst dit op een bloeding in de afvoerende urinewegen. Ziet men in het sediment < 40% dysmorfe erytrocyten en geen erytrocytencilinders, dan is de sensitiviteit voor een bloeding in de urinewegen 100% en de specificiteit 66,7% [van der Snoek 1994]. Beoordeling van het sediment op de aanwezigheid van dysmorfe erytrocyten en cilinders is niet eenvoudig en vereist de nodige ervaring. De werkgroep meent daarom dat het de voorkeur heeft het onderzoek van het sediment op specifieke afwijkingen in het laboratorium te laten plaatsvinden. Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hypertensie hoeft het urinesediment alleen bepaald te worden indien er aanwijzingen zijn voor een nierziekte in de anamnese (met name indien er in de familie nierziekten bekend zijn). Praktisch gezien kan dan de beoordeling van het urinesediment gelijktijdig met de tweede bepaling van de albumineconcentratie of albumine/creatinine-ratio in de urine plaatsvinden. Zijn er geen afwijkingen van het urinesediment dan hoeft deze bepaling in de toekomst niet meer herhaald te worden (als er bij jaarlijkse controles opnieuw albuminurie wordt vastgesteld).

Definitie verminderde nierfunctie Gebruikelijk wordt van een verminderde nierfunctie gesproken indien de eGFR < 60ml/min/1,73m² is. De nierfunctie neemt echter geleidelijk met de leeftijd af [Wetzels 2007]. Dit betekent bijvoorbeeld dat een eGFR van 68 bij iemand van 32 jaar als afwijkend beschouwd moet worden. De NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement stelt dat bij patiënten met hypertensie jonger dan 60 jaar bij een eGFR van < 90 ml/min/1,73m² een secundaire oorzaak voor de hypertensie moet worden overwogen.

Definitie verminderde nierfunctie Gebruikelijk wordt van een verminderde nierfunctie gesproken indien de eGFR < 60ml/min/1,73m² is. De nierfunctie neemt echter geleidelijk met de leeftijd af [Wetzels 2007]. Dit betekent bijvoorbeeld dat een eGFR van 68 bij iemand van 32 jaar als afwijkend beschouwd moet worden. De NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement stelt dat bij patiënten met hypertensie jonger dan 60 jaar bij een eGFR van < 90 ml/min/1,73m² een secundaire oorzaak voor de hypertensie moet worden overwogen.

Voorkomen van chronische nierschade In het kader van de PREVEND-studie is een schatting gemaakt van het voorkomen van de verschillende stadia van chronische nierschade in Nederland [Levey 2003]. Cijfers over het aantal patiënten met een nierfunctievervangende therapie zijn ontleend aan de Nierstichting [Nierstichting 2008; Stichting Renine 2007].

Tabel4Verdeling van de diagnosegroepen, als percentage van het totaal aantal nieuwe patiënten met nierfunctievervangende therapie (di * onder vasculaire atherosclerose wordt verstaan: atherosclerose van de nierarteriën dan wel intrarenaal (nefrosclerose) bij een gegeneraliseerde atherosclerose; vaak gevonden bij patiënten met hypertensie en andere HVZ.

Albumine teststroken De stroken, die doorgaans in de huisartsenpraktijk worden gebruikt (dipsticks) zijn onvoldoende nauwkeurig en worden daarom niet geadviseerd. Zij worden pas bij macro-albuminurie positief. Er bestaan ook teststroken die veel lagere concentraties albumine meten (vanaf 10 à 20 mg/l). Ook deze teststroken worden niet geadviseerd: zij zijn onpraktisch, omdat ze koel moeten worden bewaard, enkele uren voor gebruik uit de koelkast moeten worden gehaald en tijdsafhankelijk moeten worden afgelezen [de Grauw 1995].

Albumineconcentratie en albumine/creatinine-ratio Er bestaat een goede correlatie tussen de albumineconcentratie in één portie urine en de totale uitscheiding in de 24-uursurine (correlatiecoëfficiënt: 0,86 tot 0,90) [Bakker 2004]. Een albumineconcentratie in de urine van > 20 mg/l heeft een sensitiviteit van 82 tot 97% en een specificiteit van 74 tot 97% om een albumine-uitscheiding van > 30 mg in de 24-uursurine te voorspellen. Een berekening van de albumineconcentratie naar de creatinine-uitscheiding in de urine (de albumine/creatinine-ratio) resulteert in een iets nauwkeuriger voorspelling van patiënten met een verhoogde albumine-uitscheiding. Deze ratio corrigeert voor concentratie- en verdunningseffecten van de urine. Een albumine/creatinine-ratio > 3,5 mg albumine/mmol creatinine heeft een sensitiviteit van 88 tot 100% en een specificiteit van 95 tot 99%. In Nederlandse laboratoria zijn zowel bepaling van de albumineconcentratie als van de albumine/creatinine-ratio gangbaar.

