Met het verschijnen van deze Standaard vervallen de NHG-Standaarden Reumatoïde Artritis (M41) en Jicht (M72).

Belangrijkste wijzigingen

De belangrijkste wijzigingen ten opzichte van vorige versies van de Standaarden Reumatoïde Artritis (M41) en Jicht (M72):

  • Er is geen bewijs dat met het bepalen van het serum urinezuur voor de diagnostiek bij een jichtartritis tot vier weken na de aanval gewacht moet worden.
  • Orale corticosteroïden zijn op grond van recente nieuwe evidence toegevoegd aan de behandeling van jichtartritis. Zij zijn gelijkwaardig aan NSAID’s.
  • De verwijstermijn bij een klinisch vermoeden van reumatoïde artritis is van zes naar vier weken teruggebracht, vanwege de bewezen effectiviteit van snelle behandeling met DMARD’s.

Kernboodschappen

  • Maak bij patiënten met gewrichtsklachten op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek onderscheid tussen artritis en andere oorzaken van gewrichtsklachten.
  • Een (vermoeden van) bacteriële artritis is een reden voor spoedverwijzing.
  • De basisbehandeling van pijn en ontsteking bij alle artritiden (behalve bacteriële artritis) bestaat uit NSAID’s, met orale corticosteroïden bij jichtartritis als alternatief.
  • Bij een klinisch vermoeden van reumatoïde artritis is snelle verwijzing (uiterlijk na vier weken) naar de reumatoloog geïndiceerd, vanwege de effectiviteit van vroegtijdige behandeling met DMARD’s.

Inbreng van de patiënt

De NHG-Standaarden geven richtlijnen voor het handelen van de huisarts; de rol van de huisarts staat dan ook centraal. Daarbij geldt echter altijd dat factoren van de kant van de patiënt het beleid mede bepalen. Om praktische redenen komt dit uitgangspunt niet telkens opnieuw in de richtlijn aan de orde, maar wordt het hier expliciet vermeld. De huisarts stelt waar mogelijk het beleid vast in samenspraak met de patiënt, met inachtneming van diens specifieke omstandigheden en met erkenning van diens eigen verantwoordelijkheid, waarbij adequate voorlichting een voorwaarde is.

Afweging door de huisarts

Het persoonlijk inzicht van de huisarts is uiteraard bij alle richtlijnen een belangrijk aspect. Afweging van de relevante factoren in de concrete situatie zal beredeneerd afwijken van het hierna beschreven beleid kunnen rechtvaardigen. Dat laat onverlet dat deze standaard bedoeld is om te fungeren als maat en houvast.

Delegeren van taken

NHG-Standaarden bevatten richtlijnen voor huisartsen. Dit betekent niet dat de huisarts alle genoemde taken persoonlijk moet verrichten. Sommige taken kunnen worden gedelegeerd aan de praktijkassistente, praktijkondersteuner of praktijkverpleegkundige, mits zij worden ondersteund door duidelijke werkafspraken, waarin wordt vastgelegd in welke situaties de huisarts moet worden geraadpleegd en mits de huisarts toeziet op de kwaliteit. Omdat de feitelijke keuze van de te delegeren taken sterk afhankelijk is van de lokale situatie, bevatten de standaarden daarvoor geen concrete aanbevelingen.

Inleiding

De NHG-Standaard Artritis geeft richtlijnen voor de diagnostiek en het beleid bij volwassen patiënten met inflammatoire gewrichtsaandoeningen van één of meerdere gewrichten. Speciale aandacht gaat uit naar bacteriële artritis, jichtartritis, reactieve artritis, reumatoïde artritis en de differentiaal diagnostiek van deze artritiden. Voor deze artritiden is gekozen omdat zij het meeste voorkomen of omdat een juiste diagnose belangrijke consequenties heeft voor prognose en beleid.

Essentieel voor het stellen van de juiste diagnose is allereerst het onderscheid tussen artritis en andere oorzaken van gewrichtsklachten of klachten rond het gewricht. Kenmerkend voor artritis of gewrichtsontsteking is pijn, zwelling, warmte, roodheid en functiebeperking van het gewricht. Als duidelijk is dat het om artritis gaat, brengt de huisarts de differentiaal diagnose verder in kaart op basis van gegevens uit anamnese, lichamelijk en aanvullend onderzoek. Essentiële vragen daarbij zijn:

  • is er sprake van een mono-artritis, of van een symmetrische of asymmetrische oligo- of poly-artritis?
  • welke gewrichten zijn precies aangedaan?
  • hoe is het beloop in de tijd (acuut, chronisch of recidiverend)?
  • zijn er ook extra-articulaire of systemische verschijnselen?

De uiteindelijke werkdiagnose bepaalt het vervolgbeleid. Deze standaard beschrijft de basisbehandeling van artritiden (voor jicht-, reactieve en reumatoïde artritis) en de verwijstermijn (bij bacteriële of reumatoïde artritis). Ook aspecten van het gebruik van anti-rheumatica, voorgeschreven door de reumatoloog, hebben een plaats in de standaard.

De volgende artritiden worden alleen besproken in de differentiaal diagnostiek:

  • artritiden in het kader van spondylarthropathieën (zoals M Bechterew (spondylitis ankylopoëtica) en inflammatoire darmziekten (M Crohn/colitis ulcerosa));
  • artritis bij systemische lupus erythematodes (SLE);
  • artritis bij M Sjögren;
  • artritis bij M Reiter;
  • artritis psoriatica;
  • virale artritiden (op basis van rubeola, hepatitis B en humaan parvovirus);
  • artritis in het kader van flaring bij (bekende) artrose;
  • acuut reuma (na een keelinfectie met groep-A-streptokokken).

Achtergronden

Epidemiologie

Alleen voor jichtartritis en reumatoïde artritis bestaan specifieke ICPC-codes. Voor andere vormen van artritis zijn daardoor geen gegevens beschikbaar over het voorkomen in de huisartsenpraktijk. De prevalentie van jichtartritis is circa 17 per 1.000 (mannen ongeveer 25 per 1.000, vrouwen ongeveer 10 per 1.000). In huisartsgeneeskundige registraties wordt jichtartritis niet als een chronische aandoening geregistreerd. Daarom is alleen een incidentie te bepalen van het aantal keren dat een huisarts geconsulteerd wordt voor een jichtaanval, waarbij één patiënt dus met meerdere aanvallen kan bijdragen aan de incidentie. Deze consultatiefrequentie is 2,5 keer per 1.000 per jaar. Het voorkomen van jichtartritis neemt toe met de leeftijd. De prevalentie van reumatoïde artritis is circa 5 patiënten per 1.000 per jaar (mannen circa 4 per 1.000 per jaar, vrouwen circa 5 per 1.000 per jaar), bij een incidentie van ongeveer 0,3 per 1.000 per jaar. De man/vrouwverhouding is leeftijdsafhankelijk. Tot 45 jaar is deze verhouding ongeveer 1:3, daarna neemt het verschil af.Noot 1

Pathofysiologie, etiologie, beloop en prognose

Kenmerkend voor een bacteriële artritis is dat er een micro-organisme uit de synoviale vloeistof kan worden gekweekt. Het micro-organisme bereikt het gewricht via de bloedbaan of per continuitatem (bijvoorbeeld bij heelkundige ingrepen of intra-articulaire injecties). Het gaat bijna altijd om een mono-artritis met klassieke ontstekingskenmerken. Veel patiënten krijgen enige uren voordat de gewrichtssymptomen beginnen prodromale verschijnselen zoals koorts, koude rillingen, misselijkheid en algemene malaise. De meest frequente bacteriële verwekker van een infectieuze artritis is de Staphylococcus aureus. Een dergelijke bacteriële artritis komt vooral voor bij patiënten die al ziek zijn en kan zeer ongunstig verlopen, met vaak blijvende gewrichtsschade en zelfs een aanzienlijke sterfte. Ook de gonokok (Neisseria gonorrhoeae) kan bij bacteriële artritis worden gekweekt. De gedissemineerde gonokokkeninfectie, waarbij een artritis kan optreden, komt vooral voor bij jongvolwassenen en gaat meestal samen met tenosynovitis en dermatitis. Deze infectie kent, mits adequaat behandeld, een relatief gunstig beloop zonder blijvende schade.

Een jichtartritis is een inflammatoire, steriele gewrichtsaandoening, die vaak recidiveert en die beschouwd wordt als een systemische, metabole aandoening. Jichtartritis maakt deel uit van de kristalartropathieën, een verzamelnaam voor aandoeningen die het gevolg zijn van intra-articulaire vorming en neerslag van kristallen, waardoor een aseptische artritis ontstaat. Bij jichtartritis zijn dit natriumuraatkristallen. Hoe en waarom de natriumuraatkristallen in bepaalde gewrichten terecht komen is nog grotendeels onbekend.Noot 2 Wel is duidelijk dat dit bijna altijd samengaat met te hoge urinezuurspiegels in het bloed (hyperuricemie). Velen zien deze hoge spiegels als oorzaak voor het ontstaan van de uraatkristallen. Echter, slechts een kleine minderheid van de mensen met hyperuricemie krijgt ooit jicht. Verhoogde spiegels van urinezuur komen onder verschillende fysiologische en pathologische condities voor op basis van een veranderende balans van de productie en uitscheiding.Noot 3 Bij meer dan 90% van de patiënten manifesteert jichtartritis zich als een acute monoartritis met klassieke ontstekingssymptomen. Bij 50-70% van de patiënten gaat het om het basisgewricht van de grote teen (podagra). Minder frequent (5-10%) uit de ziekte zich door de vorming van extra-articulaire kristaldepots, meestal onderhuids (tophi). Patiënten met jichtartritis kunnen familiair belast zijn. Meer dan 50% van de patiënten lijdt aan hypertensie of een cardiovasculaire ziekte en ongeveer 20% heeft een verminderde nierfunctie. Een causale relatie tussen jichtartritis en bepaalde voedings- en genotsmiddelen (zoals purinerijke voeding, alcohol en frisdranken) is nog onvoldoende bewezen.Noot 4

Een reactieve artritis is een steriele, immuungemedieerde artritis en ontstaat één tot drie weken na een infectie elders in het lichaam. Dit gaat meestal om een keelinfectie (post streptokokken reactieve artritis (PSRA)), een urogenitale infectie (vooral Chlamydia trachomatis) of een gastro-intestinale infectie (met name Campylobacter, Salmonella, Shigella en Yersinia). In het gewricht is geen levend micro-organisme aantoonbaar. Het betreft meestal een mono- of (asymmetrische) oligo-articulaire artritis van de onderste ledematen. Een reactieve artritis ontstaat door een bijzondere wisselwerking tussen enerzijds de verwekker van een keel-, urogenitale of gastro-intestinale infectie en anderzijds een specifieke genetische achtergrond. Hoewel kweken van synoviaal vocht en weefsel bij deze aandoening dus negatief zijn, zijn soms zijn wel antigenen van bacteriën aantoonbaar in de gewrichtsvloeistof van het aangedane gewricht. Het is nog nauwelijks bekend hoe een infectie elders in het lichaam kan leiden tot deze vorm van artritis. Waarschijnlijk spelen naast de erfelijke factor HLA-B27 ook andere, nog onbekende, genetische factoren een rol. Een reactieve artritis kent over het algemeen een zelflimiterend, goedaardig verloop. Acuut reuma kan gezien worden als een vorm van reactieve artritis die niet geassocieerd is met HLA-B27. Net als de post streptokokken reactieve artritis (PSRA) ontstaat acuut reuma na een keelinfectie met β hemolytische streptokokken van groep A. Acuut reuma komt tegenwoordig echter nog zelden voor. Er zijn twee belangrijke verschillen tussen PSRA en acuut reuma: PSRA gaat niet samen met een carditis, en bij PSRA gaat het om een niet-migrerende artritis. Artritiden bij een lymeborreliose en virale artritiden (onder andere door rubeola, hepatitis B en humaan parvovirus) staan in de literatuur als infectieuze én als reactieve artritiden beschreven. De wetenschappelijke discussies hierover zijn nog niet gesloten. In deze standaard is er voor gekozen om ze onder de reactieve artritiden in te delen.

