Belangrijkste wijzigingen

  • De informatie over bijwerkingen van hormoontherapie is geactualiseerd.
  • Geadviseerd wordt om voor het starten van hormoontherapie het cardiovasculair risicoprofiel en het risico op veneuze trombo-embolie en mammacarcinoom te bepalen.

Kernboodschappen

  • Bij overgangsklachten volstaat vaak voorlichting en is medicamenteuze behandeling zelden nodig.
  • Omdat de meeste systemische hormonale medicatie het risico op veneuze trombo-embolieën, cardiovasculaire aandoeningen en mammacarcinoom verhogen, schrijft de huisarts deze alleen voor bij vasomotorische klachten met belangrijke beperkingen in het dagelijks leven.
  • Alvorens systemische hormoontherapie voor te schrijven bespreekt de huisarts de voor- en nadelen en de wenselijkheid om de duur van de behandeling te beperken tot zes maanden.
  • Bij vaginale klachten kan lokale hormonale behandeling geïndiceerd zijn.
  • Verwijzing voor behandeling van overgangsklachten is niet nodig.

Inleiding

De NHG-Standaard De overgang geeft richtlijnen voor de diagnostiek en het beleid bij klachten, vragen en problemen tijdens de overgang bij vrouwen vanaf 40 jaar. Voor de diagnostiek en behandeling van een vroegtijdige overgang (
De overgang is de periode van een veranderend menstruatiepatroon en de eerste menstruatievrije jaren, waarin een vrouw symptomen en klachten kan ervaren, die een relatie hebben met een veranderende ovariële functie. Dit is een complex, deels nog onopgehelderd fysiologisch proces, vaak samengaand met de gevolgen van veroudering en sociale veranderingen. De huisarts moet dan ook differentiëren tussen overgangsklachten en andere klachten en problemen in deze levensfase.
Daarnaast veranderen bij het bereiken van de menopauze ook het cardiovasculaire risicoprofiel en het risico op osteoporose. De NHG-Standaarden Cardiovasculair risicomanagement en Het Preventieconsult geven richtlijnen voor het bepalen of actualiseren van het cardiovasculaire risicoprofiel. Voor diagnostiek en beleid van osteoporose wordt verwezen naar de NHG-Standaard Osteoporose. De NHG-Standaard De overgang sluit aan bij de NHG-Standaard Anticonceptie. Richtlijnen voor het beleid bij menstruatieveranderingen worden besproken in de NHG-Standaarden Vaginaal bloedverlies en Amenorroe.

Inbreng van de patiënt

De NHG-Standaarden geven richtlijnen voor het handelen van de huisarts; de rol van de huisarts staat dan ook centraal. Daarbij geldt echter altijd dat factoren van de kant van de patiënt het beleid mede bepalen. Om praktische redenen komt dit uitgangspunt niet telkens opnieuw in de richtlijn aan de orde, maar wordt het hier expliciet vermeld. De huisarts stelt waar mogelijk zijn beleid vast in samenspraak met de patiënt, met inachtneming van diens specifieke omstandigheden en met erkenning van diens eigen verantwoordelijkheid, waarbij adequate voorlichting een voorwaarde is.

Afweging door de huisarts

Het persoonlijk inzicht van de huisarts is uiteraard bij alle richtlijnen een belangrijk aspect. Afweging van de relevante factoren in de concrete situatie zal beredeneerd afwijken van het hierna beschreven beleid kunnen rechtvaardigen. Dat laat onverlet dat deze standaard bedoeld is om te fungeren als maat en houvast.

Delegeren van taken

NHG-Standaarden bevatten richtlijnen voor huisartsen. Dit betekent niet dat de huisarts alle genoemde taken persoonlijk moet verrichten. Sommige taken kunnen worden gedelegeerd aan de praktijkassistente, praktijkondersteuner of praktijkverpleegkundige, mits zij worden ondersteund door duidelijke werkafspraken waarin wordt vastgelegd in welke situaties de huisarts moet worden geraadpleegd en mits de huisarts toeziet op de kwaliteit. Omdat de feitelijke keuze van de te delegeren taken sterk afhankelijk is van de lokale situatie, bevatten de standaarden daarvoor geen concrete aanbevelingen.

