Targeted therapieën tegen kanker

Inleiding

De toegenomen kennis over ontwikkeling en pathofysiologie van maligniteiten heeft ertoe geleid dat men sinds enige jaren geneesmiddelen ontwikkelt die aangrijpen op specifieke pathologische eigenschappen van de kankercel. Dit type behandelingen, die men wel doelgerichte of ‘targeted’ therapieën noemt, behoort inmiddels tot de standaardbehandelingen van veel solide en hematologische tumoren. De tabel geeft een overzicht van de nieuwe middelen die daarbij worden gebruikt. Targeted therapieën zijn geen klassieke chemo- of hormoontherapieën, maar kunnen toch wel degelijk ernstige bijwerkingen hebben. U zult in de komende maanden een aantal bijdragen kunnen lezen over de plaats van deze nieuwe middelen bij de behandeling van de meest voorkomende vormen van kanker. Dit artikel geeft een introductie op het werkingsmechanisme van targeted therapie en schetst een globaal overzicht bij welke tumoren dit type behandeling wordt ingezet. Ook gaat het in op het type bijwerkingen waarmee u te maken kunt krijgen.

Achtergrond van targeted therapie

Een cel kan zich maligne gaan gedragen als de controle op geordende en gereguleerde celdeling verstoord raakt. Bij de normale strikte controle zijn zeer veel verschillende eiwitten betrokken die een cascade aan reacties in werking kunnen zetten. Dit worden ook wel signaleringsroutes genoemd. Een voorbeeld hiervan is een receptor voor een groeifactor op de celmembraan, die na activatie de cel kan stimuleren tot groei en proliferatie. In kankercellen zijn dergelijke signaleringsroutes ontspoord, zodat ze ongelimiteerd gaan delen en uitzaaien . Twee belangrijke groepen geneesmiddelen richten zich tegen ontspoorde signaleringsroutes: de monoklonale antilichamen en de tyrosinekinaseremmers (TKI’s).

Hematologische maligniteiten

CML

Bij chronische myeloïde leukemie (CML) is al jaren geleden vastgesteld dat er een sterke associatie is met een chromosomale afwijking, de t(9;22)(q34;q11)-translocatie, waardoor het zogeheten philadelphiachromosoom ontstaat.1 Men heeft ontdekt dat dit chromosoom codeert voor een eiwit met tyrosinekinaseactiviteit, BCR-ABL. Dit eiwit bevindt zich in het cytoplasma van de leukemiecel en kan verschillende signaleringsroutes activeren die leiden tot celproliferatie, verminderde adhesie en bescherming tegen celdood. Vroeger bestond de behandeling uit chemotherapie en interferon-alfa, maar tegenwoordig beschikt men over imatinib, een TKI die de fosforyleringsplaats op BCR-ABL blokkeert. Imatinib geeft een betere respons, zowel hematologisch als cytogenetisch, blastencrises treden minder snel op en de behandeling hoeft minder vaak gestaakt te worden vanwege bijwerkingen.2 De – meestal milde – bijwerkingen zijn moeheid, gastro-intestinale klachten, vochtretentie, huiduitslag en myelosuppressie. Bij sommige CML-patiënten echter treedt primaire of secundaire resistentie tegen imatinib op.1 Deze resistentie is vaak het gevolg van puntmutaties in het gen BCR-ABL, waardoor imatinib zich niet meer effectief aan de receptor kan binden. Om dit te ondervangen heeft men dasatinib en nilotinib ontwikkeld, zogeheten tweedegeneratie-TKI’s die ook afwijkende vormen van BCR-ABL kunnen blokkeren [tabel].

NHL

Het non-hodgkinlymfoom (NHL) is de meest voorkomende hematologische maligniteit bij volwassenen. Ongeveer 85% van de non-hodgkinlymfomen zijn B-cellymfomen, en bij meer dan 99% van deze B-non-hodgkinlymfomen is het membraaneiwit CD20 aan te tonen, dat een rol speelt bij de activatie, proliferatie en differentiatie van B-cellen.34 Inmiddels is gebleken dat CD20 een aantrekkelijk doelwit is voor therapie. Rituximab, een monoklonaal antilichaam dat CD20 blokkeert en celdood veroorzaakt,45 is sinds 1997 een vast onderdeel van de behandeling van B-non-hodgkinlymfoom. Het versterkt de werking van de chemotherapie en wordt na het bereiken van een respons vaak ingezet als onderhoudsbehandeling.5 De meeste patiënten verdragen rituximab goed. De belangrijkste bijwerking is een allergische reactie die tijdens het infuus kan optreden.