Plasma- of serumcreatininespiegel De gouden standaard voor het meten van de glomerulaire filtratiesnelheid is het meten van de glomerulaire klaring van een exogene stof, zoals inuline of iothalamaat. Deze metingen zijn in de dagelijkse praktijk niet haalbaar, omdat zij invasief zijn, veel tijd kosten en daardoor kostbaar zijn. Tot voor kort werd in de praktijk meestal de plasma- of serumcreatininespiegel gebruikt. Creatinine wordt vrijwel volledig renaal geklaard. De ‘grootte’ van de creatininepool wordt vooral door de spiermassa bepaald. Deze is afhankelijk van de leeftijd en van het geslacht. Nadeel van gebruik van de plasma- of serumcreatininespiegel voor het vaststellen van een nierfunctiestoornis is dat de creatinineconcentratie pas stijgt wanneer de glomerulaire filtratiesnelheid met meer dan 50% is afgenomen [Shemesh 1985].

Cockcroft-Gault formule De Cockcroft-Gault-formule geeft een benadering van de creatinineklaring op basis van de plasma- of serumcreatinineconcentratie, de leeftijd en het lichaamsgewicht als indicator voor de spiermassa. De formule luidt als volgt:

creatinineklaring (ml/min) (bij mannen) = 1,23 x serumcreatinineconcentratie in µmol/l

Bij vrouwen wordt deze uitkomst vermenigvuldigd met 0,86. De originele studie, waarop de formule gebaseerd is, werd uitgevoerd bij mannen (n = 249) met een niet te hoog gemiddeld lichaamsgewicht [Cockcroft 1976]. Wel zijn mensen boven de zeventig jaar opgenomen in de originele studie. De correctiefactor bij vrouwen is gebaseerd op een onderbouwde schatting. De formule is later gevalideerd in talrijke studies [Kemperman 2002].

MDRD-formule De MDRD-formule is afgeleid uit de Modification of Diet in Renal Disease-studie [Levey 1999]. In dit onderzoek is van mensen met een gestoorde nierfunctie en een bekende nierziekte de iothalamaatklaring gebruikt als gouden standaard voor de GFR. Mensen met diabetes mellitus en insulinegebruik zijn in principe uit deze studie geëxcludeerd. De MDRD-formule is gebaseerd op 1628 personen met een gemiddelde leeftijd van vijftig jaar, een maximumleeftijd van zeventig jaar en een gemiddelde GFR van 40 ml/min/1,73m². Er zijn verschillende methodieken voor de bepaling van het creatinine mogelijk. De formule is gebaseerd op de Jaffe bepalingsmethode voor creatinine.

eGFR (ml/min/1,73m) bij mannen = 186 x (serumcreatinineconcentratie in µmol/l x 0,0113) x (leeftijd in jaren) Voor vrouwen moet de uit deze formule volgende waarde vermenigvuldigd worden met 0,742 en voor personen van het negroïde ras met 1,212. In 2006 is een modificatie van de originele MDRD-formule gepubliceerd, waarbij de vermenigvuldigingsfactor aan het begin van de formule is gecorrigeerd op basis van een met enzymatische techniek uitgevoerde en met massaspectrometrie geijkte bepalingsmethodiek van het creatinine [Levey 2006; Levey 2007].

Creatinineklaring (ml/min/1,73m) bij mannen = 175 x (plasmacreatinineconcentratie in µmol/l x 0,0113) x (leeftijd in jaren)

Voor vrouwen moet de uit deze formule volgende waarde wederom vermenigvuldigd worden met 0,742 en voor personen van het negroïde ras met 1,212. De keuze voor een van beide MDRD-formules is afhankelijk van de bepalingsmethode die het laboratorium gebruikt voor het bepalen van de plasmacreatinine.

Beperkingen Cockcroft-Gault- en MDRD-formule Belangrijkste beperking van de Cockcroft-Gault-formule is dat het lichaamsgewicht gebruikt wordt als maat voor de spiermassa. In geval van overgewicht wordt de creatinineklaring nogal eens te hoog ingeschat. Bij de MDRD-formule wordt gecorrigeerd voor het lichaamsoppervlak, waardoor deze formule bij obese patiënten een betere schatting van de nierfunctie geeft dan de Cockcroft-Gault-formule. Hierbij dient wel te worden opgemerkt dat het lichaamsoppervlak bij de meeste Nederlanders met een normaal postuur 2 m² in plaats van 1,73m² is. De MDRD geeft daardoor een structurele onderschatting van de klaring. Belangrijkste beperking van de MDRD-formule is het feit dat deze formule bij klaringen boven de 60 ml/min/1,73m² minder betrouwbaar blijkt te zijn, omdat de calibratie met name gebeurd is bij mensen met een GFR < 60 ml/min/1,73m². Vooral bij jongeren kan het dus meerwaarde hebben de Cockroft-Gault-formule te gebruiken voor schatting van de nierfunctie. Voor de MDRD is verder de leeftijd een beperking; bij het afleiden van de formule is, in tegenstelling met het opbouwen van de Cockroft-Gault-formule, gebruikgemaakt van gegevens van uitsluitend mensen beneden de 71 jaar. Voor beide formules geldt dat zij niet gebruikt kunnen worden bij kinderen jonger dan achttien jaar. Ten slotte de kanttekening dat de nierfunctie (GFR) geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-formule bij patiënten jonger dan 75 jaar, altijd hoger uitvalt dan de GFR geschat met de MDRD.