Reumatoïde artritis is een systemische inflammatoire gewrichtsaandoening. Een chronische steriele ontsteking van de synovia veroorzaakt pijn in en zwelling van de gewrichten en beïnvloedt de hoeveelheid en samenstelling van de synoviale vloeistof in het gewricht. Verder leidt de ontsteking tot een verdikking van de synoviale membraan en schade aan het gewrichtskraakbeen en het onderliggende bot. Na verloop van tijd ontstaan erosies. Reumatoïde artritis berust op een auto-immuunproces waarvan de oorzaak onbekend is. Vaak is een toename van reumafactoren te zien (antistoffen tegen het Fc-fragment van immunoglobulinen). Deze antistoffen zijn echter niet specifiek voor reumatoïde artritis. Ook de aanwezigheid van antilichamen gericht tegen gecitrullineerde antigenen (anti-CCP) is geassocieerd met reumatoïde artritis.Noot 5Noot 6

Reumatoïde artritis treft vooral de kleine gewrichten van de extremiteiten met een voorkeur voor de meer distale gewrichten (metacarpophalangeale (MCP-)gewrichten, proximale interphalangeale (PIP-)gewrichten, pols, elleboog, metatarsophalangeale (MTP-)gewrichten, enkel en knie. Een uitzondering vormen de distale interphalangeale (DIP-)gewrichten. Karakteristiek voor beginnende reumatoïde artritis is een symmetrische ontsteking van de gewrichten van handen en/of voeten.

De gewrichtsontsteking bij reumatoïde artritis gaat bijna altijd gepaard met de klassieke symptomen van ontsteking; alleen de roodheid ontbreekt meestal. Naast de gewrichten zijn vaak structuren rond de gewrichten aangedaan, zoals peesscheden, peesaanhechtingen en slijmbeurzen. Reumatoïde artritis is een systemische aandoening waarbij dus ook diverse organen betrokken kunnen zijn: de huid (reumaknobbels), het hart, de longen en de ogen. Verder kunnen symptomen als koorts, malaise, gewichtsverlies en normocytaire anemie voorkomen. De ACR-criteria voor reumatoïde artritisNoot 7 worden vaak gebruikt om tot een diagnose te komen, hoewel ze oorspronkelijk ontwikkeld zijn om reumatoïde artritis te classificeren voor wetenschappelijk onderzoek. Het beloop van reumatoïde artritis verschilt per patiënt. Een deel van de patiënten voldoet na verloop van tijd niet meer aan de ACR-criteria. De ziekte kan echter ook chronisch progressief verlopen met remissies en exacerbaties, die op termijn kunnen leiden tot misvormingen en standsafwijkingen van de aangedane gewrichten, ernstige lichamelijke beperkingen en soms rolstoelafhankelijkheid. Tijdige behandeling met disease modifying antirheumatic drugs (DMARD’s) kan bij veel patiënten een dergelijk ernstig beloop voorkomen.

Wanneer de artritis op basis van de diagnostiek niet geclassificeerd kan worden, is er sprake van ongedifferentieerde artritis. Uit gegevens van onder andere ‘vroege artritis poliklinieken’ blijkt dat het grootste deel van nieuwe artritiden ongedifferentieerd blijft.Noot 8

Richtlijnen Diagnostiek

Een van de belangrijkste doelen van de diagnostiek bij (een vermoeden van) een artritis is het stellen van een juiste (werk)diagnose. Vervolgens bepaalt deze (werk)diagnose of de huisarts de behandeling zelf kan inzetten, of dat hij de patiënt voor vroegtijdige behandeling moet verwijzen naar de specialist.

De huisarts stelt op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek vast of er daadwerkelijk sprake is van een artritis en zo ja, welke vorm waarschijnlijk is: een bacteriële artritis, jichtartritis, reactieve artritis of reumatoïde artritis. Indien één van deze diagnosen niet herkend wordt, overweegt de huisarts een andere artritis, of heroverweegt of er wel sprake is van een artritis. In de beginfase van een artritis is een diagnose overigens heel vaak onzeker (voorlopige diagnose). Het tijdsverloop kan hierbij gebruikt worden als diagnosticum, behalve bij een vermoeden van een bacteriële artritis.

Anamnese

  • Vaststellen van een artritis in het algemeen. Informeer naar:
      • De aanwezigheid van gewrichtspijn in rust, gewrichtszwelling, warmte, roodheid en bewegingsbeperking.
  • Gegevensverzameling voor een werkdiagnose. Informeer naar:
      • Bijkomende gewrichtsklachten:
          • stijfheid (duur/moment van optreden);
          • de lokalisatie van de klacht;
          • om welk(e) gewricht(en) het gaat;
          • mono-, oligo- (twee tot vier gewrichten) of poly- (meer dan vier gewrichten) artritis;
          • symmetrische/asymmetrische lokalisatie.
      • Het klachtverloop:
          • duur;
          • ontstaan (acuut/geleidelijk);
          • recidivering in de loop van de tijd.
      • Factoren die klachten beïnvloeden:
          • bewegen/rust/belasting (werk/sport);
          • NSAID-gebruik;
          • recent gewrichtstrauma of -operatie; recente intra-articulaire injectie.
      • Systemische en extra-articulaire verschijnselen:
          • koorts;
          • gewichtsverlies;
          • voorafgaande/vergezellende klachten/ziekten (koorts/griep, keelpijn, diarree, urogenitale klachten (urethritis), oogklachten (uveïtis, conjunctivitis), huid/nagelafwijkingen (psoriasis), darmklachten (M Crohn; colitis ulcerosa).
      • Co-morbiditeit: M Bechterew, M Crohn/colitis ulcerosa, psoriasis.
      • Voorkomen in de familie.

Lichamelijk onderzoek

  • Algemeen:
      • start met de pijnlijke gewrichten;
      • onderzoek oriënterend ook de niet-pijnlijke gewrichten;
      • vergelijk links en rechts. Een specifiek overzicht van bevindingen bij lichamelijk onderzoek per gewricht staat in noot Noot 9.
  • Inspectie. Let op:
      • roodheid en zwelling;
      • knobbels zoals reumaknobbels (vaste subcutane knobbels aan de strekzijde van onderarmen of elleboog) of jichttophi (krijtwit doorschemerende vaste knobbeltjes op de strekzijde van vingers en tenen, de oorschelp, de ulnaire zijde van de onderarm of achillespees, de bursa olecrani of de bursa prepatellaris).
  • Palpatie. Let op:
      • zwelling; onderscheid zwelling van het gewrichtskapsel door synovitis en zwelling van weke delen rondom het gewricht door palpatie van de gewrichtsspleet: Bij synovitis voelt men een zachte weerstand;
      • pijn bij palpatie van de gewrichtsspleet;Noot 10
      • tangentiële drukpijn van MCP-gewrichten (pijn bij handen geven) en MTP-gewrichten;
      • het temperatuurverschil van een gezwollen gewricht met zijn omgeving; bij eenzijdige artritis kan men de temperatuur links en rechts vergelijken.
  • Bewegingsonderzoek, actief en passief. Let op:
      • pijn; bij artritiden zijn zowel actieve als passieve bewegingen pijnlijk.
      • beperking; over het algemeen is bij een artritis het aangedane gewricht meer beperkt in flexie dan in extensie; de bewegingsbeperking van de gewrichten heeft een specifiek patroon;8
  • Ter differentiatie. Let op de aanwezigheid van:
      • een huidinfectie/cellulitis (drukpijnlijke, rode zwelling van de huid, gewrichtsfuncties normaal);
      • een bursitis (subcutane, soms fluctuerende zwelling met roodheid, pijn bij bewegen en soms in rust);
      • een tendo-vaginitis (soms zwelling en roodheid, pijn bij actief bewegingsonderzoek en bewegen tegen weerstand);
      • knobbels van de DIP’s (noduli van Heberden) en PIP’s (noduli van Bouchard) aan de handen (deze komen voor bij artrose en worden wel ten onrechte voor reumaknobbels aangezien).

Op grond van de bevindingen bij de anamnese en het lichamelijk onderzoek zal de huisarts vaak al aan een bepaalde artritis denken. Een eerste grove indeling van de artritiden, op basis van de hoeveelheid en (a-)symmetrie van de aangedane gewrichten, staat in de figuur 1. Houd hierbij rekening met het feit dat een aantal artritiden mono-, oligo- of poly-articulair kan beginnen. De aandoeningen in de witte blokken in het schema komen alleen aan de orde in het kader van de differentiaal diagnostiek. Voor de aandoeningen in de grijze blokken staat in het schema (op pagina 442) welk aanvullend onderzoek zinvol kan zijn als hun aanwezigheid wordt vermoed.

Aanvullend onderzoek

De eerste stap van de diagnostiek is het onderscheid tussen een artritis in het algemeen (pijn, zwelling, warmte, (soms) roodheid en beperkte functie van het gewricht) en andere oorzaken van gewrichtsklachten. De waarden van de BSE en CRP hebben hierbij een beperkte rol. Verhoging ervan wijst in de richting van een inflammatoire oorzaak van de klachten, maar normale waarden sluiten een actieve ontsteking niet uit.Noot 11

Een vermoeden van een bacteriële artritis (zie bij evaluatie) is reden voor een spoedverwijzing naar een reumatoloog of andere beschikbare klinische specialist van het bewegingsapparaat (orthopeed of chirurg), zonder tijdverlies door diagnostiek bij de huisarts. De reumatoloog zal een gewrichtspunctie uitvoeren om te beoordelen of het gewricht daadwerkelijk pus bevat, om het verkregen synoviaalvocht te kweken en microscopisch te beoordelen (ook op de aanwezigheid van kristallen). Laboratoriumonderzoek en röntgenonderzoek door de huisarts zijn dan ook niet geïndiceerd bij een vermoeden van bacteriële artritis.

Bij een vermoeden van een jichtartritis (zie bij evaluatie) heeft wat betreft laboratoriumonderzoek de bepaling van het urinezuur aanvullende diagnostische waarde.Noot 12 Het aanvragen ervan hoeft niet direct. Werk bij voorkeur met de referentiewaarden van het eigen laboratorium. Houd bij normale waarden rekening met een andere artritis dan jichtartritis, hoewel ook normale urinezuurspiegels voorkomen bij jichtartritis. Bij een verhoogde waarde is een vermoedelijke jichtdiagnose waarschijnlijker. Andere bepalingen zijn niet geïndiceerd. Röntgenonderzoek is niet zinvol voor het stellen van de diagnose jichtartritis.Noot 13 Bij aanhoudende twijfel over de diagnose, is onderzoek naar de aanwezigheid van uraatkristallen geïndiceerd. Verwijs de patiënt bij een volgende aanval tijdens de acute fase voor een gewrichtspunctie naar de reumatoloog; het punctaat moet direct aansluitend worden beoordeeld.Noot 14

Bij een vermoeden van een reactieve artritis (zie bij evaluatie) heeft het vaststellen van de specifieke infectie door laboratoriumonderzoek alleen zin als de primaire infectie nog behandeld moet worden, zoals bij een chlamydia-infectie of gonorroe; zie NHG-Standaard Het SOA-consult. Röntgenonderzoek of een gewrichtspunctie zijn niet geïndiceerd. Bij een vermoeden van reactieve artritis op basis van een gedissemineerde lymeborrelioseNoot 15 wordt geadviseerd de patiënt te verwijzen, gezien de complexe interpretatie van serologie.

Laboratoriumonderzoek door de huisarts heeft beperkte betekenis bij een vermoeden van een reumatoïde artritis (zie bij evaluatie). Dit is alleen zinvol als de anamnese en het lichamelijk onderzoek serieuze aanleiding geven om aan reumatoïde artritis te denken. Dan kan de positieve uitslag van een reumafactortest of anticitrullinetest de diagnose verder ondersteunen. Een sterk vermoeden op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek alleen is echter al een verwijsindicatie. Bovendien sluit een negatieve uitslag van een reumafactortest en/of anticitrullinetest reumatoïde artritis niet uit.Noot 16 , Noot 17 Voor het stellen van de diagnose reumatoïde artritis is röntgenonderzoek door de huisarts niet zinvol.Noot 18 Röntgenfoto’s zijn wel belangrijk als uitgangspunt ter beoordeling van de progressie in een later stadium van de aandoening. Verder is vroeg ontstane röntgenologische schade geassocieerd met een ongunstig beloop van de aandoening.Noot 19

Evaluatie

Overweeg de diagnose bacteriële artritis als er sprake is van:

  • een artritis van één, meestal groot gewricht gepaard gaande met koorts en koude rillingen;
En zeker als daarbij sprake is van:
  • recente gewrichtspenetratie (bijvoorbeeld punctie of artrotomie);
  • een immuungecompromitteerde patiënt.