Achtergronden

Begrippen

Overgangovergang: de periode van een veranderend menstruatiepatroon en de eerste menstruatievrije jaren, waarin een vrouw symptomen en klachten kan ervaren die een relatie hebben met een veranderende ovariële functie.Noot 2
Menopauzemenopauze: de laatste menstruatie in het leven van een vrouw. Het tijdstip van de menopauze wordt retrospectief bepaald, na een jaar amenorroe.
Premenopauzpremenopauzee: de periode voorafgaande aan de menopauze, waarin de menstruele cyclus nog regelmatig is.
Perimenopauzeperimenopauze: de periode voor de menopauze, waarin de menstruaties veranderen, tot een jaar na de laatste menstruatie.
Postmenopauze: de periode vanaf een jaar na de laatste menstruatie.

Epidemiologie

De laatste jaren werden huisartsen minder vaak geconsulteerd in verband met overgangsklachten dan voorheen. In 2003 bedroeg de incidentie van bij de Nederlandse huisarts gepresenteerde overgangsklachten in de leeftijdsgroep vrouwen 45 tot 65 jaar 30 en in 2010 17 per 1000 vrouwen per jaar. Mogelijk houdt deze daling verband met publicaties over de risico’s van hormoontherapie op trombo-embolische complicaties en mammacarcinoom, waardoor veel artsen en patiënten terughoudend werden in de keuze voor hormoonpreparaten.Noot 7 Zo werd in 2001 in Nederland aan 5,6% van de vrouwen tussen de 40 en 74 jaar hormoontherapie voorgeschreven; in 2004 was dit gedaald naar 1,7%.
De gemiddelde leeftijd waarop autochtone vrouwen in Nederland de menopauze bereiken is 50 tot 51 jaar. Vrouwen die roken, bereiken de menopauze eerder. Het is niet bekend of de gemiddelde leeftijd ten tijde van de menopauze onder verschillende etnische groepen in Nederland varieert.Noot 8
Van alle vrouwen heeft 55 tot 60% vasomotorische symptomen tijdens de overgang. Deze treden vooral op in het eerste jaar na de menopauze, namelijk bij 55% van deze vrouwen. Twee jaar voor de menopauze komen vasomotorische symptomen bij ongeveer 15% van de vrouwen voor.Noot 9
De prevalentie van klachten ten gevolge van vaginale atrofie neemt toe na de menopauze. Ongeveer 15% van de perimenopauzale vrouwen en 30% van de postmenopauzale vrouwen ervaart vaginale droogheid.Noot 10

Etiologie

Tijdens de overgang wordt de vruchtbare levensfase van een vrouw afgesloten. Verandering van de ovariële functie ligt hieraan ten grondslag. Door veroudering verdwijnen nagenoeg alle follikels uit de ovaria en neemt de kwaliteit van de nog resterende follikels af. Uiteindelijk reageren deze follikels niet meer op gonadotrope hormonen en stopt de folliculaire uitrijping.
Voordat de menstruaties veranderen, stijgt het follikelstimulerend hormoon (FSH) als teken van ovariële veroudering. Tijdens de perimenopauze stijgt het FSH verder en kunnen er zowel ovulatoire als anovulatoire cycli optreden. Bij anovulatoire cycli produceren de follikels onvoldoende oestradiol om een ovulatie te induceren, ondanks stimulatie door een verhoogd FSH. Kort voor de menopauze dalen de oestrogeenspiegels. Het FSH blijft verhoogd.Noot 21
Een opvliegeropvlieger is een spontane aanval van perifere vasodilatatie, samengaand met een gevoel van hitte, blozen en (hevig) transpireren, een toegenomen hartslag en rillingen. Niet alle symptomen zijn altijd aanwezig. Opvliegers kunnen ook ’s nachts optreden (nachtelijke transpiratieaanvallen). Een typische opvlieger duurt drie tot vijf minuten. De frequentie van opvliegers varieert van een paar per maand tot enkele per uur.Noot 22 De precieze oorzaak van opvliegers is onbekend.Noot 23 Er zijn aanwijzingen dat vasomotorische symptomen gerelateerd zijn aan een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen, maar de onderzoeksresultaten op dit vlak zijn inconsistent.Noot 24
Door lagere oestrogeenspiegels na de menopauze wordt het slijmvlies van de vagina dunner en bleker, soms zijn er petechiën. Er is minder glycogeen beschikbaar voor de vaginale melkzuurproducerende lactobacillen, waardoor deze in aantal afnemen. Daling van melkzuur maakt het milieu in de vagina basisch, waardoor gemakkelijk overgroei van andere bacteriën kan ontstaan. Lagere oestrogeenspiegels veroorzaken ook daling in de vaginale doorbloeding, verminderde lubricatie en weefselveranderingen. De klachten tijdens de overgang worden beïnvloed door biologische en sociaal-culturele factoren.Noot 25 Veel vrouwen hebben tijdens de overgang last van vasomotorische symptomen, die ook kunnen leiden tot slaapproblemen.Noot 26 Of etniciteit en leefstijlfactoren, zoals roken en BMI, het optreden van vasomotorische symptomen beïnvloeden, is niet bekend.Noot 27 Ook vaginale atrofievaginale atrofie kan klachten geven, zoals vaginale irritatie, droogheid, jeuk, afscheiding en dyspareunie. Deze klachten beïnvloeden de seksualiteit, maar ook andere, leeftijdsgebonden, factoren spelen daarbij een rol: de verslechtering van de eigen gezondheid en die van de partner en voorafgaande seksualiteitsbeleving. Bij postmenopauzale vrouwen duurt het bij seksuele opwinding langer voor er lubricatie optreedt. Een adequate seksuele stimulatie verhoogt de vaginale doorbloeding, waardoor de lubricatie voldoende kan zijn en er geen dyspareunie hoeft op te treden.Noot 28 Er bestaat geen duidelijke associatie tussen de overgang en depressie, angst en andere psychische klachten. Wel zouden vrouwen met een eerdere depressie een verhoogd risico hebben op depressieve klachten tijdens de overgang.Noot 29 Ook een duidelijke associatie tussen de overgang en gewrichtsklachten of artrose ontbreekt.Noot 30
Gebruik van hormonale anticonceptie kan symptomen en klachten van de overgang maskeren.