Niet-nefrogene oorzaken albuminurie De uitslag van een teststrook of een albuminebepaling in het laboratorium kan positief zijn door een tijdelijke niet primair nefrogene oorzaak. Dit is bijvoorbeeld het geval bij menstruatie, koorts, contaminatie (fluor, smegma), een urineweginfectie, ontregelde diabetes mellitus, manifest hartfalen, immuuncomplexziekten, zware lichamelijke of psychische inspanning, koude expositie en na epileptische insulten. Bij een verhoogde albumine-uitscheiding in de urine zullen deze oorzaken dan ook eerst moeten worden uitgesloten, voordat de bepaling herhaald wordt. Voor het uitsluiten van een urineweginfectie kan volstaan worden met een nitrietbepaling met een teststrook.

Auto-immuunziekten De belangrijkste auto-immuunziekten die tevens een nierziekte (glomerulonefritis) kunnen geven zijn: systemische lupus erythematodes, reumatische ziekten (mixed connective tissue disease, reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren en sclerodermie) en cryoglobulinemie.

Erfelijke nierziekten Polycysteuze nierziekten Polycysteuze nieren kunnen autosomaal-dominant en autosomaal-recessief overerven. Klinische symptomen zijn pijn in de rug en/of de flank, de aanwezigheid van een abdominale massa, macroscopische haematurie, urineweginfecties en hypertensie. Op de leeftijd van zeventig jaar is er in 50 tot 75% van de gevallen een eindstadium nierfalen ontstaan. Syndroom van Alport Meestal is er sprake van een X-gebonden overervend ziektebeeld berustend op een afwijking van de ?-keten van collageen IV. Hierdoor wordt de glomerulaire basale membraan aangetast. Klinische symptomen zijn microscopische haematurie, gehoorverlies en oogafwijkingen (lensafwijkingen en stippeling van de retina). De nierfunctie neemt af vanaf het tiende levensjaar. Ziekte van Fabry In zeldzame gevallen kan persisterende micro-albuminurie, zonder bijkomende hypertensie, veroorzaakt worden door de ziekte van Fabry. De ziekte van Fabry is een stapelingsziekte, waarbij er een deficiëntie is van het lysosomale enzym ?-galactosidase. De ziekte erft X-gebonden over. Klinische verschijnselen zijn pijn aan de extremiteiten, angiohematomen op de romp en een stippeling van de cornea. Op jongvolwassen leeftijd kunnen hematurie en milde proteïnurie ontstaan. Rond het vijftigste levensjaar is er meestal een eindstadium nierfalen ontstaan. De ziekte kan behandeld worden met het toedienen van humaan ?-galactosidase.

Echografie De huisarts kan bij aanwijzingen voor cystenieren (bijvoorbeeld bij een positieve familieanamnese) in eigen beheer echografie aanvragen. Bij personen van 40 jaar en ouder kunnen cystenieren worden uitgesloten indien er geen of een cyste wordt gevonden (negatief voorspellende waarde 100%). [Pei 2009] Bij personen van 30 tot 39 jaar kunnen cysten worden uitgesloten indien er geen cysten worden gevonden (percentage fout negatieve uitslagen 2%). Bij personen jonger dan 30 jaar kunnen cystenieren niet met zekerheid worden uitgesloten met echografie. Voor de testeigenschappen voor het aantonen van cystenieren zie tabel 5.

Tabel5Testeigenschappen echografie voor het aantonen van cystenieren

De huisarts kan, in overeenstemming met de NHG-Standaarden Bemoeilijkte mictie bij oudere mannen en Urinesteenlijden, tevens echoscopie aanvragen om hydronefrose aan te tonen. Het klinisch beeld zal bij deze aandoeningen echter vaak al in de richting van deze aandoeningen wijzen. Bij andere aandoeningen van de nieren zal vaak overleg of verwijzing met een nefroloog aangewezen zijn voor de interpretatie van de uitslag.

Nierbiopsie Nierbiopsieën zijn niet zonder risico: in 3 tot 5% van de gevallen ontstaat macroscopische hematurie. In 0,2% van de gevallen is chirurgische interventie nodig, wat in het uiterste geval tot nefrectomie leidt.

Leeftijd en eGFR Bij personen ouder dan 65 jaar kan een eGFR < 60 ml/min/ 1,73m² normaal zijn voor de leeftijd, zonder onderliggende nierziekte. De prevalentie van een eGFR < 60ml/min/1,73m² onder personen > 65 jaar is dermate groot, dat bij behandeling van alle personen met een eGFR < 60/ml/min/1,73m² normale fysiologie gemedicaliseerd wordt. Daarnaast tonen verschillende onderzoeken aan dat het cardiovasculair sterfterisico en het totale sterfterisico pas sterk stijgen bij een eGFR < 45 ml/min/1,73m² [Nice 2008]. Deze LTA adviseert daarom bij een eGFR van 45 tot 60 ml/min/1,73m² bij personen ouder dan 65 jaar ook andere aspecten mee te wegen bij de beslissing een nefroloog te consulteren. Met name een snelle achteruitgang van de nierfunctie en een toename van de micro-albuminurie. Dit laat onverlet dat een eGFR < 60 ml/min/1,73m³ wel consequenties heeft voor bijvoorbeeld de klaring van door de nier uitgescheiden medicatie. Algemene adviezen en maatregelen zijn daarom wel van toepassing bij deze groep patiënten.
In de NIV/nfN-Richtlijn Chronische nierschade wordt nog een verdere onderverdeling in leeftijdscategorieën (< 65 jaar, 65 tot 75 jaar en > 75 jaar) gemaakt. De LTA-werkgroep heeft vooralsnog besloten vanwege de eenvoud slechts één afkappunt voor de leeftijd te gebruiken. De indeling op basis van leeftijd en eGFR dient vanzelfsprekend niet als absoluut gezien te worden: iemand van 64 jaar met een eGFR van 47 ml/min/1,73m² heeft niet een sterk afwijkende nierfunctie, terwijl dit een jaar later als fysiologisch beschouwd mag te worden.