Multipel myeloom

Het kenmerk van multipel myeloom is de maligne proliferatie van plasmacellen.6 Onderzoek naar de pathogenese van deze ziekte heeft verschillende targets geïdentificeerd die voor therapie kunnen worden gebruikt. Zo is multipel myeloom geassocieerd met verhoogde spiegels van circulerende angiogene cytokines en toegenomen beenmergvascularisatie. Thalidomide, in het verleden voorgeschreven als slaapmiddel, heeft anti-angiogene eigenschappen en blijkt het effect van dexamethason en chemotherapie te versterken. Omdat thalidomide nogal wat bijwerkingen heeft, is het analoog lenalidomide ontwikkeld.6 Lenalidomide veroorzaakt nauwelijks perifere neuropathie, maar wel neutropenie en huiduitslag en een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties. Een ander belangrijk eiwit dat bij multipel myeloom verhoogd tot expressie komt, is NF-κB, dat onder andere zorgt voor de proliferatie van de plasmacellen. De expressie van NF-κB wordt gereguleerd door het proteasoom, een eiwitcomplex in de cel. Bortezomib remt de werking van het proteasoom en kan als monotherapie of in combinatie met dexamethason worden ingezet bij de behandeling van multipel myeloom.67 Te verwachten bijwerkingen zijn perifere neuropathie, trombopenie en gastro-intestinale klachten.

De HER-familie: epidermale groeifactorreceptoren

Groei en differentiatie van epidermale weefsels zoals huid, colon en mamma worden gecontroleerd door de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Binding van een groeifactor aan de EGFR activeert signaleringsroutes die betrokken zijn bij genexpressie, proliferatie en overleving van de cel (figuur). De mens heeft een aantal epidermale groeifactorreceptoren, men spreekt ook wel over de ‘EGFR-familie’, oftewel de ‘HER-familie’.89 Receptoren uit deze familie komen bij veel tumoren verhoogd tot expressie, zoals EGFR (= HER1) bij colorectaal carcinoom, niet-kleincellig longcarcinoom en hoofd-halscarcinoom, en HER2 bij mammacarcinoom. Het enthousiasme was dan ook groot toen met het monoklonale antilichaam cetuximab voor het eerst werd aangetoond dat tumorcellen met overexpressie van EGFR in groei konden worden geremd.8

EGFR

Er zijn twee monoklonale antilichamen op de markt voor de behandeling van tumoren met EGFR-expressie, te weten cetuximab en panitumumab.10 Beide zijn geregistreerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom dat het normale, oftewel wild-type, KRAS bevat.11 Patiënten met een mutatie in het KRAS-gen (circa 35%), hebben geen baat bij deze middelen. Cetuximab heeft, in combinatie met radiotherapie, ook een plaats verworven in de behandeling van gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.12 Het intracellulaire tyrosinekinasedomein van de epidermale groeifactorreceptor kan worden geremd door een TKI, bijvoorbeeld erlotinib of gefitinib.13 Met beide middelen zijn veel onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Daaruit werd duidelijk dat alleen patiënten met een activerende EGFR-mutatie in de tumor baat hebben bij een behandeling met TKI’s.14 Bij ongeveer 10% van alle patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom kan zo’n activerende mutatie worden aangetroffen. De belangrijkste bijwerking van een behandeling gericht op de EGFR is huidtoxiciteit, aangezien de receptor ook door huidcellen tot expressie wordt gebracht. Deze huidafwijkingen zijn acneïform en bestaan uit roodheid (rash), jeuk, papels, tot soms een uitgebreide papulopustulaire huideruptie met bloedingen. De ernst van de huidtoxiciteit wordt beschouwd als een voorspellende factor voor de effectiviteit van de behandeling.1113 Er zijn verschillende aanbevelingen in omloop op welke manier de huidafwijkingen het beste kunnen worden verzorgd.1516 Zodra men de behandeling staakt, treedt vlot herstel op. Ook diarree komt vaak voor bij de TKI’s die aangrijpen op de EGFR.17

HER2

Bij 20 tot 25% van de patiënten met mammacarcinoom wordt overexpressie van HER2 aangetroffen.18 Het monoklonale antilichaam trastuzumab bindt aan het extracellulaire domein van de HER2-receptor, waardoor de intracellulaire signaleringsroutes worden geremd. Als monotherapie bij gemetastaseerd mammacarcinoom is trastuzumab niet erg effectief, maar in combinatie met een taxaan kan het de overleving significant verbeteren. Ook is bewezen dat de overleving significant verbetert als men trastuzumab toevoegt aan (neo)adjuvante chemotherapie voor of na resectie van een HER2-positief mammacarcinoom. Patiënten verdragen trastuzumab over het algemeen goed. De belangrijkste bijwerking is daling van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF). Het is gebruikelijk om tijdens de behandeling de LVEF elke drie maanden te controleren. Lapatinib is een orale TKI die bindt aan de tyrosinekinasedomeinen van zowel HER2 als EGFR.19 Het wordt, in combinatie met capecitabine, gebruikt bij gemetastaseerd mammacarcinoom wanneer eerdere therapieën hebben gefaald. In tegenstelling tot trastuzumab kan lapatinib door de bloed-hersenbarrière dringen en er zijn aanwijzingen dat het middel het ontstaan of de progressie van hersenmetastasen kan vertragen.19 Lapatinib wordt meestal goed verdragen.