Overweeg de diagnose jichtartritis als er sprake is van:

  • een acute (binnen één dag ontstaan), hevig pijnlijke artritis in de voet (met name een artritis van het basisgewricht van de grote teen (podagra)), enkel of knie;
  • een mono-artritis, soms als onderdeel van een oligo-artritis;
  • jichttophi (krijtwit doorschemerende vaste knobbeltjes op de strekzijde van vingers en tenen, de oorschelp, de ulnaire zijde van de onderarm, de achillespees, de bursa olecrani of de bursa prepatellaris).
De diagnose jichtartritis wordt waarschijnlijker naarmate meer van onderstaande kenmerken aanwezig zijn:
  • mannelijk geslacht;
  • patiënt van middelbare leeftijd;
  • eerder doorgemaakte vergelijkbare (mono-)artritis in met name voet, enkel of knie;
  • hypertensie en/of één of meer cardiovasculaire ziekten (myocardinfarct, hartfalen, CVA/TIA, perifeer arterieel vaatlijden);
  • adipositas;
  • verhoogd serumurinezuur;
  • complete genezing van de artritis binnen drie weken, waarbij geen vermoeden bestond van een andersoortige artritis.

Overweeg de diagnose reactieve artritis als er sprake is van:

  • een mono- of (asymmetrische) oligo-artritis, meestal van de onderste extremiteiten.
Met name als de artritis optreedt:
  • één tot drie weken na een infectie elders in het lichaam, meestal een keel-, gastro-intestinale of urogenitale infectie;
  • bij jongere patiënten.
En zeldzaam:
  • na een tekenbeet (meestal artritis van de knie, als teken van gedissemineerde lymeborreliose);14
  • na onbeschermde seksuele contacten (artritis bij hepatitis B, gonorroe, chlamydia, lues);
  • bij specifieke virale infecties (rubeola, humaan parvovirus);
  • na een tonsillitis met β-hemolytische streptococcen van groep A (acuut reuma).

Overweeg de diagnose reumatoïde artritis Noot 20 als er sprake is van:

  • een symmetrische artritis (vaak zonder roodheid) in drie of meer gewrichten/gewrichtsgroepen, waarbij vooral de MCP-, PIP-, pols- en MTP-gewrichten aangedaan zijn;
  • tangentiële drukpijn in MCP’s of MTP’s;
  • ochtendstijfheid van een half uur of meer;
  • artritissymptomen die vier weken of langer aanhouden;
  • reumaknobbels (vaste subcutane knobbels aan de strekzijde van onderarmen of elleboog).

Wanneer geen diagnose mogelijk is, heroverweegt de huisarts of er wel sprake is van een artritis en denkt de huisarts differentiaal diagnostisch nog aan een aantal andere opties, zoals:

  • Diagnosen die (in eerste instantie) door de huisarts zelf behandeld kunnen worden:
      • flaring in een bekend artrotisch gewricht (‘artritis bij artrose’); Noot 21
      • pseudojicht of andere vormen van kristalartropathieën; Noot 22
      • huidinfectie/cellulitis (drukpijnlijke, rode zwelling van de huid, normale gewrichtsfuncties, soms algeheel ziek zijn en koorts);
      • bursitis (subcutane, fluctuerende zwelling met roodheid, pijn in rust en bij bewegen; soms in combinatie met een hallux valgus (‘bunion’);
      • tendovaginitis (bijvoorbeeld van de pols of in de handpalm (flexorpezen van de vingers), met zwelling en pijn bij actief en tegen weerstand bewegen).
  • Artritiden die specialistische zorg en dus verwijzing vereisen:
      • spondylartropathieën:
          • spondylitis ankylopoëtica (M Bechterew);
          • artritis psoriatica (huid- en nagelafwijkingen);
          • artritis bij inflammatoire darmziekten (ziekte van Crohn/colitis ulcerosa);
      • artritis bij SLE;
      • artritis bij M Sjögren;
      • artritis bij M Reiter.

Wanneer de artritis op basis van de diagnostiek niet geclassificeerd kan worden, is er sprake van ongedifferentieerde artritis.

Richtlijnen beleid

Beleid bij (vermoeden van) een bacteriële artritis

Verwijs een patiënt met een vermoedelijke bacteriële artritis met spoed naar de reumatoloog of een andere beschikbare klinische specialist van het bewegingsapparaat (orthopeed of chirurg) voor een diagnostische punctie en zo nodig intraveneuze antibiotische therapie. In de praktijk blijkt een vermoeden van een bacteriële artritis nog wel eens ongegrond te zijn. Daarom geeft de werkgroep in overweging om bij de verwijzing eveneens te vragen naar de aanwezigheid van kristallen in het punctaat (als teken van jichtartritis).

Beleid bij artritis algemeen (met uitzondering van bacteriële artritis)

Voorlichting en niet-medicamenteuze adviezen

Leg de patiënt uit wat een artritis is, bespreek de mogelijke diagnose, het te verwachten beloop (al dan niet na behandeling). Adviseer rust op geleide van de pijn. Laat de patiënt terugkomen op het spreekuur als er binnen zeven dagen onvoldoende verbetering is. Heroverweeg in die situatie de diagnose en plan een nieuwe afspraak binnen één tot twee weken. Laat de patiënt deze afspraak alleen annuleren als alle klachten en symptomen volledig verdwenen zijn. Dring er bij de patiënt op aan om direct contact op te nemen bij koorts en algemene malaise. In aansluiting op de gegeven mondelinge voorlichting kunt u de patiënt (een van) de volgende NHG‑Patiëntenbrieven meegeven: Gewrichtsklachten zonder ontstekingsverschijnselen, Jicht, Reumatoïde artritis, Vermoeden van reumatoïde artritis, Gewrichtsontsteking door een bacterie en Reactieve gewrichtsontsteking. Deze brieven zijn gebaseerd op de NHG‑Standaard, en bevatten informatie over artritis en de behandeling ervan. Een overzicht van alle NHG‑Patiëntenbrieven staat op de NHG‑website: www.nhg.org, rubriek patiëntenvoorlichting.

Medicamenteuze behandeling

Onafhankelijk van de werkdiagnose en de specifieke beleidsconsequenties daarvan kan de huisarts een eenmaal vastgestelde artritis symptomatisch behandelen met orale analgetica.

  • NSAID’s
Start met hoge doseringen ibuprofen (3 dd 600 mg), naproxen (2 dd 500 mg) of diclofenac (3 dd 50 mg). Let bij de keuze voor een NSAID op eventuele comorbiditeit (cardiovasculair, gastro-intestinaal), bijwerkingen en interacties (acetylsalicylzuur), en voorgaande reactie(s) op NSAID’s. Soms is maagbescherming aan te raden. Zie voor meer informatie hierover de Farmacotherapeutische Richtlijn Pijnbestrijding (www.nhg.org).

Beleid bij jichtartritis

Jichtartritis gaat vaak samen met cardiovasculaire aandoeningen.4 Daarom wordt aangeraden om bij patiënten met jichtartritis extra te letten op cardiovasculaire risico’s, zoals hypertensie.

Voorlichting, adviezen en niet-medicamenteuze behandeling

Leg uit dat een jichtaanval wordt veroorzaakt door urinezuurkristallen die neerslaan in het gewricht. De aanval kan één tot drie weken duren, waarna volledig herstel optreedt. Adviseer bij veel pijn enige tijd rust op geleide van de pijn. Ook het koelen van het gewricht met ijs kan de pijn verlichten. Behandeling van een aanval met medicijnen vermindert de pijn binnen één tot twee dagen. Van oudsher relateert men allerlei eet- en drinkgewoonten aan het ontstaan van jicht, zoals alcoholgebruik, purinerijke voedingsmiddelen en koolzuurhoudend frisdrankgebruik. Voor een oorzakelijk verband is echter te weinig wetenschappelijk bewijs, waardoor huisartsen niet actief wordt aanbevolen adviezen te geven over het vermijden van deze voedingsmiddelen.4

Medicamenteuze behandeling

Bij de behandeling van een acute jichtartritis-aanval kan de huisarts op grond van bijwerkingen of contra-indicaties kiezen voor behandeling met een NSAID of een corticosteroïd of, als tweede keus, colchicine. Kies een ander middel als er na drie tot vijf dagen geen verbetering is. Heroverweeg de diagnose jichtartritis als ook dan de klachten niet verminderen.

Zie voor de behandeling met NSAID’s: Beleid artritis algemeen, onder Medicamenteuze behandeling. Bij jichtartritis zijn NSAID’s en orale corticosteroïden gelijkwaardige pijnbestrijders. Kies voor corticosteroïden als NSAID’s op voorhand ongewenst zijn vanwege hun bijwerkingen. Geef 1 dd 30-50 mg prednisolon gedurende vijf dagen en verleng dit tot tien dagen bij verbetering maar onvoldoende herstel. Stap over op colchicine als NSAID’s of corticosteroïden na drie tot vijf dagen geen verbetering opleveren. Corticosteroïden alléén geven geen verhoogde kans op peptische aandoeningen. Ze kunnen wel een bestaand ulcus pepticum verergeren of de genezing ervan vertragen.

  • Colchicine
Start met 1 mg en vervolg met twee tot drie dd 0,5 mg tot de pijn verdwenen is. Stop de behandeling bij maag-darmklachten (branderig gevoel in de keel, misselijkheid, buikkrampen en diarree), aangezien dit de eerste tekenen van toxiciteit zijn. Stop eveneens als de klachten na twee tot drie dagen niet verminderd zijn. Geef bij een creatinineklaring van minder dan 50 ml/min maximaal 0,5 mg per dag.Noot 25

  • Intra-articulaire corticosteroïden
Bij onvoldoende effect van of contra-indicaties voor orale behandeling met NSAID’s, corticosteroïden of colchicine is een intra-articulaire injectie van corticosteroïden te overwegen. De huisarts kan deze zelf geven.Noot 26

  • Urinezuurverlagende therapie Noot 27
Levenslange urinezuurverlagende medicatie is een optie wanneer de patiënt de aanvalsfrequentie onaanvaardbaar vindt (meer dan drie keer per jaar wordt wel als norm genoemd) of wanneer er tophi zijn vastgesteld. Bespreek de consequenties goed met de patiënt. Voordat een urinezuurverlagende behandeling start, bepaalt de huisarts het serumurinezuur om de diagnose te ondersteunen. Bij aanhoudende twijfel over de diagnose (bijvoorbeeld klinische verdenking en een normaal urinezuur) is een diagnostische punctie geïndiceerd om de pathognomische uraatkristallen aan te tonen. Het therapeutische effect van de (in principe levenslange) urinezuurverlagende medicatie kan worden gemonitord. Daarvoor wordt aanbevolen om het urinezuur te bepalen: bij aanvang van de behandeling en daarna om de vier weken totdat een bevredigend therapieresultaat is bereikt. Een bevredigend therapieresultaat is een aanvaardbare aanvalsfrequentie of het verdwijnen van jichttophi. Een daling van het urinezuur moet dan zichtbaar worden. Start met allopurinol 100 mg per dag en verhoog deze dosis in stappen van 100 mg tot een aanvaardbare afname van de aanvalsfrequentie bereikt is. Meestal is één dosis van 300 mg per dag voldoende. Als het behandeleffect uitblijft kan de allopurinoldosis desgewenst verder opgevoerd worden naar 2 maal daags 300 mg. In geval van tophi moet de huisarts de dosis sowieso opvoeren tot 300 mg, in stappen van 100 mg per vier weken. Tophi verdwijnen vervolgens vaak pas na zes tot twaalf maanden. Bepaal voorafgaand aan en tijdens de behandeling (jaarlijks) de creatinineklaring zodat de dosis kan worden aangepast bij een verminderde klaring (maximaal 300 mg per dag bij een klaring van 50-80 ml/min, maximaal 200 mg per dag bij een klaring van 30-50 ml/min en maximaal 100 mg per dag bij een klaring van 10-30 ml/min).

Bij onbevredigend resultaat of bij onaanvaardbare bijwerkingen van allopurinol, staakt de huisarts de allopurinol en stapt over op benzbromaron. Start dagelijks 50-100 mg, eventueel binnen drie maanden op te voeren naar 200 mg (één gift per dag). Bij een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min of nierstenen in de voorgeschiedenis is benzbromaron gecontra-indiceerd. Lukt het ook hiermee niet een bevredigend resultaat te bereiken, dan is verwijzing naar een reumatoloog aangewezen.

