ARI-EL: case-controleonderzoek naar Acute Respiratoire Infecties in de Eerste Lijn

Inleiding

Naast het influenzavirus, waarvan bekend is dat het jaarlijks wereldwijd verantwoordelijk is voor een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit, zijn er vele andere veroorzakers van acute respiratoire infecties. Sinds 1970 registreren de huisartsen van het NIVEL-CMR-peilstationnetwerk alle patiënten die hen consulteren voor een influenza-achtig ziektebeeld (IAZ) naar leeftijd en week.¹ Omdat het op basis van klinische symptomen niet duidelijk is welk pathogeen de ziekte veroorzaakt, neemt sinds de winter 1992/93 circa driekwart van de peilstationartsen een neus/keelwat af bij een aselect deel van hun patiënten met een IAZ. Deze monsters worden onderzocht op de respiratoire virussen Mycoplasma pneumoniae en Chlamydophila pneumoniae met behulp van viruskweek en PCR (polymerasekettingreactie).^2,3 Deze respiratoire surveillance draagt in belangrijke mate bij aan de ‘early-warning’ voor influenza in Nederland.^4,5 De klinische IAZ-registratie brengt de verspreiding van IAZ in de bevolking in kaart en de virologische surveillance bevestigt of het influenzavirus de oorzaak van de IAZ is. Ondanks de grote hoeveelheid informatie die dit surveillancesysteem oplevert, bleven sommige vragen onbeantwoord, zoals hoe vaak een luchtwegpathogeen wordt aangetoond bij personen zonder klachten van een respiratoire infectie (ARI) waaronder IAZ. Om die reden hebben wij in de periode van oktober 2000 tot oktober 2003 een aanvullend case-controleonderzoek gedaan.⁶

Methoden

De Continue Morbiditeits Registratie Peilstations (CMR Peilstations) bestaat uit een representatieve groep van 67 huisartsen in 45 praktijken. In de praktijken is ongeveer 1% van de Nederlandse bevolking ingeschreven. De praktijkpopulaties zijn representatief voor de Nederlandse bevolking wat betreft leeftijd, geslacht, regio en mate van verstedelijking. De Peilstationartsen registreren gedurende de weekdagen het aantal consulten en visites voor IAZ en andere ARI. Ongeveer de helft van de peilstations heeft deelgenomen aan het case-controleonderzoek. Cases zijn patiënten met luchtwegklachten die de huisarts diagnosticeerde als IAZ of andere ARI. Het moest hierbij gaan om het eerste contact voor die klachtenepisode en de patiënt mocht in de voorafgaande 2 weken geen antibiotica of antivirale middelen hebben gebruikt. Controlepatiënten waren patiënten die de huisarts bezochten wegens andere klachten dan die van een luchtweginfectie. Zij mochten in de voorafgaande 2 weken geen symptomen van een luchtweginfectie hebben gehad en geen antibiotica of antivirale middelen hebben gebruikt en niet tot hetzelfde huishouden behoren als een case. Cases en controlepatiënten werden in dezelfde week ingesloten en gematcht op leeftijdscategorie. Bij zowel cases als controlepatiënten namen de huisartsen een neuswat en twee keelwatten af. De neuswat en één keelwat stuurden zij op naar het RIVM-LIS en de tweede keelwat naar het Streeklaboratorium voor de Volksgezondheid in Tilburg. Het RIVM-LIS onderzocht de watten op de aanwezigheid van virussen en Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae en Chlamydophila psittacimet kweek en PCR.In het Streeklaboratorium in Tilburg worden bacteriologische kweken ingezet volgens de standaardlaboratoriumprocedures waarmee alle pathogene bacteriën kunnen worden bepaald die community-acquired luchtweginfecties kunnen veroorzaken (exclusief Bordetellapertussisen Legionella pneumophila). Wij zijn ervan uitgegaan dat het per post verzenden van monsters naar het RIVM en het Streeklaboratorium Tilburg geen nadelige invloed heeft gehad op het resultaat van het microbiologisch onderzoek.⁷

Resultaten

Onderzoekspopulatie

De incidentie van IAZ- en ARI-consulten was respectievelijk 132 en 413 per 10.000 persoonjaren. De incidentie was bij 0-4-jarigen ruim 3 keer zo hoog als bij personen ouder dan 5 jaar. In totaal zijn 645 cases (47% mannen) en 558 controlepatiënten (38% mannen) opgenomen in het case-controleonderzoek; hiervan voldeden respectievelijk 541 cases (84%) en 541 controlepatiënten (98%) aan de vooraf opgestelde inclusiecriteria. De bemonsterde patiënten zijn niet gelijkmatig over de verschillende leeftijdsgroepen verdeeld. Het aantal deelnemers is het laagst in de jongste leeftijdsgroep van 0-4-jarigen (5%) en het hoogst in de leeftijdsgroep van 25-44-jarigen (38%). De resultaten zijn hiervoor gecorrigeerd.

De controlepatiënten consulteerden hun huisarts om zeer uiteenlopende redenen. Het ging zowel om consulten voor acute klachten als voor controle van bestaande aandoeningen. De cases zijn te onderscheiden in 166 patiënten met IAZ, 375 met een andere ARI en één met zowel IAZ als ARI. Bijna 90% van de IAZ-cases had koorts; daarnaast hadden zij vaak last van hoesten, keelpijn, malaise en spierpijn. Voor ARI-cases was keelpijn het meest gerapporteerde symptoom (76%).