Stoppen met roken In een aantal recente cohortstudies is naar voren gekomen dat roken het risico op het ontwikkelen van chronische nierschade en proteïnurie vergroot [Ejerblad 2004; Shankar 2006; Tozawa 2002]. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie met daarbij diabetes mellitus type 2 of hypertensie die roken, gaat de nierfunctie sneller achteruit dan bij niet-rokers [Bergstrom 1986; Eadington 1996; Rostand 1999; Avorn 2002]. Stoppen met roken leidt tot een minder snelle achteruitgang van de nierfunctie [Chuahirun 2004; Schiffl 2002].

Vermindering van overgewicht Epidemiologisch onderzoek van de laatste tijd heeft duidelijk gemaakt dat bij toenemende BMI vaker terminaal nierfalen voorkomt, vooral in geval van adipositas [Iseki 2004; Hsu 2006; Speckman 2006; Iseki 2006]. In een multipele regressieanalyse bleef overgewicht onafhankelijk geassocieerd met een vergrote kans op het ontwikkelen van terminaal nierfalen [Speckman 2006]. Tozawa et al. toonden aan dat overgewicht een onafhankelijke risicofactor was voor het ontwikkelen van proteïnurie [Tozawa 2002]. Studies, waarin is aangetoond dat reductie van overgewicht ook tot minder snelle achteruitgang van de nierfunctie leidt, ontbreken. Wel is aangetoond dat in een groep obese patiënten met diabetische en niet-diabetische nefropathie gewichtsreductie door dieet gepaard gaat met een afname van de proteïnurie van ruim 30% [Morales 2003]. In de groep waarbij het gewicht afnam, bleef de nierfunctie afgemeten aan serumcreatininegehalte en geschatte GFR stabiel, maar de nierfunctie verslechterde significant in de groep waarbij het gewicht niet veranderde. Ook is aangetoond dat twaalf maanden na gastroplastiek gewichtsreductie leidt tot afname van albuminurie en hyperfiltratie [Chagnac 2003]. De NIV/nfN-Richtlijn Chronisch nierschade adviseert vanwege het algemene gegeven dat overgewicht het cardiovasculaire risico vergroot, bij overgewicht of adipositas en een verminderde nierfunctie gewichtsreductie na te streven conform de adviezen in de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement.

Zoutbeperking In de normale populatie is een hogere zoutinname geassocieerd met meer voorkomen van micro-albuminurie, een grotere kans op hartfalen (vooral als er ook overgewicht is) en een hogere mortaliteit [Verhave 2004; Krikken 2007; He 2002; Tuomilehto 2001]. Bij patiënten met essentiële hypertensie is aangetoond dat natriumbeperking in het dieet bloeddrukverlagend werkt en reductie van cardiovasculaire complicaties geeft [Sacks 2001; Melander 2007; Cook 2007]. Op grond van deze gegevens én het gegeven dat schade aan het nierparenchym aanleiding geeft tot natriumretentie, wordt als niet-farmacologische behandeling van hypertensie bij nierschade een natriumbeperking in het dieet van 2.000 mg (= 5 gram zout) per dag geadviseerd.

G-Standaard In alle huisartseninformatiesystemen is het mogelijk een verminderde nierfunctie te signaleren als een actieve episode en de medicatiebewaking hierop te laten uitvoeren. Doseringsadviezen bij een verminderde nierfunctie zijn vastgelegd in de G-standaard, die verwerkt is in de huisartsinformatiesystemen. Bij het voorschrijven van medicatie die nefrotoxisch is of waarvan de dosering aanpassing behoeft, wordt dan automatisch een waarschuwing gegeven. Adviezen zijn behoudens in de G-standaard ook vastgelegd in een boekje [KNMP-WINAp 2007]. Tabel 3 is gebaseerd op de G-standaard.

Sterke daling van de nierfunctie Bij een daling van de nierfunctie > 3 ml/min/1,73m² bij een jaarlijkse controle zal in eerste instantie de eGFR op kortere termijn (bijvoorbeeld zes weken) herhaald moeten worden. Daarnaast kan gekeken worden of er in het dossier oudere waarden van het serumcreatinine bekend zijn, en hoe het verloop van deze waarden is (geleidelijk toenemend of stabiel). In principe is consultatie van de tweede lijn aangewezen bij een daling van de eGFR > 3 ml/min/1,73m² per jaar. Bij hoogbejaarden (arbitrair ouder dan tachtig jaar) kan 5 ml/min/1,73m² per jaar aangehouden worden.