Angiogenese

Een noodzakelijke voorwaarde voor tumorgroei is angiogenese, de vorming van nieuwe bloedvaatjes. In normale situaties, zoals tijdens de embryogenese en bij fysiologische processen zoals wondgenezing en de menstruatiecyclus, wordt dit proces strikt gereguleerd door endogene activerende en remmende factoren. In pathologische situaties, zoals bij de ontwikkeling van een primaire tumor en bij metastasering, slaat deze balans om. Er vormen zich nieuwe bloedvaatjes, die zuurstof en nutriënten aanvoeren en verdere tumorgroei mogelijk maken. De gedachte dat het remmen van dit proces mogelijk een behandeling voor kanker zou kunnen zijn, is al in 1971 geopperd door de Amerikaanse chirurg Judah Folkman.20 Zijn pionierswerk in het laboratorium heeft ertoe geleid dat de signaleringsroutes die bij dit proces zijn betrokken tegenwoordig goed bekend zijn. Er zijn inmiddels enkele angiogeneseremmers geregistreerd. De belangrijkste groeifactor die betrokken is bij de vaatnieuwvorming is de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF).20 Tumorcellen produceren vooral VEGF wanneer ze zuurstof tekortkomen. VEGF stimuleert, via receptoren op de celmembraan van endotheelcellen (VEGFR’s), intracellulaire signaleringsroutes die ervoor zorgen dat de endotheelcel gaat migreren en prolifereren, en dat de nieuw gevormde vaatjes zuurstof en nutriënten doorlaten.

Monoklonale antilichamen

Bevacizumab is een monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan VEGF. Het middel is, in combinatie met chemotherapie, geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom, mammacarcinoom en niet-kleincellig longcarcinoom. In combinatie met interferon-alfa wordt het toegepast bij gemetastaseerd niercelcarcinoom. Een bescheiden winst in overleving is aangetoond, vooral bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom.21

TKI’s

Een kenmerk van niercelcarcinomen is de hoge vaatdichtheid. Het veel voorkomende ‘clear-cell’ subtype produceert namelijk niet alleen VEGF maar ook ‘platelet-derived’ groeifactor (PDGF). Jarenlang kon een gemetastaseerd niercelcarcinoom alleen behandeld worden met cytokines, zoals interferon-alfa, maar sinds kort zijn er verschillende TKI’s geregistreerd voor de behandeling van niercelcarcinoom (tabel).2223

Andere targets

Het eiwit ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR) speelt in de cel een belangrijke rol bij de angiogenese en bij andere processen die relevant zijn voor niercelcarcinomen.24 Deze ontdekking heeft geleid tot het ontwikkelen van mTOR-remmers, die worden ingezet bij de behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom (tabel).

Bijwerkingen van angiogeneseremmers

De bijwerkingen van middelen tegen de VEGFR-signaleringsroute overlappen elkaar. VEGF is belangrijk voor de regulatie van de bloeddruk, dus remming leidt tot hypertensie. In sommige onderzoeken is gerapporteerd dat de bloeddrukstijging samenhing met een langere overleving.25 Tijdens een behandeling met angiogeneseremmers moet men dus de bloeddruk controleren, waar nodig antihypertensiva inzetten en die bij het staken van de angiogeneseremmer weer afbouwen. Een andere bijwerking is de kans op bloedingen. Patiënten met een verhoogde kans op bloedingen komen meestal niet in aanmerking voor angiogeneseremmers en men moet combinaties met medicamenten die de stolling beïnvloeden vermijden. Bevacizumab moet vanwege zijn lange halfwaardetijd enkele weken voor een electieve chirurgische ingreep worden gestaakt, TKI’s enkele dagen van tevoren. Angiogeneseremmers kunnen trombo-embolische complicaties veroorzaken. Met name voor bevacizumab is beschreven dat proteïnurie kan optreden en dat er een kleine kans is op perforaties in het maag-darmkanaal. Omdat TKI’s gericht tegen angiogenese op meerdere doelwitten aangrijpen, kunnen ze ook huidreacties, moeheid en diarree veroorzaken. Het hand-voetsyndroom (roodheid, pijn, jeuk en schilfering van de handen en voeten) komt regelmatig voor.