Beleid bij reactieve artritis

Bij een reactieve artritis volstaan in principe voorlichting, niet-medicamenteuze adviezen en symptomatische behandeling, tenzij behandeling van de primaire infectie nog geïndiceerd is zoals bij een chlamydia infectie of gonorroe. Wanneer de reactieve artritis vermoedelijk wordt veroorzaakt door een lymeborreliose, verwijst de huisarts de patiënt naar de reumatoloog.14

Beleid bij (vermoeden van) reumatoïde artritits

Reumatoïde artritis is geassocieerd met cardiovasculaire aandoeningen.Noot 28 Besteed daarom bij patiënten met reumatoïde artritis extra aandacht aan cardiovasculaire risico’s, zoals hypertensie.

Verwijzing

De prognose van reumatoïde artritis verbetert aanzienlijk als patiënten zo vroeg mogelijk worden behandeld met disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD’s). Verwijs patiënten met een sterk vermoeden op reumatoïde artritis daarom zo snel mogelijk naar de reumatoloog.Noot 29 De andere artritiden die in deze standaard worden behandeld zijn meestal na drie weken over; daarom is er voor gekozen om de uiterlijke verwijstermijn bij een vermoeden van reumatoïde artritis op vier weken te stellen. Na verwijzing is de reumatoloog primair verantwoordelijk voor de voorlichting en de behandeling van de patiënt.

Symptomatische medicamenteuze behandeling

Voordat de diagnose reumatoïde artritis is gesteld kan de patiënt NSAID’s gebruiken om pijn en stijfheid te verminderen.Noot 30 Zie hiervoor Beleid bij artritis algemeen, onder Medicamenteuze behandeling. In een stabielere fase (bijvoorbeeld na verbetering door instelling op DMARD’s) moet de patiënt de NSAID’s zo mogelijk weer afbouwen.

Aandachtspunten voor de huisarts bij gebruik van DMARD’s

De DMARD’s worden vaak in combinaties voorgeschreven door de reumatoloog en zijn in te delen in de glucocorticoïden, conventionele DMARD’s en biologicals.Noot 31 De DMARD’s methotrexaat, hydroxychloroquine, sulfasalazine, ciclosporine en azathioprine worden regelmatig voor de behandeling van reumatoïde artritis gebruikt. Het gebruik van DMARD’s heeft een aantal consequenties waar de huisarts ook mee geconfronteerd kan worden:

  • Bijwerkingen: De meest voorkomende bijwerkingen van veel DMARD’s zijn maag-darmklachten, leukopenie, trombopenie en leverfunctiestoornissen. Specifieke bijwerkingen per DMARD staan in de tabel in noot 30.
  • Co-medicatie: Patiënten die methotrexaat gebruiken mogen geen trimethoprim bevattende preparaten gebruiken in verband met de sterk verhoogde kans op leukopenie. Om bijwerkingen te voorkomen moeten patiënten die methotrexaat gebruiken 1mg foliumzuur per dag (of 5-10 mg per week) voorgeschreven krijgen.
  • Zwangerschap/verwekken van nageslacht: Met uitzondering van sulfasalazine wordt bij alle DMARD’s het verwekken van nageslacht afgeraden tot en met drie maanden nadat het gebruik is gestopt. Voor de minder vaak voorgeschreven DMARD leflunomide geldt dit zelfs tot twee jaar na het staken van het gebruik, tenzij een intensieve wash-out met colestyramine wordt toegepast.
  • Infectie: Door immunosuppressie vergroten DMARD’s de kans op infecties. Tijdens het gebruik van TNF-alfa blokkerende geneesmiddelen (biologicals) worden de symptomen van infecties vaak gemaskeerd. Meer specifiek kunnen TNF-alfa blokkerende geneesmiddelen latente of inactieve tuberculose reactiveren.Noot 32
  • Griepvaccinatie: patiënten met reumatoïde artritis die DMARD’s gebruiken hebben een indicatie voor een griepvaccinatie (zie NHG-Standaard Influenza en influenzavaccinatie).

Beleid bij tussentijdse exacerbaties

Bij tussentijdse exacerbaties kan het verhogen van de dosering van de medicatie noodzakelijk zijn. Een alternatief is intramusculaire of intra-articulaire toediening van een corticosteroïd om de periode van verhevigde ziekte-activiteit te overbruggen. Wijzig de medicatie alleen na overleg met de reumatoloog.

Beleid in de stabiele fase

Patiënten die door de reumatoloog worden ingesteld op medicatie met DMARD’s blijven onder controle van de reumatoloog. Een deel van die controles kan door de huisarts worden overgenomen als de reumatoïde artritis in een stabiele fase is, maar alleen als hierover duidelijke afspraken met de reumatoloog zijn gemaakt. De huisarts verandert doseringen alleen na overleg met de reumatoloog. De huisarts regelt dan ook de labcontroles die voor de medicatie noodzakelijk zijn. Een veel gebruikte DMARD is methotrexaat (één keer per week 7,5-25mg per os of intramusculair). Hierbij moeten elke acht tot twaalf weken het bloedbeeld (hemoglobinegehalte, leukocyten- en trombocytentelling) en de leverenzymen (serumtransaminasespiegels) bepaald worden.Noot 33 Aangeraden wordt om zeer zorgvuldig te zijn bij het overnemen van herhaalreceptuur van de reumatoloog, aangezien fouten met dodelijke afloop zijn voorgekomen bij het voorschrijven van methotrexaat door huisartsen.

In de stabiele fase kan de huisarts ook betrokken raken bij de oefentherapie en bij vragen over aanpassingen/hulpmiddelen en voorzieningen in woon- en/of werkomgeving.

  • Oefentherapie
Een combinatie van oefentherapie (hoog intensief oefenprogramma) en educatie bij patiënten met reumatoïde artritis is effectief. Voor overige fysiotherapeutische behandelingen bestaat onvoldoende evidence.Noot 34

  • Aanpassingen/hulpmiddelen en voorzieningen in woon- en/of werkomgeving
De reumaconsulent, de ergotherapeut of de fysiotherapeut adviseert over hulpmiddelen, aanpassingen en voorzieningen. Dit verschilt per regio.

Verwijzen

Verwijzing van patiënten met artritis is geïndiceerd:

  • bij een sterk vermoeden van reumatoïde artritis (zie bij evaluatie);
  • bij blijvende twijfel over de artritis diagnose;
  • bij een onbevredigend resultaat van de behandeling van jichtartritis, ondanks het juist doorlopen van de stappen;
  • bij een aanhoudende ongedifferentieerde artritis.
  • bij bekende reumatoïde artritis:
      • als de patiënt bijwerkingen of exacerbaties krijgt tijdens de instelling op medicatie;
      • bij heftige pijn en blijvende ontstekingsverschijnselen ondanks medicatie;
      • als er complicaties optreden, zoals deformaties van een gewricht of peesluxaties;
      • bij extra-articulaire complicaties.

Redenen om met spoed te verwijzen zijn:

  • vermoeden van een bacteriële artritis;
  • ernstige bijwerkingen van (door reumatoloog ingezette) medicamenteuze behandeling (leukopenie; pneumonitis);
  • bij bekende reumatoïde artritis:
      • vermoeden van instabiliteit van de cervicale wervelkolom met (sub)luxatie van de eerste of tweede cervicale wervel (hoge nekpijn);
      • zenuwuitval of peesruptuur.

Totstandkoming

In februari 2008 begon een werkgroep bestaande uit zes huisartsen en een epidemioloog met de ontwikkeling van de NHG-Standaard Artritis. De werkgroep bestond uit de volgende leden: Dhr. H.J.E.M. Janssens, huisarts te Tolkamer; Dhr. H.A.H.M. Lagro, huisarts te Nijmegen, Mw. P.G. van Peet, huisarts te Voorhout, Dhr. Dr. K.J. Gorter, huisarts te Apeldoorn, Mw. P. van der Pas, huisarts te Schiedam, Dhr. Dr. M. van der Paardt, arts en als epidemioloog verbonden aan het NHG. Er werd geen belangenverstrengeling gemeld. De begeleiding van de werkgroep en de eindredactie waren in handen van Mw. Dr. H. Woutersen-Koch, arts en wetenschappelijk medewerker van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap. Dr. Tj. Wiersma was betrokken als senior-wetenschappelijk medewerker. In februari 2009 werd de ontwerpstandaard voor commentaar naar 50 willekeurig uit het NHG-ledenbestand gekozen huisartsen gestuurd. Er werden zestien commentaarformulieren retour ontvangen. Tevens werd commentaar ontvangen van een aantal referenten, te weten A.C. van Loenen, klinisch farmacoloog en hoofdredacteur van het Farmacotherapeutisch Kompas, dr. H. van Weert, hoofdredacteur Huisarts en Wetenschap, prof.dr. W.J.H.M. van den Bosch, huisarts, dr. J.L.P. van Duijnhoven, klinisch chemicus, dr. M. Janssen, reumatoloog, dr. E.H. van de Lisdonk, huisarts, prof.dr. J.W.J. Bijlsma, hoogleraar reumatologie, prof.dr. D.M.F.M. van der Heijde, reumatoloog, dr. M.J. van der Veen, reumatoloog, B. van den Bemt, ziekenhuisapotheker, K. de Leest, apotheker en T. Schalekamp, apotheker, namens de WINAp, dr. H. Philips en P. Koeck namens de VZW, M.J.H. Scholte-Voshaar, patiënt. Naamsvermelding als referent betekent overigens niet dat een referent de standaard inhoudelijk op ieder detail onderschrijft. J.J.M. Delamarre en E.K.G. Lemaire, huisartsen hebben namens de NAS tijdens de commentaarronde beoordeeld of de ontwerpstandaard antwoord geeft op de vragen uit het herzieningsvoorstel. In mei 2009 werd de standaard becommentarieerd en geautoriseerd door de NHG-Autorisatiecommissie.
De zoekstrategie die gevolgd werd bij het zoeken naar de onderbouwende literatuur is te vinden bij de webversie van deze standaard. De procedures voor de ontwikkeling van de NHG-Standaarden zijn in te zien in het procedureboek (zie www.nhg.org).

Voetnoten

  • Noot 1.

    Epidemiologie De verschillende artritisvormen staan op verschillende manieren geregistreerd in huisartsinformatiesystemen (bijvoorbeeld als chronische ziekte of als een episode). Daardoor zijn incidentie- en prevalentie cijfers moeilijk in onderling verband te presenteren. Reumatoïde artritis is een chronische ziekte, waarvoor redelijk zuiver prevalentie- en incidentiecijfers te herleiden zijn: ca. 5 per 1.000 respectievelijk ca. 0,3 per 1.000 per jaar. Voor de andere artritisvormen gaat dit niet op. Zij kennen alleen een episoderegistratie, waarbij een patiënt per jaar met meerdere (recidiverende) episoden kan bijdragen aan de jaarincidentie. In de internationale literatuur wordt herhaaldelijk gemeld dat jicht bij 1 tot 2% van de totale bevolking voorkomt. Als men ‘het één of meerdere keren hebben doorgemaakt van een jichtartritis’ als een chronische ziekte beschouwt, levert herberekening van cijfers uit de CMR feitelijk een vergelijkbare prevalentie op: ca. 17 per 1.000 per jaar. Een vergelijkbare berekening voor de overige artritiden binnen de CMR (dus eenmaal een artritisincident bepaalt mede de prevalentie) geeft een prevalentie van ca. 30 patiënten per 1.000 per jaar met ooit in de afgelopen 20 jaar een ‘overige artritis’ (waaronder artritis bij artrose, reactieve artritis en artritis met onbekende oorzaak). De tabel op pagina 445 is een poging om epidemiologische cijfers over in elk geval reumatoïde artritis en jichtartritis toch in enig onderling verband te kunnen presenteren, vertaald naar een normpraktijk (schriftelijke mededeling van de Lisdonk).

    Patiënten uit een fictieve normpraktijk die op 31-12-2006 ooit één of meerdere artritis-episoden doormaakten in de twintig jaar daarvoor. Getallen gebaseerd op de CMR-huisartspopulatie. Absolute aantallen (percentage per leeftijdsgroep respectievelijk per totaal). De absolute getallen zijn afrondingen, afgeleid van de percentages. [[tbl:1401]] Bron: CMR: 1985 – 2006

    De prevalentie en incidentie van RA in de rest van West-Europa en Noord-Amerika komen globaal overeen met die van Nederland. Voor Zuid-Europa en het Midden-Oosten liggen deze waarden gemiddeld genomen een factor twee lager. Ook voor Afrika gelden een lagere prevalentie en incidentie. Deze geografische verschillen wijzen op een associatie met etniciteit [Alamanos 2005].

  • Noot 2.