Behandeling bij oriënterend onderzoek gevonden micro-albuminurie Bekend is dat personen met micro-albuminurie een verhoogd cardiovasculair risico hebben. Onbekend is of er bij patiënten bij een stabiele micro-albuminurie een verhoogd risico op eindstadium nierfalen is. Als onderdeel van de PREVEND-studie is gekeken naar het effect van fosinopril bij patiënten in de algemene bevolking met micro-albuminurie (n = 864; 2,6% diabetes mellitus type 2, RR < 160/100mmHg) [Asselbergs 2004]. De follow-up duur was gemiddeld 46 maanden. Fosinopril verminderde wel de hoeveelheid albumine in de urine met 26%, maar was niet effectief op het primaire eindpunt (cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit; HR 0,60; 95%-BI 0,33 tot 1,10). Mogelijk was de onderzoeksgroep niet groot genoeg om een effect op harde eindpunten aan te tonen. Ander onderzoek naar het effect van RAS-remmers bij patiënten met micro-abuminurie, maar zonder hypertensie of diabetes mellitus type 2, werd niet gevonden. De werkgroep is daarom van mening dat er vooralsnog onvoldoende bewijs is voor behandeling van patiënten met micro-albuminurie met ACE-remmers, indien er geen sprake is van diabetes mellitus type 2 of hypertensie. Blijkt er bij controle na één jaar een persisterende toename van de albuminurie te bestaan, overweeg dan consultatie van een nefroloog. Blijkt er bij controle een verhoogde bloeddruk te bestaan: behandel dan volgens bestaande richtlijnen en overweeg consultatie van een nefroloog bij persisterende toename van de albuminurie ondanks adequate behandeling van de bloeddruk. Blijkt er bij controle een eGFR < 60ml/min/1,73m² te bestaan, volg dan afhankelijk van de leeftijd en de hoogte van de eGFR de richtlijnen zoals beschreven in de paragraaf ‘Beleid’.

Behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 of hypertensie met micro-albuminurie De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 adviseert patiënten met micro-albuminurie en een levensverwachting van minimaal tien jaar, onafhankelijk van de hoogte van de bloeddruk, te behandelen met een RAS-remmer om verdere nierschade te beperken. In verschillende onderzoeken is aangetoond dat ACE-remmers de progressie van micro-albuminurie naar macro-albuminurie kunnen uitstellen en de regressie naar normo-albuminurie bevorderen [Romero 1993][Ravid 1996][Sano 1996][Ahmad 1997][Anonymus 2000]. De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 beveelt voor diabetespatiënten met hypertensie en micro-albuminurie geen andere streefwaarden aan dan bij patiënten zonder micro-albuminurie (namelijk 140/90). Wel wordt aangegeven dat bij deze patiënten verder verlagen van de bloeddruk zinvol is. De NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement adviseert bij patiënten met hypertensie bij de aanwezigheid van (micro-)albuminurie, behandeling met een RAS-remmer als eerste keus ‘te overwegen’. Reden waarom RAS-remmers (nog) niet kunnen worden aanbevolen bij patiënten met hypertensie en micro-albuminurie is gelegen in het feit dat er geen onderzoek uitgevoerd is, waarin de effectiviteit van ACE-remmers en angiotensine-II-antagonist bij patiënten met hypertensie en micro-albuminurie (zonder bijkomende nierfunctiestoornis) ten opzichte van placebo of andere hypertensiva op het cardiovasculaire eindpunten is aangetoond. De HOPE-studie laat zien dat bij hoogrisicopatiënten (patiënten met HVZ of diabetes mellitus en ten minste één andere risicofactor) behandeling met ACE-remmers de cardiovasculaire mortaliteit en het risico op een myocardinfarct of CVA vermindert (RR 0,78; 95%-BI 0,70 tot 0,86) [Anonymus 2000]. 40% van de in dit onderzoek geïncludeerde patiënten had diabetes mellitus, 45% hypertensie en 20% micro-albuminurie. Er werd echter geen aparte analyse van de patiënten met hypertensie en albuminurie gedaan. Geadviseerd wordt consultatie van een nefroloog te overwegen bij een persisterende stijging van de albuminurie ondanks adequate behandeling van de bloeddruk. Indien er geen aanwijzingen zijn voor een andere oorzaak van de albuminurie dan de diabetes mellitus type 2 of de hypertensie en het albuminegehalte in de urine slechts langzaam toeneemt, kan dit een reden zijn de tweede lijn niet te consulteren.

Bepaling van het parathormoon Soms kan door huisartsenlaboratoria op prikpunten of bij huisbezoeken het PTH niet bepaald worden, omdat de monsters binnen dertig minuten verwerkt moeten worden. In dit geval kan na centrifuge van het bloedmonster bij circa 1500 gram het bovenstaande deel van de buis in een aparte, afgesloten buis in de koelkast bewaard worden tot het moment van transport.