Oude middelen in een nieuwe jas

5-fluoro-uracil (5-FU) in tabletvorm

Capecitabine is een prodrug, in tabletvorm, van 5-fluoro-uracil, een bekend intraveneus chemotherapeuticum bij mammacarcinoom, colorectaal carcinoom en maagcarcinoom.2627 De lever zet capecitabine in verschillende stappen om tot het actieve 5-fluorouracil.26 Patiënten nemen capecitabine thuis in, tweemaal per dag gedurende twee weken, al dan niet in combinatie met een ander middel. Voor de afbraak is dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) nodig. Sommige patiënten hebben een genetisch tekort aan DPD en ondervinden daardoor meer bijwerkingen. Dit geldt ook voor patiënten met een nierfunctiestoornis, omdat capecitabine en metabolieten door de nier moeten worden geklaard. De belangrijkste bijwerking van capecitabine is het hand-voetsyndroom. Daarnaast kunnen gastro-intestinale klachten optreden, zoals misselijkheid, overgeven en diarree. Een zeldzame bijwerking is vaatspasme van de coronaria, wat zich uit als angina pectoris.

Liposomaal doxorubicine

Liposomaal doxorubicine is even effectief als het bekende doxorubicine maar met minder cardiale bijwerkingen. Het liposoom ‘draagt’ doxorubicine als het ware naar het tumorweefsel en zorgt ervoor dat het daar vertraagd beschikbaar komt. Er zijn twee formuleringen, al dan niet gebonden aan polyethyleenglycol (‘gepegyleerd’). Beide zijn geregistreerd voor gemetastaseerd mammacarcinoom,2829 en de gepegyleerde formulering wordt ook ingezet bij gemetastaseerd ovariumcarcinoom.30 Gepegyleerd doxorubicine kan hand-voetsyndroom en mucositis veroorzaken. Haaruitval, gastro-intestinale klachten en myelotoxiciteit komen in geringe mate voor. De niet-gepegyleerde formulering heeft in principe dezelfde bijwerkingen als doxorubicine.

Tot slot

Er zijn de laatste tien jaar veel nieuwe geneesmiddelen tot de markt toegelaten die gericht aangrijpen op verschillende typen kanker, en het zoeken naar nieuwe middelen met meer effect en minder bijwerkingen gaat op grote schaal door. Deze targeted therapieën kunnen op een aantal manieren worden ingezet. Eén daarvan is een aanvankelijk inoperabele tumor zodanig te verkleinen dat resectie alsnog mogelijk wordt. Een andere toepassing is als adjuvante behandeling van primair operabele patiënten om de kans op terugkeer van de ziekte te verkleinen. Men onderzoekt ook het effect van combinaties van middelen tegen verschillende targets tegelijk.31 Monoklonale antilichamen zijn relatief veilig te combineren met de standaard chemotherapie, maar bij TKI’s is dit minder eenvoudig. Het is onvermijdelijk dat patiënten resistentie zullen ontwikkelen tegen de nieuwe targeted therapieën.3132 Die resistentie kan intrinsiek aanwezig zijn, of bijvoorbeeld ontstaan doordat alternatieve tyrosinekinases actief worden. Men zal deze resistentiemechanismen moeten uitpluizen om nieuwe geneesmiddelen te kunnen blijven ontwikkelen. Naast de targeted therapieën die gericht zijn op de tumorcel en de angiogenese staan ook immunotherapieën nog steeds in de belangstelling. Een voorbeeld is het monoklonale antilichaam tegen cytotoxisch-T-lymfocytantigeen (CTLA-4), dat de T-celactivatie herstelt.33 Recent is aangetoond dat ipilimumab gericht tegen CTLA-4 bij patiënten met gemetastaseerd melanoom de overleving verbetert.34 De behandeling kan echter auto-immuungerelateerde bijwerkingen hebben, zoals enterocolitis.35 Er is de laatste jaren veel vooruitgang geboekt in de preventie en vroegtijdige ontdekking van kanker, en de mogelijkheden voor langere overleving of zelfs genezing zijn sterk verbeterd.36 Daardoor wordt de huisarts veel vaker geconfronteerd met kankerpatiënten die langdurige behandelingen (hebben) ondergaan, en dus ook met de verschillende bijwerkingen van die behandelingen. Wij hopen enig inzicht te hebben gegeven in de plaats van de nieuwe, gerichte geneesmiddelen in het therapeutische arsenaal voor de meest voorkomende ziektebeelden.