Pathogenen

Een virale verwekker kon aangetoond worden bij 120 IAZ-cases (72%) en 200 ARI-cases (53%), al dan niet in combinatie met een bacterie. Bij 59 cases waren 2 virussen aanwezig en bij 9 cases zelfs 3. Ook 29% van de controlepatiënten bleek een virus onder de leden te hebben. Bij IAZ-cases kwam het influenzavirus type A het meest voor (42%) en bij ARI-cases het rhinovirus (25%). Ook bij controlepatiënten werd het rhinovirus het meest aangetroffen (17%). Influenzavirus type B en het humaan metapneumovirus (hMPV) werden wel aangetoond bij cases, zowel IAZ als ARI, maar niet bij controlepatiënten. Het adenovirus en para-influenzavirus werden alleen aangetoond bij ARI-cases.

Ondanks de aanwezigheid van acute luchtwegklachten kon geen virale verwekker aangetoond worden bij 47% van de cases van 5 jaar en ouder en bij 25% van de cases jonger dan 5 jaar. Daarentegen werd wel een virus aangetoond voor 68% van de 0-4-jarige controlepatiënten die dus geen respiratoire klachten hadden en hetzelfde ging op voor 40% van de controlepatiënten van 5-14 jaar en 15% van de controlepatiënten van 15 jaar en ouder.

We beoordeelden de aanwezigheid van bacteriële pathogenen semi-kwantitatief. Bij 95 cases (18%) en 43 controlepatiënten (8%) toonden we, naast de commensale flora en eventuele opportunistische micro-organismen, een pathogene bacterie aan waarvan bekend is dat die community acquired luchtweginfecties kan veroorzaken. Bèta-hemolytische streptokokken groep A bleken statistisch significant vaker voor te komen bij cases dan bij controlepatiënten (p<0,001). De overige bacteriën deden zich bij cases in vrijwel gelijke mate voor als bij controlepatiënten.

Ondanks de aanwezigheid van acute luchtwegklachten en een uitgebreid diagnostisch pakket kon bij 35% van de cases geen enkel mogelijk pathogeen aangetoond worden, terwijl bij 31% van de controlepatiënten wel een pathogeen vastgesteld werd. Bij 21 cases (4%) en 7 controlepatiënten (1%) werden bèta-hemolytische streptokokken groep A aangetoond in combinatie met een virus. Meervoudige infecties kwamen vaker voor bij cases dan bij controlepatiënten (figuur).

Beschouwing

Ondanks de lage influenza-activiteit in de onderzoeksperiode en het ontmoedigingsbeleid van huisartsen was de incidentie van het aantal huisartsbezoeken vanwege luchtwegklachten aanzienlijk hoger dan die voor andere infectieziekten.^8,14 De ziektelast in de algemene bevolking is nog hoger, aangezien slechts een deel van de patiënten met luchtwegklachten hun huisarts bezoekt.^2,8 Net als voor veel andere infectieziekten geldt, was het aantal huisartsconsulten het hoogst in de jongste leeftijdsgroep.^8-11 Virussen werden aangetoond bij 58% van de cases en bèta-hemolytische streptokokken groep A bij 11%. Bij 3% van de cases was er sprake van een combinatie van een virale infectie en een streptokokken-groep-A-infectie. Het influenzavirus kwam het meest voor bij IAZ-cases en het rhinovirus bij ARI-cases. Uit verscheidene onderzoeken is bekend dat het rhinovirus een veelvoorkomende verwekker is van luchtweginfecties met een hoge ziektelast.^12-14 Bij 35% van de cases konden we geen pathogeen aantonen. Door het gebruik van gevoeliger detectiemethoden, zoals PCR, en de opsporing van nog niet eerder ontdekte pathogenen zoals hMPV, is de onderdiagnostiek lager dan dat in eerdere onderzoeken.^15,16 Het percentage gemiste gevallen (42%) komt overeen met dat van een onderzoek bij ouderen van Graat et al.,¹⁷ maar was hoger dan de 30% gevonden in een Fins onderzoek.¹⁸ Dit lage percentage in Finland is mogelijk te verklaren door de onderzoekspopulatie die uit jongvolwassenen bestond. In ons onderzoek zagen wij namelijk dat het aantal gemiste diagnoses groter werd met het oplopen van de leeftijd.

In ons onderzoek konden wij bij 29% van de controlepatiënten een virus vaststellen; bij controlepatiënten jonger dan 5 jaar was dit zelfs 68%. Deze waarschijnlijk subklinisch verlopende infecties zullen een belangrijke bron van verspreiding van virussen vormen, vooral onder jonge kinderen. Zelfs virussen waarvan bekend is dat ze ernstige luchtwegklachten kunnen veroorzaken, zoals het influenza- en RS-virus, zijn bij controlepatiënten aangetoond. Wij hebben de controlepatiënten na het consult niet in de tijd gevolgd; we kunnen dus niet uitsluiten dat een deel van hen in de incubatietijd van een ARI verkeerde en later alsnog klachten ontwikkelde. Maar dan gaat het waarschijnlijk om maximaal 10% van de controlepatiënten. Van de onderzochte bacteriën werden alleen bèta-hemolytische streptokokken groep A significant vaker vastgesteld bij cases dan bij controlepatiënten. De aanwezigheid van de overige bacteriën lijkt dus geen causaal verband te hebben met de acute luchtwegklachten in de algemene populatie.

Dit onderzoek toont aan dat virussen de oorzaak zijn van de meeste acute luchtweginfecties. In het enkele geval dat antibiotica nodig zijn, kan meestal volstaan worden met een smalspectrumantibioticum. Vrijwel alle patiënten met acute luchtweginfecties verwachten tijdens hun huisartsconsult uitleg en geruststelling.¹⁹ Goede voorlichting over het spontane herstel en de oorzaak van acute luchtweginfecties, waardoor duidelijk wordt dat antibiotica veelal niet effectief zijn, leidt waarschijnlijk tot een vermindering van het aantal huisartsconsulten.