Behandeling verhoogde bloeddruk bij een verminderde nierfunctie volgens de NHG-Standaarden De NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement adviseert bij patiënten met hypertensie bij de aanwezigheid van een verminderde nierfunctie, behandeling met een RAS-remmer als eerste keus te overwegen. De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 geeft geen specifieke behandeladviezen voor een verhoogde bloeddruk bij patiënten met een verminderde nierfunctie. De standaard adviseert te overwegen een nefroloog te consulteren bij een verminderde nierfunctie, met name om een stringentere behandeling van de bloeddruk (streefwaarde 130/80 mmHg) te bespreken. Indien naast de verminderde nierfunctie tevens micro-albuminurie bestaat, adviseert de standaard bij voorkeur een ACE-remmer voor te schrijven (zie noot 25).

Preventie van stoornissen in de calcium- en fosfaathuishouding Doel van de behandeling is het fosfaat- en calciumgehalte binnen normale grenzen te houden: calcium 2,1 tot 2,4 mmol/l (en lager dan 2,54 mmol/l) en serumfosfaatgehalte ? 1,49 mmol/l. Indien de PTH-spiegel verhoogd is, moet vitamine D gegeven worden. Omdat bij 70 tot 80% van de patiënten met chronische nierschade stadium 3 tot 4 een verlaagd 25-hydroxycholecalciferolgehalte blijkt te bestaan, kan in eerste instantie worden volstaan met de niet-actieve vorm van vitamine D (colecalciferol). Blijft de PTH-spiegel na suppletie met niet-actief vitamine D verhoogd, dan moet tevens actief vitamine D gegeven worden. In dit geval zal 1-alfa-hydroxylering van colecalciferol in de nier tot het werkzame calcitrol veel minder tot niet meer plaatsvinden. (Vrij verkrijgbare) preparaten met ergocalciferol en colecalciferol en ook levertraan zijn dus niet altijd effectief. Om het serumfosfaat binnen de doelwaarden te houden, kan in overleg met nefroloog besloten worden tot een eiwitbeperkt dieet ter beperking van de fosfaatintake en het toedienen van fosfaatbinders (eventueel calciumhoudend bij een laag serumcalcium). Ter voorkoming van extra-ossale calciumfosfaatneerslagen dient niet meer dan 2000 mg elementair calcium per dag gegeven te worden.

Macro-albuminurie (proteïnurie) Verwijs patiënten met een macro-albuminurie in principe altijd naar de nefroloog. Alleen bij het bestaan van een hoge bloeddruk en een macro-albuminurie < 1 gram, zonder afwijkende eGFR of afwijkende bevindingen bij het urinesediment, en waarbij de oorzaak van de macro-albuminurie bekend is (bijvoorbeeld indien de patiënt in het verleden een glomerulonefritis doormaakte), kunnen patiënten eventueel behandeld worden in de eerste lijn. Indien er in dit geval na behandeling van de bloeddruk binnen drie maanden geen verlaging van de bloeddruk en vermindering van de proteïnurie (gemeten in 24-uurs urine) is, moet alsnog verwezen worden.

Behandeling hoge bloeddruk De NIV/nfN-Richtlijn Chronische nierschade stelt dat het belangrijk is een zo laag mogelijke bloeddruk te bereiken zonder dat de patiënt last heeft van bijwerkingen zoals orthostatische hypotensie. De streefwaarde en behandeldrempel voor de bloeddruk bij patiënten verwezen naar de tweede lijn is ? 130/80 mmHg. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is behandeling van een te hoge bloeddruk belangrijk om progressie van nierschade tegen te gaan én om het additionele cardiovasculaire risico ten gevolge van de chronische nierschade te verminderen [Whelton 1997; Peterson 1995]. Zelfs binnen normostensieve waarden gaat een lagere bloeddruk gepaard met een minder snelle achteruitgang van de nierfunctie dan een hogere [Chobanian 2003; Bilous 1999; Klahr 1994; European Society of Hypertension (ESH) and European Society of Cardiology (ESC) Task Force 2007].

Vermindering proteïnurie Proteïnurie is een onafhankelijke risicofactor voor de progressie van chronische nierschade. Aangetoond is dat naarmate de door ingestelde behandeling proteïnurie meer daalt, de snelheid van achteruitgang van GFR beter wordt tegengegaan. Behandeling dient gericht te zijn op het laten dalen van de proteïnurie onder de 1 gram/24 uur. ACE-remmers of angiotensine-II-antagonisten zijn middel van eerste keuze. De NIV/nfN-richtlijn adviseert terughoudend te zijn met het voorschrijven van combinatietherapie met een ACE-remmer en een angiotensine-II-antagonist.

Eiwitbeperkt dieet Een eiwitbeperkt dieet dient onder begeleiding van een diëtist te worden gevolgd om zorg te dragen voor voldoende energie-intake en het voorkomen van ondervoeding. Omdat het bereikte gunstige effect van een eiwitbeperkt dieet pas na jaren wordt gezien, is het raadzaam eiwitbeperking alleen te gebruiken bij patiënten met een levens- en behandelverwachting van meer dan vijf tot tien jaar. De nfN-Richtlijn beveelt eiwitbeperking alleen aan voor patiënten met een hoog risico op progressief nierfunctieverlies. In de praktijk zijn dit patiënten met macro-albuminurie (proteïnurie). Een eiwitbeperkt dieet vermindert de fosfaatbelasting, waardoor bij een eGFR < 60 ml/min/1,73m² de calciumfosfaathuishouding beter onder controle blijft.