Beloop

Cyclusveranderingen tijdens de overgang vertonen een grote individuele variatie. Het menstruatiepatroon wordt bij de meeste vrouwen voorafgaand aan de menopauze onregelmatig, maar de cycli kunnen ook wisselen van onregelmatig naar regelmatig en vice versa. De perimenopauze duurt gemiddeld ongeveer vier tot zes jaar. Vrouwen kunnen echter ook na een korte periode van onregelmatige cycli de menopauze bereiken.Noot 32 In de loop der tijd neemt de hinder van vasomotorische symptomen af, ondanks hun blijvende aanwezigheid. Van de vrouwen heeft 30 tot 40% meer dan 5 jaar na de menopauze nog steeds vasomotorische symptomen.4

Richtlijnen diagnostiek

Overweeg een relatie met de overgang bij vrouwen vanaf veertig jaar met de volgende klachten:
  • menstruatieveranderingen;
  • vasomotorische klachtenvasomotorische klachten;
  • vaginale klachten ten gevolge van vaginale atrofievaginale atrofie.

Anamnese

Voor het vaststellen van de overgang vraagt de huisarts naar:
  • de menstruele cyclus: regulair of irregulair, verandering in cycluslengte en hoeveelheid bloedverlies, tijdstip van de laatste menstruatie en mogelijke zwangerschap;
  • vasomotorische klachten (opvliegers en nachtelijke transpiratieaanvallen): aard, frequentie, tijdstippen en beloop;
  • vaginale klachten: irritatie, jeuk, droge vagina, dyspareunie, afscheiding;
  • andere klachten of symptomen die de vrouw aan de overgang zou kunnen toeschrijven, zoals moeheid, slaapstoornissen, gewrichts- en/of spierklachten;
  • voorgeschiedenis: operaties aan uterus en/of adnexa, endometriose, bestraling onderbuik, chemotherapie;
  • anticonceptie.
Ten behoeve van de differentiaaldiagnose vraagt de huisarts naar:Noot 35
  • aanwijzingen voor aandoeningen die ook vasomotorische klachten en (nachtelijk) transpireren kunnen geven, zoals problematisch alcoholgebruik, angst- of paniekstoornis en hyperthyreoïdie;
  • medicatie die vasomotorische klachten kunnen veroorzaken, vooral vaatverwijders (zoals nitraten, calciumantagonisten en ACE-remmers), tamoxifen, selectieve aromataseremmers, opiaten en antidepressiva (zowel TCA als SSRI’s).
Voor het bepalen van de gevolgen van de klachten voor de patiënt vraagt de huisarts naar:
  • hinder en invloed van vasomotorische klachten op het functioneren;
  • invloed van de klachten op de seksualiteit;
  • aanpak van de klachten door patiënte zelf en zelfmedicatie;
  • psychosociale factoren, zoals werk, zorgtaken, steun uit de omgeving en de betekenis van het afsluiten van de vruchtbare levensfase.
Wanneer medicamenteuze behandeling wordt overwogen, vraagt de huisarts naar:
  • cardiovasculaire risicofactoren (zie de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement);
  • (familiair) voorkomen van veneuze trombo-embolieën;
  • risicofactoren voor mammacarcinoom, zoals (familiair) voorkomen van mammacarcinoom en eerdere thoraxbestraling (zie de NHG-standaard Diagnostiek van mammacarcinoom).Noot 36

Lichamelijk onderzoek

  • meet de bloeddruk, wanneer hormoontherapie wordt overwogen;
  • inspecteer bij vaginale klachten de vulva en beoordeel door speculumonderzoek de vagina. Let daarbij op kleur, aspect en kwetsbaarheid van het slijmvlies (atrofie) en eventuele fluor (bij atrofie, bacteriële vaginose of candida).