    Ketenreactie jichtartritis Als eerste stap tussen intra-articulair neerslaan van kristallen en de uiteindelijke jichtartritis vindt fagocytose van de kristallen plaats. De hypothese is dat er na deze fagocytose een pro-inflammatoir cytokine vrijkomt (IL-1?). Binding van deze interleukine aan een jichtspecifieke receptor, onder andere aanwezig op synoviale cellen, zorgt voor activatie van synoviale en andere endotheelcellen. Deze geactiveerde cellen produceren vervolgens chemokinen en inflammatoire mediatoren, die op hun beurt neutrofielen aantrekken met een jichtartritis als gevolg [Drenth 2006; Martinon 2006].

  • Noot 3.

    Relatie urinezuur en jicht Het urinezuur stijgt met de leeftijd. Bij mannen gebeurt dat langzaam vanaf de puberteit, bij vrouwen is na de menopauze een snellere stijging te zien. Over het algemeen wordt gesproken van hyperuricemie als het serumurinezuurgehalte hoger is dan 0,42 mmol/l bij mannen en 0,34 mmol/l bij vrouwen vóór de menopauze. Urinezuur is een katabool eindproduct van de ATP-stofwisseling. De uitscheiding ervan gebeurt voor 2/3 renaal en voor 1/3 enteraal [Jacobs 1996]. Het grootste deel (90-95%) wordt weer renaal teruggeresorbeerd en metabool gerecycled. Hyperuricemie ontstaat door een veranderende balans van deze stofwisseling: meer productie en/of minder uitscheiding. De prevalentie van hyperuricemie zonder jichtartritis in de open populatie is 5 tot 8% [Levinson 1993]. Er lijkt een positieve correlatie te bestaan tussen de hoogte van serumurinezuur en de incidentie van klinische jicht, hetgeen blijkt uit verschillende epidemiologisch onderzoeken [Levinson 1993; Rigby 1994]. Vaak wordt hier een oorzakelijk verband tussen verondersteld, onder andere omdat de oplosbaarheid van serumurinezuur snel afneemt bij toenemende concentraties [Li-Yu 2001]. De jaarlijkse incidentie van jichtartritis is 5% onder mannen met een gemiddeld serumurinezuur hoger dan 0,53 mmol/l, 0,5% bij een serumurinezuurgehalte van 0,42-0,53 mmol/l en 0,1% bij een serumurinezuurgehalte lager dan 0,42 mmol/l [Campion 1987]. Stijging van het serumurinezuur zonder het optreden van jichtartritis komt onder talloze fysiologische en pathologische, genetisch aanwezige of verworven, metabool of renaal bepaalde condities voor, zoals: oudere leeftijd, heftige pijn [Andersson 2006], adipositas, alcoholgebruik, vitamine-C-suppletie [Huang 2005], diuretica [Pascual 2006], hypertensie, hartfalen [Anker 2003] en zeldzame genetische enzymafwijkingen zoals de ziekte van Lesch-Nyhan [Janssens 2003b]. Conclusie: Er bestaat een correlatie tussen jichtartritis en een hoog serumurinezuur.

  • Noot 4.

    Kenmerken en risicofactoren jichtartritis De patiëntkenmerken en criteria op basis waarvan jichtartritis vastgesteld kan worden zijn nauwelijks evidence based. De meeste zijn op empirische basis algemeen aanvaard [Zhang 2006b]. Net als voor veel andere reumatische ziekten bestaan voor jichtartritis classificatiecriteria, opgesteld door het American College of Rheumatology (ACR) [Wallace 1977] voor gebruik in een onderzoekssetting. Hun nut en validiteit voor gebruik in de dagelijkse praktijk is onbewezen. Onder 120 Nederlandse eerstelijnspatiënten met uraatkristalbewezen jicht bleek 30% een positieve familieanamnese te hebben [Janssens 2008a]. Bij jichtpatiënten met een belaste familie kan zelden een specifiek enzymdefect worden aangetoond. Zij verschillen qua klinische kenmerken nauwelijks van niet-familiair belaste jichtpatiënten, behalve een wat lagere aanvangsleeftijd, een gunstiger lipidenspectrum, en het minder vaak voorkomen van hypertensie en alcoholgebruik [Chen 2001]. Verschillende onderzoeken (waaronder in de Nederlandse eerste lijn) laten zien dat onder patiënten met jichtartritis hypertensie en cardiovasculaire morbiditeit significant vaker voorkomen dan onder niet-jichtpatiënten, onafhankelijk van het diureticumgebruik [Abbott 1988; Janssens 2003a; Janssens 2007; Krishnan 2006]. De ‘bekende’ relatie van diuretica met jicht blijkt zelf niet onafhankelijk, maar lift juist als confounder mee met de associatie van jicht met hypertensie en hartvaatziekten [Janssens 2007]. De associatie tussen jicht en een slechte nierfunctie komt in verschillende publicaties naar voren [Petersel 2007; Tarng 1995]. De oorzakelijke betekenis van purinerijke voeding (zoals zwezerik, vleesextract, nieren, vis, wild en gevogelte), alcohol en frisdrank bij het ontstaan van jicht krijgt de laatste jaren veel aandacht in de populaire en wetenschappelijke literatuur dankzij de onderzoeken van Choi et al. [Choi 2004; Choi 2008]. Terughoudendheid met betrekking tot de conclusies van deze onderzoeken is op zijn plaats. In al deze onderzoeken maakte men namelijk gebruik van één specifiek cohort (follow-up 12 jaar) dat bestond uit ca. 50.000 mannelijke Amerikaanse gezondheidswerkers. Het primaire eindpunt was ‘zelf gerapporteerde jicht’, waarbij voldaan moest worden aan 6 of meer van 11 ACR-criteria en dit eindpunt werd gehaald door 730 patiënten. Beperkingen zijn onder andere de onderrapportage van ACR-criteria die moeilijk door de patiënt of de onderzoeker vast te stellen zijn, zoals ‘een unilaterale tarsale gewrichtsaanval’, ‘tophus’, ‘hyperuricemie’ en ‘asymetrische gewrichtszwelling’ en een onbekende diagnostische validiteit van deze ACR-criteria zelf. In deze onderzoeken vond men een sterk verband tussen de consumptie van met suiker gezoete frisdrank en fructose enerzijds, en een verhoogd risico op jicht bij mannen anderzijds. Ook fructoserijke vruchten en vruchtensappen verhoogden dit risico. Dieet frisdranken (light producten) waren niet geassocieerd met een hoger risico. Alcoholgebruik was sterk geassocieerd met een verhoogd risico op jicht. Het risico varieerde substantieel tussen de verschillende soorten alcoholische dranken. Bier drinken leidde tot een groter risico dan de consumptie van sterke drank, en het (matig) drinken van wijn verhoogde het risico niet. Meer consumptie van vlees en zeevruchten bleken geassocieerd met een verhoogd risico op jicht, terwijl het gebruik van zuivel dit risico juist verlaagde. De matige intake van purinerijke groenten of eiwitten was niet geassocieerd met een verhoogd risico op jicht. Conclusie: Jichtartritis komt in een minderheid van de gevallen familiair voor. Het is een cardiovasculair geassocieerde aandoening. Het gevonden verband tussen voeding- en genotsmiddelen en het ontstaan van jichtartritis is voornamelijk gebaseerd op epidemiologisch onderzoek in één bronpopulatie, die noch overeenkomt met de algemene populatie, noch met een Nederlandse huisartspopulatie, en op onderzoek waarbij de validiteit van de gehanteerde jichtdiagnostiek onbekend is. De werkgroep kiest daarom niet voor een actieve aanbeveling aan artsen om adviezen te geven over het vermijden van allerlei voedings- en genotsmiddelen (alcoholgebruik, purinerijke voedingsmiddelen, koolzuurhoudend frisdrankgebruik).

  • Noot 5.

    Hoewel een zekere genetisch aanleg aanwezig lijkt, heeft een individuele patiënt met reumatoïde artritis in de familie slechts een kleine kans dat hij de ziekte ook krijgt.

  • Noot 6.

    Erfelijkheid en reumatoïde artritis De exacte etiologie van reumatoïde artritis is onbekend, hoewel er verschillende hypothesen zijn waarin omgevings- en genetische factoren een rol spelen [Aho 2004]. Met betrekking tot erfelijke factoren is het echter niet zo dat familieleden een belangrijk grotere kans hebben op het krijgen van reumatoïde artritis. Over het hele leven genomen bedraagt deze kans waarschijnlijk maar enkele procenten. Een proefschrift over de rol van erfelijke factoren bij reumatoïde artritis schat de kans op het krijgen van reumatoïde artritis voor het zestigste levensjaar op ongeveer 1,5% voor vrouwen en 0,7% voor mannen. Voor eerstegraadsverwanten (broers, zussen, ouders en kinderen) is deze kans ongeveer 5% voor vrouwen en 3% voor mannen. Onder eeneiige tweelingzussen en -broers van patiënten met reumatoïde artritis zou op hun zestigste jaar ongeveer 24% van de vrouwen en 17% van de mannen ook aan reumatoïde artritis lijden. Naar het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de rol van erfelijke factoren wordt momenteel onderzoek verricht. Al langere tijd wordt de overerving van reumatoïde artritis in verband gebracht met de HLA-moleculen HLA-DR4 en HLA-DR1. Inmiddels wordt gedacht dat de overeenkomstige structuur van een deel van deze moleculen, het HLA-DRB1, hieraan ten grondslag ligt [De Vries 2001]. Andere onderzoekers suggereren echter dat onderzoeken naar de rol van erfelijke factoren bij reumatoïde artritis door selectie en inadequate verificatie van de diagnose niet vrij zijn van bias en dat de betekenis van erfelijkheid bij deze ziekte wordt overschat. In hun onderzoek onder een tweetal cohorten van in totaal 37.338 Deense tweelingen, bleek geen van de dertien monozygote tweelingen met reumatoïde artritis concordant voor de ziekte en slechts twee van de 36 dizygote tweelingen. De bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen bedragen respectievelijk 0-24,7 en 1,9-23,7%. Ze concluderen dat erfelijkheid bij reumatoïde artritis van ondergeschikt belang is [Svendsen 2002]. Conclusie: De kans van een individu om reumatoïde artritis te krijgen blijft klein bij familiair voorkomen van deze ziekte.

  • Noot 7.

    ACR-criteria Reumatoïde Artritis Een simpele test om reumatoïde artritis aan te tonen of uit te sluiten is niet voor handen. Daarom berust de vaststelling van reumatoïde artritis op het gecombineerd voorkomen van meerdere kenmerken. De criteria zijn afgeleid van die van het American College of Rheumatology, voorheen American Rheumatism Association geheten. Deze zogenaamde ACR-criteria (zie onderstaande tabel) zijn opgesteld door ervaren reumatologen die de symptomen van patiënten met klassieke reumatoïde artritis samenvoegden tot een syndroom. Deze herziene criteria uit 1987 waren vooral bedoeld voor epidemiologisch en wetenschappelijk onderzoek, maar worden in de klinische praktijk óók gebruikt om de diagnose reumatoïde artritis te stellen. Van deze criteria zijn de eerste vier de belangrijkste; deze hebben betrekking op ochtendstijfheid, aantal, lokalisatie en symmetrie van de aangedane gewrichten alsmede de duur van de klachten. Subcutane reumanoduli, reumafactoren en radiologische veranderingen ontbreken in de beginfase van de ziekte vaak. Laatstgenoemde twee zijn vooral van belang voor de prognose. Zonder de eerste vier criteria voegen ze niets toe, zodat ze als aanvullend moeten worden beschouwd. De sensitiviteit en specificiteit van de criteria tezamen bedragen in een klinische populatie respectievelijk 91 en 89%, waarbij het klinisch oordeel van experts als gouden standaard is genomen [Arnett 1988; Van Leeuwen 1990]. De tabel is ontleend aan een leerboek over reumatologie [Bijlsma 2000]. [[tbl:1403]]

  • Noot 8.