Voorkomen van additionele nierschade Er is een aantal omstandigheden, waarbij risico bestaat op een acute verslechtering van een reeds bestaande chronische nierfunctiestoornis:

• Ondervulling en dehydratie moeten worden voorkomen (bijvoorbeeld bij braken en diarree in combinatie met het gebruik van diuretica en RAS-remmers).
• Nefrotoxische medicamenten moeten zo mogelijk worden vermeden. Een verminderde glomerulaire filtratie zal bij geneesmiddelen, die voornamelijk door de nieren worden uitgescheiden tot hoge bloedspiegel, en door sterk verhoogde halfwaardetijden, tot cumulatie (en intoxicatie) leiden. Met name geneesmiddelen met een kleine therapeutische breedte, welke voornamelijk renaal geklaard worden, kunnen aanleiding geven tot intoxicaties. Aanpassing van de dosering van geneesmiddelen kan gebeuren door verlaging van de dosering of verlenging van het doseringsinterval (of een combinatie van beiden, zie tabel 3).
• Er moeten specifieke maatregelen worden genomen bij indicatie voor gebruik van röntgencontrastmiddelen.
• Bij een eGFR < 30ml/min/1,73m² is gebruik van gadolinium als contrastmiddel bij MRI wegens hoog risico op ontstaan van nefrogene systemische sclerose gecontra-indiceerd.

Preventie cardiovasculaire complicaties Bij patiënten met chronische nierschade moet op grond van de hoogte van het additionele cardiovasculaire risico ten gevolge van de chronische nierschade behandeling ter preventie van cardiovasculaire complicaties worden overwogen. Er is onvoldoende bewijs dat het geven van statines nuttig is ter preventie van progressie van nierfunctieverlies. De NIV/nfN-Richtlijn adviseert alleen behandeling met acetylsalicylzuur (80 tot 100 mg) bij patiënten met chronische nierschade en een cardiovasculaire complicatie.

Preventie van anemie Behandeling van renale anemie vindt plaats door middel van subcutane toediening van erythropoëtine. Daarbij moet worden zorg gedragen voor een goede ijzersuppletie. Er moet een serumhemoglobinegehalte van 6,8 – 7,4 mmol/l worden nagestreefd.

Preventie van metabole acidose Ter preventie van eiwitkatabolisme door metabole acidose wordt geadviseerd bij een serumbicarbonaatgehalte < 18 mmol/l orale suppletie met natriumbicarbonaat te starten en te streven naar een veneus serumbicarbonaatgehalte van 20 tot 22 mmol/l.

Behandeling van symptomen Bij veel patiënten met een chronische nierziekte bestaat de neiging tot oedeemvorming ten gevolge van natriumretentie. Indien dit optreedt, moet de Na+-intake worden beperkt tot 2000 mg/dag of 86 mmol NaCl (= 5 gram zout/dag), de vochtintake worden gematigd en moeten er zonodig diuretica worden voorgeschreven. Het serumkaliumgehalte blijft doorgaans binnen normale grenzen tot de GFR < 5 ml/min/1,73m² daalt of oligurie optreedt. Hyperkaliëmie kan eerder optreden bij patiënten met diabetes mellitus, tubulo-interstitiële aandoeningen, metabole acidose, en bij gebruik van bepaalde medicamenten (onder andere kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, NSAID‘s, ß-blokkers en trimethoprim). Behandeling van hyperkaliëmie vindt in overleg met de nefroloog plaats. In geval van hyperkaliëmie dient ter preventie van hartritmestoornissen de kaliuminname beperkt te worden tot 2000 tot 2400 mg/dag of 52 tot 62 mmol K+. Bij K+ > 6 mmol/l dienen zonodig orale kationenwisselaars te worden gegeven. Wanneer er ook oedeem (= natriumretentie) bestaat, moet gekozen worden voor calciumhoudende kationenwisselaars.

Behandeling hoge bloeddruk De NIV/nfN-Richtlijn Chronische nierschade stelt dat het belangrijk is een zo laag mogelijke bloeddruk te bereiken zonder dat de patiënt last heeft van bijwerkingen zoals orthostatische hypotensie. De streefwaarde en behandeldrempel voor de bloeddruk bij patiënten verwezen naar de tweede lijn is ? 130/80 mmHg. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is behandeling van een te hoge bloeddruk belangrijk om progressie van nierschade tegen te gaan én om het additionele cardiovasculaire risico ten gevolge van de chronische nierschade te verminderen [Whelton 1997; Peterson 1995]. Zelfs binnen normostensieve waarden gaat een lagere bloeddruk gepaard met een minder snelle achteruitgang van de nierfunctie dan een hogere [Chobanian 2003; Bilous 1999; Klahr 1994; European Society of Hypertension (ESH) and European Society of Cardiology (ESC) Task Force 2007].