Aanvullend onderzoek

Verricht op indicatie:
  • zwangerschapstest (uitsluiten graviditeit);
  • bepaling van hemoglobine (bij langdurig overvloedig bloedverlies);
  • bepaling van TSH (bij vermoeden hyperthyreoïdie);
  • bepaling van glucose en lipidenspectrum (indien hormoontherapie wordt overwogen).
Bepaling van FSH, LH en oestradiol wordt afgeraden; een verhoogde FSH-waarde sluit niet uit dat er nog een ovulatie kan optreden.Noot 39
Mammografie voor het starten met hormoontherapie wordt niet aanbevolen.Noot 40

Evaluatie

Stel de diagnose overgangsklachten wanneer bij een vrouw vanaf veertig jaar sprake is van vasomotorische klachten of klachten ten gevolge van vaginale atrofie bij een veranderd menstruatiepatroon of amenorroe, indien andere oorzaken zijn uitgesloten.
Andere oorzaken van de klachten kunnen zijn:
  • bij vasomotorische klachten: bijwerking van medicatie (nitraten, calciumantagonisten, ACE-remmers, tamoxifen, selectieve aromataseremmers, opiaten, antidepressiva), overmatig alcoholgebruik, een angst- of paniekstoornis, hyperthyreoïdie of andere zeldzame oorzaken;17
  • bij vaginale klachten: lichen sclerosus, seksuele problematiek en vaginale infecties (zie de NHG-Standaard Fluor vaginalis);Noot 42
  • bij onregelmatig vaginaal bloedverlies: zwangerschapscomplicaties (dreigende miskraam, extra-uteriene graviditeit; zie de NHG-Standaard Miskraam), cervixpathologie en endometriumafwijkingen (zie de NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies).

Richtlijnen beleid

Voorlichting

De huisarts geeft voorlichting over de volgende aspecten van de overgang:
  • De overgang is een fysiologisch proces met grote variaties in beloop en hinder van klachten.
  • Door hormonale veranderingen ontstaan menstruatieveranderingen en kunnen opvliegers, (nachtelijke) transpiratieaanvallen en vaginale klachten optreden. Het valt niet te voorspellen in welke mate een vrouw klachten van de overgang zal krijgen. Het duurt gemiddeld vier tot zes jaar voordat de menstruatie definitief wegblijft.
  • Opvliegers komen het meest voor in het eerste jaar na de menopauze. In de loop van de tijd neemt de hinder ervan af, ondanks dat opvliegers aanwezig kunnen blijven. Vijf jaar na de menopauze heeft een ruime meerderheid van de vrouwen geen klachten meer.
  • Klachten van moeheid, sombere gevoelens en slapeloosheid zijn geen direct gevolg van de overgang, maar kunnen een gevolg zijn van nachtelijke transpiratieaanvallen. Ook andere omstandigheden of veranderingen in het leven van vrouwen kunnen deze klachten veroorzaken.
  • Er zijn veel vrij verkrijgbare preparaten, bijvoorbeeld plantaardige middelen en supplementen, maar het is niet aangetoond dat deze overgangsklachten verminderen; ze kunnen wel ernstige bijwerkingen geven.Noot 45,Noot 46
  • In principe kan anticonceptieanticonceptie op de leeftijd van 52 jaar worden gestaakt. De kans op zwangerschap op deze leeftijd is erg klein. Afhankelijk van de situatie wordt afgewacht of na staken van hormonale anticonceptie de cyclus nog terugkeert en/of vasomotorische klachten optreden (zie de NHG-Standaard Anticonceptie).
In aansluiting op de gegeven mondelinge voorlichting kan de huisarts de vrouw verwijzen naar www.thuisarts.nl/overgang of één van de NHG-Patiëntenbrieven over de overgang meegeven: De overgang algemeen, Aanpak van de overgang of Hormoongebruik in de overgang.