    Epidemiologie vroege artritis poliklinieken Vier artikelen uit Europese landen beschrijven onderzoek naar de uiteindelijke diagnosen die gesteld werden bij mensen met een vroege artritis. Van der Horst-Bruinsma et al vroegen huisartsen in het affiliatiegebied van een academisch ziekenhuis patiënten met een nieuwe artritis met ten minste twee van de volgende kenmerken te verwijzen: gewrichtspijn, gewrichtszwelling of bewegingsbeperking van het gewricht. Patiënten mochten maximaal twee jaar klachten hebben. De gevonden diagnoses waren: 32% ongedifferentieerde artritis; 22% reumatoïde artritis; 16% jicht en 7% reactieve artritis [Van der Horst-Bruinsma 1998]. Zeidler et al beschrijven de bevindingen van hun Duitse vroege synovitis polikliniek. Diagnoses werden tijdens het eerste bezoek op klinische gronden gesteld en waren dus expertdiagnoses en niet op criteria gebaseerd. Van de patiënten had 54% een ongedifferentieerde artritis, 19% reumatoïde artritis en 11% een reactieve artritis. Het wordt niet duidelijk waarom geen patiënten met jicht gevonden werden [Zeidler 2003]. Bij een prospectief populatie-onderzoek naar de jaarlijkse incidentie van vroege artritis in Zweden werden patiënten met artrose, septische artritis en kristalartropathieën uitgesloten. Ingesloten werden patiënten van zestien jaar en ouder met een recente artritis met zwelling van ten minste één gewricht. Hier had 36% een ongedifferentieerde artritis, 21% reumatoïde artritis en 25% een reactieve artritis [Soderlin 2002]. Eenzelfde soort incidentie-onderzoek in Finland hanteerde minstens één perifeer gewricht met synovitis of tekenen van inflammatie in een sacro-iliacaal, glenohumeraal of heupgewricht als inclusiecriteria. Hier werd onder volwassenen 55% ongedifferentieerde artritis, 13% reumatoïde artritis, 7% kristalartropathieën en 4% reactieve artritiden gevonden [Savolainen 2003]. Conclusie: Door verschillen in basispopulaties, in- en exclusiecriteria en toegestane klachtduur voor verwijzing/inclusie kunnen de onderzoeken niet goed vergeleken worden, maar de grote lijn is dat voornamelijk ongedifferentieerde artritis en in aflopende percentages reumatoïde artritis, jicht en reactieve artritiden gediagnosticeerd worden naar aanleiding van nieuw gepresenteerde artritiden. Bedenk hierbij dat de meeste patiënten met jichtartritis niet in de specialistische setting/vroege artritis polikliniek terecht komen en dat de gewrichten in de onderzoeken niet gepuncteerd werden.

  • Noot 9.

    Bevindingen bij lichamelijk onderzoek bij artritis per gewricht

    [[tbl:1405]]

  • Noot 10.

    Palpatie gewrichtsspleet/tangentiële drukpijn Pijnlijkheid bij palpatie van de gewrichtsspleet is een betrouwbaar kenmerk van ontstekingsactiviteit en correleert goed met de verhoging van het C-reactieve proteïne (CRP) in het bloed [van der Korst 1990].

  • Noot 11.

    BSE en CRP Bij elke vorm van artritis kunnen de BSE en de hoeveelheid leukocyten verhoogd zijn, vooral bij ontstekingen van grotere gewrichten. Leukocytentelling en differentiatie voegen niets toe aan de diagnoses jicht en bacteriële artritis [Bull 1989]. De bezinking zal bij reumatoïde artritis in het algemeen pas verhoogd zijn als diverse grotere gewrichten ontstoken zijn. De bezinking geldt als een goede maat voor de activiteit van reumatoïde artritis en de reactie op medicamenteuze behandeling. Bepaling van het C-reactieve proteïne heeft geen voordelen. In een Nederlands onderzoek werd een gemiddelde BSE van 86 mm na 1 uur waargenomen bij 72 patiënten met de einddiagnose bacteriële artritis. In 13% van de gevallen bleek de BSE echter <20 [Peters 1992]. In een vergelijkbaar Engels onderzoek (n=138) werd in 6% van de gevallen zelfs een BSE <10 gevonden [Weston 1999]. Conclusie: Een verhoogde BSE bij een artritis onderscheidt niet naar oorzaak. Bij een normale BSE is de kans op een bacteriële artritis weliswaar klein, maar is deze aandoening niet geheel uitgesloten.

  • Noot 12.

    Serum urinezuur Rigby en Wood onderzochten de diagnostische waarde van het serumurinezuurgehalte voor het aantonen van jicht in een kleine tweedelijnspopulatie van nieuwe patiënten (n=59 met jicht en n=761 zonder jicht) [Rigby 1994]. Deze internationale onderzoekspopulatie was in diagnostisch opzicht weinig coherent: de jichtdiagnose was gebaseerd op het klinische oordeel van de deelnemende reumatologen, en niet op basis van de ACR-criteria noch op basis van microscopisch onderzoek van de gewrichtsvloeistof. De aanwezigheid van hyperuricemie had hier een positief voorspellende waarde voor jicht van slechts 19%; de afwezigheid van hyperuricemie had een negatief voorspellende waarde van 96%. Echter, bij al het jichtonderzoek dat we voor deze Standaard raadpleegden waarbij het serumurinezuur vastgelegd werd als baselinekenmerk (waaronder ook eerstelijns patiënten met uraatkristal bewezen jicht), blijken patiënten gemiddeld steeds een verhoogd urinezuur te hebben. Verlaagde spiegels kwamen nauwelijks voor. Conclusie: bij klinische twijfel aan de diagnose jichtartritis bij een patiënt met een sterk verhoogde voorafkans op de diagnose jichtartritris, maakt een laag serumurinezuurgehalte de diagnose onwaarschijnlijk en maakt een verhoogd urinezuur een waarschijnlijke diagnose meer waarschijnlijk.

  • Noot 13.

    X-foto’s bij jichtartritis Röntgenafwijkingen zijn voor de diagnose jicht onvoldoende sensitief en specifiek. Bij langdurige gecompliceerde jicht kunnen gewrichtsspleetversmalling en boterosies zichtbaar worden: zogenoemde punched-out lytic lesions. Deze laesies kunnen jicht doen vermoeden, maar zijn niet specifiek voor jicht [German 1986; Nesher 1994].

  • Noot 14.

    Gewrichtspunctie Het aantonen van uraatkristallen door middel van een gewrichtspunctie geldt als gouden standaard voor de diagnose jicht. Voor een maximale betrouwbaarheid van deze test moet het preparaat vers (dezelfde dag) beoordeeld worden met een polarisatiemicroscoop. Het microscopisch onderzoek vergt veel ervaring en routine, die in de huisartsenpraktijk niet haalbaar is [Dieppe 1999; Jacobs 1996; Von Essen 1998]. De natriumuraatkristallen zijn herkenbaar als spitse ruit- of naaldvormige kristallen, die onder een polarisatiemicroscoop typisch dubbelbrekend oplichten [Bacquelaine 1991]. De standaard adviseert het punctaat aan te bieden aan een reumatoloog die hiermee ervaring heeft en die bereid is het preparaat direct te beoordelen. Ook de krijtwitte inhoud van een tophus, die louter uit uraatkristallen bestaat, kan microscopisch beoordeeld worden nadat wat materiaal verzameld is uit de tophus na punctie of minimale incisie.

  • Noot 15.

    Diagnostiek van Lyme artritis Lymeborreliose is een infectieziekte, veroorzaakt door de spirocheet Borrelia burgdorferi, die wordt overgedragen door een beet van een besmette teek, de Ixodes ricinus. De meest voorkomende manifestaties op moment van presentatie zijn: erythema migrans (77%), neuroborreliose (16%), artritis (7%), acrodermatitis chronica atroficans (3%) en lymfocytoom (3%). Deze cijfers zijn gebaseerd op Zweeds onderzoek bij 1471 patiënten [Berglund 1995]. De verdenking Lyme-artritis is gerechtvaardigd bij recidiverende kortdurende artritisaanvallen met objectieve zwelling van één of enkele grote gewrichten, soms overgaand in chronische artritis. Eerst moeten andere oorzaken van de artritis uitgesloten zijn. Lyme-artritis manifesteert zich met name in het kniegewricht [Steere 1987]. Het belangrijkste hulpmiddel bij de diagnostiek is het onderzoek naar Borrelia-antistoffen in het bloed (en, bij verdenking op neuroborreliose, in de liquor cerebrospinalis). Aspecifieke klachten als gewrichtspijn, spierpijn, stijfheid of vermoeidheid in combinatie met een tekenbeet zijn geen indicatie voor het bepalen van antistoffen. Bij patiënten met mono- of oligo-artritis waarbij de knie betrokken is en waarbij andere oorzaken uitgesloten, wordt aanbevolen IgG-antistoffen tegen Borrelia burgdorferi te bepalen. Bij patiënten met een mono- of oligo-artritis van andere grote gewrichten dan het kniegewricht geldt dit alleen als er in de anamnese aanwijzingen zijn voor Lymeborreliose, zoals een tekenbeet, erythema migrans (EM) of karakteristieke neurologische verschijnselen (bijvoorbeeld neuritis cranialis en meningoradiculitis). Wanneer de symptomen korter dan 6 tot 8 weken bestaan, worden naast IgG ook IgM antistoffen in het serum bepaald. Duren de symptomen korter dan 6 tot 8 weken en zijn er geen Borrelia-antistoffen in het serum aantoonbaar (IgG en/of IgM), dan wordt aanbevolen de serologie na 2 tot 4 weken te herhalen [Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO 2004]. Conclusie: Gezien de complexe interpretatie van de serologie kan de huisarts de patiënt hiervoor het beste naar de reumatoloog verwijzen.

  • Noot 16.

    Reumafactor Reumafactoren kunnen op verschillende manieren worden aangetoond. Hoewel de latexfixatietest een relatief simpele en goedkope test is, wordt de reumafactor (RF) test tegenwoordig doorgaans als geautomatiseerde immunochemische bepaling uitgevoerd. Deze IgM-RF-test is wat specifieker dan de latexfixatietest; daarom kan het zinvol zijn een positieve latexfixatietest te laten volgen door deze bepaling. Wanneer de uitslag van de bepaling wordt uitgedrukt in IU/ml, dus geijkt op een internationaal referentiepreparaat, worden verschillen tussen laboratoria onderling onbelangrijk. Bovenstaande geautomatiseerde tests geven als regel een kwantitatieve uitslag (in plaats van positief/negatief of >25 IU/ml dan wel <25 IU/ml) [Commissie Aanvullende Diagnostiek 2006]. Dit kan zinvol zijn omdat in klinisch onderzoek een verband blijkt te bestaan tussen (hoge) seropositiviteit aan het begin van de ziekte en de prognose [Van der Heijde 1988]. Reumafactoren komen ook in de normale populatie voor. Bij juveniele reumatoïde artritis is slechts 10% van de patiënten positief, bij volwassenen stijgt dit tot 70%. Op individueel niveau is de voorspellende waarde gering: een positieve bevinding bewijst reumatoïde artritis niet, en een negatieve bevinding sluit de aandoening niet uit. Bij een voorafkans van 1% op reumatoïde artritis is de voorspellende waarde van een positieve test op reumatoïde artritis (uitslag >20 kIU/l) 14%, hetgeen betekent dat zes van de zeven testuitslagen foutpositief zijn. Bij een voorafkans van 50% is de voorspellende waarde van een positieve uitslag 94%. Bij een nog hogere voorafkans is de voorspellende waarde van een negatieve testuitslag onvoldoende om reumatoïde artritis met voldoende zekerheid uit te sluiten [Bampton 1985; Pop 1996; Shmerling 1991].

  • Noot 17.

    Anticitrulline test Het meten van antilichamen tegen gecitrilluneerd cyclisch peptide (CCP) is een relatief nieuwe en zeer specifieke test voor de diagnostiek van reumatoïde artritis. Het aantonen van anti-CCP-antilichamen, in het bijzonder als tweede generatie anti-CCP-tests (anti-CCP2-tests) gebruikt worden, is van prognostisch belang en behulpzaam bij de vroegdiagnostiek van reumatoïde artritis [Gao 2005]. De sensitiviteit van de anti-CCP-bepaling ligt in verschillende onderzoeken tussen de 50 en 70%; de specificiteit ligt tussen de 95 en 97% [Girelli 2004; Vallbracht 2004; Van Gaalen 2004; Vossenaar 2004]. In een systematisch review concluderen Avouac et al. op basis van 58 systematisch gezochte, geselecteerde en geanalyseerde onderzoeken dat de sensitiviteit van de tweede generatie anti-CCP-tests dicht bij die van de reumafactortest ligt. Anti-CCP heeft een hogere specificiteit dan de reumafactortest om reumatoïde artritis van andere reumatische ziekten te onderscheiden. Bovendien blijken anti-CCP-antilichamen in hoge mate de toekomstige ontwikkeling van reumatoïde artritis te kunnen voorspellen, zowel bij gezonde personen als in patiënten met een ongedifferentieerde artritis [Avouac 2006]. De relatief lage sensitiviteit van zowel de reumafactortest als de anti-CCP-testen maken de testen evenwel ongeschikt om als screeningsinstrument te fungeren. Ze moeten dan ook alleen dan worden ingezet als op basis van gegevens uit lichamelijk onderzoek, anamnese en beloop van de klachten reeds een gerede verdenking op reumatoïde artritis bestaat. Omdat in dat geval verwijzing naar een reumatoloog toch al aan de orde is, heeft de anti-CCP-test een beperkte plaats in de diagnostiek van artritiden in de huisartsenpraktijk.