Vermindering proteïnurie Proteïnurie is een onafhankelijke risicofactor voor de progressie van chronische nierschade. Aangetoond is dat naarmate de door ingestelde behandeling proteïnurie meer daalt, de snelheid van achteruitgang van GFR beter wordt tegengegaan. Behandeling dient gericht te zijn op het laten dalen van de proteïnurie onder de 1 gram/24 uur. ACE-remmers of angiotensine-II-antagonisten zijn middel van eerste keuze. De NIV/nfN-richtlijn adviseert terughoudend te zijn met het voorschrijven van combinatietherapie met een ACE-remmer en een angiotensine-II-antagonist.

Eiwitbeperkt dieet Een eiwitbeperkt dieet dient onder begeleiding van een diëtist te worden gevolgd om zorg te dragen voor voldoende energie-intake en het voorkomen van ondervoeding. Omdat het bereikte gunstige effect van een eiwitbeperkt dieet pas na jaren wordt gezien, is het raadzaam eiwitbeperking alleen te gebruiken bij patiënten met een levens- en behandelverwachting van meer dan vijf tot tien jaar. De nfN-Richtlijn beveelt eiwitbeperking alleen aan voor patiënten met een hoog risico op progressief nierfunctieverlies. In de praktijk zijn dit patiënten met macro-albuminurie (proteïnurie). Een eiwitbeperkt dieet vermindert de fosfaatbelasting, waardoor bij een eGFR < 60 ml/min/1,73m² de calciumfosfaathuishouding beter onder controle blijft.

Voorkomen van additionele nierschade Er is een aantal omstandigheden, waarbij risico bestaat op een acute verslechtering van een reeds bestaande chronische nierfunctiestoornis:

• Ondervulling en dehydratie moeten worden voorkomen (bijvoorbeeld bij braken en diarree in combinatie met het gebruik van diuretica en RAS-remmers).
• Nefrotoxische medicamenten moeten zo mogelijk worden vermeden. Een verminderde glomerulaire filtratie zal bij geneesmiddelen, die voornamelijk door de nieren worden uitgescheiden tot hoge bloedspiegel, en door sterk verhoogde halfwaardetijden, tot cumulatie (en intoxicatie) leiden. Met name geneesmiddelen met een kleine therapeutische breedte, welke voornamelijk renaal geklaard worden, kunnen aanleiding geven tot intoxicaties. Aanpassing van de dosering van geneesmiddelen kan gebeuren door verlaging van de dosering of verlenging van het doseringsinterval (of een combinatie van beiden, zie tabel 3).
• Er moeten specifieke maatregelen worden genomen bij indicatie voor gebruik van röntgencontrastmiddelen.
• Bij een eGFR < 30ml/min/1,73m² is gebruik van gadolinium als contrastmiddel bij MRI wegens hoog risico op ontstaan van nefrogene systemische sclerose gecontra-indiceerd.

Preventie cardiovasculaire complicaties Bij patiënten met chronische nierschade moet op grond van de hoogte van het additionele cardiovasculaire risico ten gevolge van de chronische nierschade behandeling ter preventie van cardiovasculaire complicaties worden overwogen. Er is onvoldoende bewijs dat het geven van statines nuttig is ter preventie van progressie van nierfunctieverlies. De NIV/nfN-Richtlijn adviseert alleen behandeling met acetylsalicylzuur (80 tot 100 mg) bij patiënten met chronische nierschade en een cardiovasculaire complicatie.

Preventie van anemie Behandeling van renale anemie vindt plaats door middel van subcutane toediening van erythropoëtine. Daarbij moet worden zorg gedragen voor een goede ijzersuppletie. Er moet een serumhemoglobinegehalte van 6,8 – 7,4 mmol/l worden nagestreefd.

Preventie van metabole acidose Ter preventie van eiwitkatabolisme door metabole acidose wordt geadviseerd bij een serumbicarbonaatgehalte < 18 mmol/l orale suppletie met natriumbicarbonaat te starten en te streven naar een veneus serumbicarbonaatgehalte van 20 tot 22 mmol/l.

Behandeling van symptomen Bij veel patiënten met een chronische nierziekte bestaat de neiging tot oedeemvorming ten gevolge van natriumretentie. Indien dit optreedt, moet de Na+-intake worden beperkt tot 2000 mg/dag of 86 mmol NaCl (= 5 gram zout/dag), de vochtintake worden gematigd en moeten er zonodig diuretica worden voorgeschreven. Het serumkaliumgehalte blijft doorgaans binnen normale grenzen tot de GFR < 5 ml/min/1,73m² daalt of oligurie optreedt. Hyperkaliëmie kan eerder optreden bij patiënten met diabetes mellitus, tubulo-interstitiële aandoeningen, metabole acidose, en bij gebruik van bepaalde medicamenten (onder andere kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, NSAID‘s, ß-blokkers en trimethoprim). Behandeling van hyperkaliëmie vindt in overleg met de nefroloog plaats. In geval van hyperkaliëmie dient ter preventie van hartritmestoornissen de kaliuminname beperkt te worden tot 2000 tot 2400 mg/dag of 52 tot 62 mmol K+. Bij K+ > 6 mmol/l dienen zonodig orale kationenwisselaars te worden gegeven. Wanneer er ook oedeem (= natriumretentie) bestaat, moet gekozen worden voor calciumhoudende kationenwisselaars.