  • Noot 18.

    X-foto’s/bot erosies bij reumatoïde artritis Wanneer het klinisch beeld onvoldoende duidelijkheid biedt, kan het aantonen van erosies uitsluitsel geven. Röntgenologisch onderzoek zal in dit geval uitgevoerd worden door de reumatoloog. Erosies gelden dan als bewijs voor reumatoïde artritis. Afwijkingen aan de voeten, met name aan de MTP-gewrichten, treden eerder op dan aan de handen en zijn vaak al te zien als er nog weinig klachten zijn. Foto’s van de polsen geven daarentegen een beter beeld van de algehele ziekteactiviteit [Brook 1977; Scott 1986; Van der Heijde 1997].

  • Noot 19.

    Relatie röntgenologische schade en beloop Er is geen goede correlatie tussen het röntgenbeeld enerzijds en de klachten en de functionele capaciteit van de patiënt anderzijds [Pincus 1989; Regan-Smith 1989; Wolfe 1991]. Dit geldt met name in het begin van de ziekte. Bij een recent begonnen reumatoïde artritis is de functionele capaciteit primair geassocieerd met de ziekteactiviteit, in langer bestaande reumatoïde artritis is de mate van gewrichtsbeschadiging een belangrijke determinant van de functionele vermogens van de patiënt [Welsing 2001].

  • Noot 20.

    Vermoeden op reumatoïde artritis Emery et al. geven adviezen over de verwijsindicaties voor de huisarts bij vermoeden van een reumatoïde artritis. De adviezen zijn gebaseerd op een systematische literatuursearch naar prognostische factoren uit prospectieve onderzoeken, ervaringen met vroege artritis poliklinieken en consensus onder experts. De conclusie is dat het vroeg stellen van de diagnose reumatoïde artritis en vroege DMARD-behandeling belangrijk zijn voor de patiënt. Bij een patiënt met gewrichtsklachten wordt een klinische verdenking op reumatoïde artritis ondersteund door een van de volgende bevindingen:

    • een of meer gezwollen gewrichten, in combinatie met pijn, stijfheid, warmte, roodheid of bewegingsbeperking;
    • tangentïele drukpijn van de MCP’s of MTP’s;
    • ochtendstijfheid van 30 minuten of meer;
    • de klachten duren langer dan vier weken (ondanks NSAID-behandeling) [Emery 2002].

  • Noot 21.

    Exacerbaties bij artrose Pijnklachten bij artrose treden vaak op in exacerbaties (ook wel ‘flares’ genoemd), die gepaard kunnen gaan met toegenomen stijfheid, warmte en hydrops. Dit betreft dan meestal een mono-artritisbeeld in een bekend artrotisch gewricht. Voor artrose pleit de aanwezigheid van benige verdikkingen aan de gewrichten. Normaal gesproken (in de situatie zonder artritis) gaat artrose gepaard met kortdurende startstijfheid die niet langer duurt dan 10 minuten. Meestal zijn de handen, voeten, heupen, knieën en wervelkolom aangedaan. Benige verdikking van de DIP-gewrichten van de handen (noduli van Heberden) is vrijwel steeds te wijten aan artrose.

  • Noot 22.

    Calciumpyrofosfaat-artropathieën (waaronder pseudojicht) en chondrocalcinose Er bestaat weinig wetenschappelijk onderzoek over CPA. Algemeen wordt de volgende indeling gehanteerd [Joseph 1995]:

    • Pseudojicht: een (sub)acute gewrichtsontsteking, verantwoordelijk voor ongeveer 25% van de CPA. In circa 90% van de gevallen is er sprake van een monoartritis. Pseudojicht heeft klinisch veel overeenkomsten met jichtartritis, maar verschilt van jicht in de volgende opzichten:
        • de aanval begint meestal bij mensen ouder dan 65 jaar en komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (2:1)[Jacobs 1992];
        • pseudojicht is minder acuut met minder hevige klachten die langer kunnen aanhouden (tot ongeveer twee maanden);
        • de voorkeurslokalisaties van de artritis zijn de knie (50%) of de grote gewrichten van de bovenste extremiteit (pols, elleboog, schouder);
        • de prognose van een pseudojichtaanval is goed, na herstel kunnen patiënten lange tijd symptoomvrij zijn [Beutler 1994]. De precieze incidentie en prevalentie van pseudojicht in de Nederlandse huisartsenpraktijk is onbekend, maar de algemene indruk is dat pseudojicht niet veel voorkomt.
    • Destructieve calciumpyrofosfaat-artropathie: vaak is er sprake van een chronische gewrichtsontsteking, waarbij langzaam progressieve degeneratie van de gewrichten kan optreden. Circa 45% van de CPA uit zich als zodanig. De voorkeurslocaties zijn dezelfde als bij pseudojicht. In minder dan 5% van de gevallen is er sprake van een acuut polyarticulair beeld dat lijkt op reumatoïde artritis met algemeen ziek zijn en soms ernstige gewrichtsaantasting.
    • Asymptomatische CPA: De overige 30% van de calciumpyrofosfaat-artropathieën verloopt asymptomatisch.

    Chondrocalcinosis is een röntgenologisch beeld waarbij depositie van een calciumzout in hyaliene of fibreus kraakbeen zichtbaar is in knieën, polsen of symfyse. In 99% van de gevallen van CPA wordt chondrocalcinosis gevonden; omgekeerd is er bij een aangetoonde chondrocalcinosis niet altijd sprake van CPA [Joseph 1995; Jacobs 1992]. Chondrocalcinose is meestal asymptomatisch en komt op latere leeftijd frequent voor, gemiddeld bij 8% in de leeftijdsgroep van 63 jaar en ouder, en iets vaker bij vrouwen dan bij mannen. In de leeftijdsgroep van 85 jaar en ouder bleek zelfs bij 27 (knie) tot 60% (meerdere gewrichten beoordeeld) chondrocalcinosis aantoonbaar [Agarwal 1993; Felson 1989].

    Bij meer dan drie artritisaanvallen per jaar en twijfel tussen jichtartritis en pseudojichtartritis: vraag een röntgenfoto aan van beide knieën, polsen of symfyse. De aanwezigheid van chondrocalcinosis op één van de locaties versterkt het vermoeden van een pseudojichtartritis. Afwezigheid van chondrocalcinosis sluit een pseudojichtartritis nagenoeg uit.

    De diagnose CPA berust op het aantonen van calciumpyrofosfaatkristallen in gewrichtsvloeistof. Het ontbreken van chondrocalcinosis sluit CPA zo goed als zeker uit. Zelden (in minder dan 10% van de gevallen) zijn metabole stoornissen de oorzaak van de CPA, zoals hyperparathyreoïdie en haemochromatosis [Agarwal 1993]. Bij uitgebreide CPA op relatief jonge leeftijd (jonger dan 60 jaar) is het risico op het ontstaan van een onderliggende metabole aandoening groter [Jacobs 1992]. CPA is alleen symptomatisch te behandelen. De acute vormen reageren meestal goed op een NSAID en in sommige gevallen ook op colchicine. Bij de chronische vorm staat pijnstilling voorop [Jacobs 1992].

  • Noot 23.

    NSAID’s bij jicht Er zijn maar weinig onderzoeken uitgevoerd naar het effect van NSAID's bij acute jicht. In de literatuur wordt het pijnreducerende effect algemeen aangenomen. In een klein literatuuroverzicht werden de uitkomsten van verschillende interventie-onderzoeken vergeleken met een historisch cohort waarbij geen medicatie werd gegeven. Dit overzicht laat zien dat de snelheid waarmee de pijn afneemt zeer duidelijk wordt beïnvloed door de medicamenteuze therapie. Zonder medicatie is na vijf dagen nog nauwelijks verbetering opgetreden [Arnold 1988]. In twee kleine onderzoeken werd beschreven dat na inname van ibuprofen binnen 24 uur de pijn bij de patiënten grotendeels verdwenen is [Schweitz 1978], respectievelijk na inname van diclofenac binnen 24 uur 50% verminderd is [Werlen 1996]. In een dubbelblind equivalentieonderzoek met etoricoxib versus indometacine bij 150 patiënten met acute jicht was de effectiviteit vergelijkbaar met de hierboven vermelde onderzoeken, zonder relevant verschil tussen de beide middelen [Schumacher, Jr. 2002]. De pijnverlichting begint bij een lage dosis van een NSAID later dan bij een hoge dosis. Daarom worden NSAID's met een vertraagde afgifte, die na langere tijd een maximale serumspiegel bereiken, niet aangeraden bij jichtartritis [Arnold 1988].

  • Noot 24.

    Orale prednisolon bij acute jicht In een systematische Cochrane review konden slechts drie onderzoeken geïncludeerd worden die het (pijnstillend) effect van systemische corticosteroïden bij jichtartritis onderzochten bij in totaal 74 patiënten [Janssens 2008b]. Slechts één onderzoek haalde de norm van matige kwaliteit. In dit onderzoek waren 90 patiënten uit de tweede lijn ingesloten met een voor jicht verdachte artritis (geen kristaldiagnose). Een combinatie van 30 mg prednisolon (aangevuld met paracetamol naar behoefte) bleek een vergelijkbare afname van de pijn tijdens rust en beweging te geven als een behandeling met 2 dagen 3 dd 50 mg en 3 dagen 3 dd 25 mg indomethacine in combinatie met een initiële eenmalige intramusculaire injectie met 75 mg diclofenac [Man 2007]. Na publicatie van de genoemde Cochrane review verscheen een kwalitatief goed onderzoek, waarin 120 Nederlandse huisartspatiënten werden geïncludeerd met uraatkristal bewezen jicht-artritis. Een 5-daagse kuur met 35 mg prednisolon bleek gelijkwaardig aan 2 dd 500 mg naproxen wat betreft de afname van de pijn na 90 uur, maar ook wat betreft de mate van de afname gedurende deze 90 uur [Janssens 2008a]. In alle hier genoemde onderzoeken werden geen klinische relevante bijwerkingen gevonden onder de met steroïden behandelde patiënten. Conclusie: Orale prednisolon (of het farmacokinetisch gelijkwaardige prednison) is een geschikt alternatief voor de gangbare NSAID-behandeling bij jichtartritis. Dit middel is in vele gevallen te verkiezen, omdat jichtpatiënten nog al eens behept zijn met relatieve en absolute contra-indicaties voor NSAID’s (oudere leeftijd, cardiovasculaire belasting, slechtere nierfunctie). Een dosis van 1x daags 30-50 mg gedurende minimaal 5 en maximaal 10 dagen wordt aanbevolen.

  • Noot 25.

    Colchicine Colchicine is een geneesmiddel dat al zeer lang wordt gebruikt bij de behandeling van acute jicht. De werking is niet geheel duidelijk, maar berust onder meer op remming van chemotactische factoren die bij de fagocytose van kristallen (jicht- en pseudo-jichtkristallen) worden gevormd. Er werd slechts één placebo gecontroleerd gerandomiseerd onderzoek (n=43) gevonden naar het pijnstillende effect van colchicine bij jichtaanvallen: 33% van de patiënten die colchicine kregen, merkte verbetering na 24 uur. Na 48 uur liep dit percentage op naar 66%, vergeleken met 33% van de patiënten die placebo kregen. Hierbij werd hoog gedoseerd: 1 mg bij de start en daarna elke 2 uur 0,5 mg tot volledig herstel of toxiciteit optrad [Ahern 1987]. De aanbevolen dosering is afhankelijk van lichaamsgewicht, leeftijd en nierfunctie [Emmerson 1996; Gast 1988; Wallace 1988]. Het antimitotische effect en de snelle resorptie (0,5-2 uur na inname wordt de maximale bloedspiegel van colchicine bereikt) verklaren de geringe therapeutische breedte. De toxiciteit, zich uitend in misselijkheid, buikpijn, braken, diarree, myopathie en neuropathie, is dosisgerelateerd en reversibel, maar kan ook zeer plotseling ontstaan [Anonymus 1999]. Vooral de gastro-intestinale bezwaren komen vaak voor (tot 80% bij de vroeger gebruikte dosering van 6 mg per dag), vaak al voordat effect op de gewrichtsklachten merkbaar is. Maagklachten in de voorgeschiedenis zijn op zichzelf geen contra-indicatie; graviditeit en ernstige lever- en nierfunctie stoornissen (creatinineklaring <50 ml/min) zijn dat wel. Een relatieve contra-indicatie is een oudere leeftijd vanwege een grotere kans op myopathieën door de afgenomen spiermassa. Een exacte leeftijdsgrens is niet te bepalen [Wallace 1991]. Er zijn drie stadia van intoxicatie: stadium 1 (enkele uren na inname) met buikpijn, misselijkheid, bloederige diarree, tekenen van leukocytose; stadium 2 (24-72 uur na inname) met levensbedreigende complicaties, coma, verlammingsverschijnselen, ademhalingsdepressie, cardiovasculaire shock en nierbeschadiging na hypovolemie en stadium 3 (één week na inname) met leukocytose en haaruitval. De letale dosis varieert sterk (voor volwassenen tussen 7 en 65 mg per keer) en is gemiddeld 20 mg [Geneesmiddel Informatie Centrum 2008]. Erytromycine, claritromycine, verapamil, diltiazem, proteaseremmers en mogelijk cimetidine remmen het metabolisme van colchicine en kunnen daardoor het toxische effect bevorderen. Vermijd daarom de combinatie. Tabletten moeten op een donkere plaats worden bewaard [Ahern 1987; Gast 1988; Wallace 1974; Wallace 1988].

  • Noot 26.

    Intra-articulaire en intramusculaire corticosteroïden bij jichtartritis Het effect van een intra-articulaire injectie van depot glucocorticoïden in vooral knie, elleboog, schouder of pols bij bijvoorbeeld reumatoïde artritis is goed gedocumenteerd. Hoewel de wetenschappelijke onderbouwing van intra-articulaire corticosteroïden bij acute jichtartritis mager is, bestaat onder reumatologen consensus over het nuttige effect in deze situatie, vooral als er sprake is van een mono-artritis en het gewricht om diagnostische redenen toch al aangeprikt moet worden. Een verschil in effectiviteit tussen intra-articulair, intramusculair en oraal gebruik kan niet voldoende worden onderbouwd. Een intra-articulaire injectie geeft expositie direct in het ontstoken gewricht [Gray 1981; Jacobs 1996]. Meestal is één injectie voldoende en is er na 12 tot 24 uur resultaat. De dosering wordt bepaald door de omvang van het aangedane gewricht [Conaghan 1994; Emmerson 1996]. Zelden leidt een corticosteroïdinjectie tot een tijdelijke verergering van de artritis [Schumacher 1996]. In drie kleine onderzoeken (n<20) werd effect gezien van intramusculaire corticosteroïden (eenmalig betamethason 7 mg of triamcinolonacetonide 60 mg) en orale corticosteroïden (startdosis van 30-50 mg prednison, in zeven tot tien dagen afgebouwd) [Alloway 1993; Groff 1990; Werlen 1996]. Een groot bezwaar is dat deze onderzoeken bij kleine of ongecontroleerde groepen zijn uitgevoerd. Conclusie: Hoewel de wetenschappelijk onderbouwing miniem is, staat de effectiviteit van intra-articulaire corticosteroïden bij jichtartritis niet ter discussie en lijkt het overeen te komen met het effect bij andere synoviale ontstekingen, zoals bij reumatoïde artritis, artrose en schouderklachten [Conaghan 1994; Emmerson 1996; Gray 1981; Jacobs 1996; Schumacher 1996].

  • Noot 27.

    Urinezuurverlagende medicatie Verrassend genoeg zijn er nauwelijks (langlopende) klinische trials naar het effect van urinezuurverlagende medicatie [Sutaria 2006]. Voor zover ze er wél zijn wordt de concentratie van het serumurinezuur meestal als (surrogaat-)uitkomstmaat gebruikt [Becker 2005; Perez-Ruiz 1998; Reinders 2008a; Reinders 2008b]. Refererend aan retrospectief observationeel onderzoek waarbij de jichtincidentie bestudeerd werd bij verschillende urinezuurconcentraties [Campion 1987] veronderstelt men dat een medicamenteus verlaagd serumurinezuur automatisch ook een lagere aanvalskans betekent. Eenduidig is dit allemaal niet. Uit een aantal onderzoeken valt af te leiden dat met benzbromaron uiteindelijk een lagere urinezuurspiegel bereikt wordt dan met allopurinol [Perez-Ruiz 2002; Reinders 2008a], maar ook dat deze middelen zich daarbij niet onderscheiden wat betreft de aanvalsreductie. Met allopurinol is wereldwijd de meeste ervaring opgedaan. Benzbromaron heeft in Nederland een beperkte indicatie, nadat het eerder van de markt werd gehaald in verband mogelijke gezondheidsrisico’s. Benzbromaron mag alleen voorgeschreven worden bij contra-indicatie, overgevoeligheid of intolerantie voor allopurinol of als met allopurinol een onvoldoende urinezuurdaling bewerkstelligd kan worden. Aanwezigheid van tophi wordt algemeen beschouwd als een indicatie voor urinezuurverlagende medicatie. Tophi worden kleiner met een 0,5 tot 1,5 mm per maand (dit gaat sneller naarmate de urinezuurspiegel sneller daalt) en ze verdwijnen na een behandeling van 1 tot 2 jaar, zo blijkt uit een prospectief observationeel niet-gerandomiseerd onderzoek. Allopurinol en benzbromaron zouden in deze niet voor elkaar onderdoen mits met het middel een optimale urinezuurspiegel bereikt wordt. Met benzbromaron wordt die spiegel meestal wel sneller gehaald [Perez-Ruiz 2002]. Er zijn argumenten voor en tegen het gebruik van serumurinezuurverlagende middelen. Ze moeten in principe levenslang gebruikt worden. Het behandeldoel van urinezuurverlaging is het oplossen van uraatkristallen of het voorkomen van kristalnieuwvorming [Zhang 2006a], waarmee tophusvorming, gewrichtschade en nierstenen voorkomen moeten worden. Ook moeten jichtrecidieven erdoor verminderen of niet meer optreden. Het niet meer optreden van jichtrecidieven lukt overigens niet vaak, onafhankelijk van welke behandeling dan ook. Dit is niet alleen het geval bij onvoldoende verlaagde urinezuurspiegels, maar ook in bijna een kwart van de gevallen waarin de spiegels wél adequaat verlaagd worden [Sarawate 2006]. Houd rekening met (ernstige) bijwerkingen zoals allergische huidreacties, maag-darmstoornissen, leverfunctiestoornissen en leverschade. Deze treden met name op na langdurig gebruik, en ook door interacties met andere geneesmiddelen. Met 300 mg allopurinol per dag (zo nodig opgevoerd tot 600 mg per dag) wordt in 85% van de gevallen een urinezuurspiegel bereikt van minder of gelijk aan 0,36 mmol/l na ca. vijf maanden. Voor benzbromaron zou dit in 87% van de gevallen zo zijn. Minder dan 0,30 mmol/l wordt binnen twee maanden gehaald door 26% van de patiënten met een allopurinoldosis van maximaal 300 mg en door 52% bij een dagelijkse dosis van 100 mg benzbromaron. Na opvoeren van de respectievelijke doses tot dagelijks 600 mg en 200 mg bereiken patiënten serumurinezuurconcentraties van 0,27 en 0,28 mmol/l. Een en ander blijkt uit een recent,klein gerandomiseerd gecontroleerd open-label-onderzoek in de Nederlandse tweede lijn waarbij men gebruik maakte van patiënten met een na identificatie van uraatkristallen gestelde jichtdiagnose [Reinders 2008a]. De auteurs van dit onderzoek erkennen dat hun uitkomstmaat (concentratieverlaging van het serumurinezuur) in feite surrogaat is, maar beschouwen het toch als een belangrijke parameter voor de klinische praktijk, hetgeen door anderen bevestigd wordt [Zhang 2006a]. Conclusie: Er is nog weinig klinisch relevante evidence voor het gebruik van urinezuurverlagende medicatie. Toch adviseert de standaard overeenkomstig de algemene medische praktijk urinezuurverlagende medicatie voor te schrijven wanneer de aanvalsfrequentie voor de patiënt onaanvaardbaar is (meer dan 3 keer per jaar is hierbij een uitgangspunt) of wanneer de huisarts één of meerdere tophi heeft vastgesteld. Conform de in Nederland geldende beperkte indicatie voor benzbromaron geldt allopurinol als een verantwoord eerste keus middel.

  • Noot 28.

    CVR en reumatoïde artritis Het gestandaardiseerde sterftecijfer van reumatoïde artritis is verhoogd en loopt uiteen van 0,87 tot 3,08. Het gemiddelde gestandaardiseerde sterftecijfer van reumatoïde artritis is 1,7 [Ward 2001]. Verscheidene onderzoeken schrijven dit verhoogde sterftecijfer toe aan een verhoogde sterfte aan hart- en vaatziekten en dan met name aan coronaire hartziekten [Levy 2008; Maradit-Kremers 2005b; Maradit-Kremers 2005a; Solomon 2003]. Recent onderzoek uit Nederland laat een OR voor de prevalentie van hart- en vaatziekten bij reumatoïde artritis patiënten zien van 2,7 (95%-BI: 1,2-5,9) [Van Halm 2008]. Het is onbekend welke factoren bijdragen aan de verhoogde prevalentie van hart- en vaatziekten bij patiënten met reumatoïde artritis. Een verhoogd voorkomen van bekende cardiovasculaire risicofactoren zoals hypertensie, diabetes, dyslipidemie of een verhoogde BMI lijken deze verhoogde prevalentie onvoldoende te kunnen verklaren [Crowson 2005; Van Doornum 2002]. Anderzijds wordt verondersteld dat bij chronische ziekten zoals reumatoïde artritis niet gerelateerde aandoeningen niet afdoende worden behandeld [Boers 2004]. Ten slotte is de rol van het chronische ontstekingsproces van reumatoïde artritis bij het verhoogde cardiovasculaire risico nog volop in onderzoek [Ross 1999; Sattar 2003].

  • Noot 29.

    DMARD’s

  • Noot 30.

    NSAID’s bij reumatoïde artritis Het is aangetoond dat NSAID’s bij patiënten met reumatoïde artritis effectief zijn ter vermindering van de klachten van pijn en stijfheid. Klinisch relevante verschillen in effectiviteit tussen diverse NSAID’s onderling zijn niet aangetoond. De klinisch meest relevante bijwerkingen van NSAID’s betreffen maagschade, en cardiovasculaire en renale bijwerkingen. Het is aangetoond dat de COX-2-selectieve NSAID’s veiliger zijn voor de maag dan de niet-selectieve NSAID’s [Deeks 2002; Garner 2002], maar niet veiliger dan de combinatie niet-selectief NSAID met protonpompremmer (zie FTR Pijnbestrijding).

  • Noot 31.

    Indeling/soorten en bijwerkingen DMARD’s De tweedelijns antireumatica en specifieke DMARD’s per hoofdgroep zijn:

    • Glucocorticoïden: predniso(lo)n, methylprednisolon-infuus.
    • Conventionele DMARD’s: methotrexaat, leflunomide, sulfasalazine, azathioprine, hydrochloroquine, goud, penicillamine.
    • Biologicals:
        • anti-TNF-alfa middelen: etanercept, adalimumab, infliximab;
        • interleukine-1-remmer: L1-RA (anakinra);
        • B-celremmer anti-CD20 (rituximab);
        • T-celactivatieremmer: anti-CTLA4 (abatacept).

    [[tbl:1407]]

  • Noot 32.

    TNF-alfa blokkerende geneesmiddelen en tuberculose Gebruik van DMARD’s geeft een vergrote kans op infecties in het algemeen door immunosuppressie. Meer specifiek kunnen TNF-alfa-blokkerende geneesmiddelen reactivering veroorzaken van latente of inactieve tuberculose. Alle patiënten die kandidaat zijn voor een dergelijke behandeling moeten daarom door de reumatoloog worden gescreend. De reumatoloog kan de kans op reactivatie van latente of inactieve tuberculose reduceren door profylactische behandeling met tuberculostatica, en kan actieve tuberculose voorafgaande aan de TNF-alfa blokkerende therapie opsporen en behandelen.

  • Noot 33.

    Controles bij methotrexaat De adviezen met betrekking tot de controles bij methotrexaatgebruik zijn gebaseerd op de CBO-richtlijn Diagnostiek en behandeling van Reumatoïde Artritis [Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO 2009].

  • Noot 34.

    Oefentherapie bij reumatoïde artritis

Literatuur

Reacties

Er zijn nog geen reacties

Verder lezen