Niet-medicamenteuze behandeling

  • Wijs op de mogelijkheid om contact te leggen met lotgenoten bij veel hinder en onvoldoende erkenning en steun uit de omgeving.Noot 49
  • Attendeer bij klachten van dyspareunie op het belang van adequate stimulatie en opwinding voor voldoende lubricatie.13
  • Adviseer obese vrouwen met vasomotorische klachten om af te vallen. Er is enig bewijs dat dit de klachten vermindert.Noot 50

Medicamenteuze behandeling

Vasomotorische klachten

Systemisch toegediende oestrogenen verminderen vasomotorische klachtenvasomotorische klachten het meest effectief.Noot 116 Ze hebben echter ook bijwerkingen, zoals verhoging van het risico op veneuze trombo-embolie, mammacarcinoom en cardiovasculaire aandoeningen, om welke reden ze (relatief) gecontra-indiceerd kunnen zijn [kader].Noot 117,Noot 118,Noot 119,Noot 120,Noot 121 Bespreek met de vrouw dat de bijwerkingen van hormoontherapie relatief zeldzaam zijn, maar wel potentieel zeer ernstig, en dat deze therapie wordt voorgeschreven voor weliswaar zeer hinderlijke maar niet levensbedreigende klachten.

Overzicht van de belangrijkste absolute risicotoenames op ernstige aandoeningen bij gebruik van hormoontherapie

Veneuze trombo-embolie: bij gebruik van continue combinatietherapie is het risico op veneuze trombo-embolie vooral in het eerste jaar verhoogd; deze risicotoename komt neer op ongeveer 4 extra gevallen van veneuze trombo-embolie per 1000 vrouwen per jaar. Als na ruim 5 jaar gebruik de hormoontherapiehormoontherapie wordt gestopt, normaliseert het verhoogde risico na ruim 2 jaar.
Mammacarcinoom: bij gebruik van hormoontherapie neemt het risico op mammacarcinoom geleidelijk toe; na 3 jaar gebruik van sequentiële combinatietherapie of oestrogeen monotherapie komt deze risicotoename neer op ongeveer 1 extra geval van mammacarcinoom per 1000 vrouwen per 3 jaar. Na 3 jaar gebruik van continue combinatietherapie komt deze risicotoename neer op ongeveer 4 extra gevallen van mammacarcinoom per 1000 vrouwen per 3 jaar. Als na ruim 3 jaar gebruik hormoontherapie wordt gestopt, normaliseert het verhoogde risico geleidelijk na ongeveer 2 jaar.
Acuut myocardinfarct: bij gebruik van continue combinatietherapie is het risico op acuut myocardinfarct of acute hartdood na een jaar verhoogd; deze risicotoename komt neer op ongeveer 1 extra geval van myocardinfarct of acute hartdood per 1000 vrouwen per jaar. Als na ruim 5 jaar gebruik hormoontherapie wordt gestopt, normaliseert het verhoogde risico na ruim 2 jaar.
CVA: bij gebruik van continue combinatietherapie neemt het risico op een CVA geleidelijk toe; na 3 jaar hormoongebruik komt deze risicotoename neer op ongeveer 2 extra gevallen van CVA per 1000 vrouwen per 3 jaar. Als na gebruik van ruim 5 jaar hormoontherapie wordt gestopt, normaliseert het verhoogde risico na ruim 2 jaar.
Ontraad hormonale behandeling aan vrouwen:
  • die roken en/of antihypertensieve of cholesterolverlagende medicatie gebruiken;
  • na een doorgemaakt myocardinfarct, CVA, diepe veneuze trombose of longembolie;
  • met trombofilie, zoals de aanwezigheid van de factor-V-Leiden-mutatie of belaste familieanamnese voor veneuze trombose;
  • met een verhoogd risico op mammacarcinoom (zie de NHG-Standaard Diagnostiek van mammacarcinoom);
  • met, al dan niet in remissie zijnde, hormoonafhankelijke tumoren, zoals mamma- of endometriumcarcinoom;
  • ernstige leverfunctiestoornissen of cholestatische icterus tijdens zwangerschap;
  • met endometriose.Noot 122
Als besloten wordt tot medicamenteuze behandeling gelden de volgende richtlijnen:
  • Geef oestrogenen in een zo laag mogelijke effectieve dosering.
  • Bij vrouwen met een uterus: geef oestrogenen altijd in combinatie met progestagenen om het risico op endometriumhyperplasie en -carcinoom te beperken.31 Progestagenen kunnen sequentieel of (alleen bij postmenopauzale vrouwen) continu worden toegediend.
      • Bij sequentiëlesequentiële combinatietherapie worden progestagenen gedurende ten minste veertien dagen toegevoegd aan de continue toediening van oestrogenen. Als gevolg hiervan vindt maandelijks een onttrekkingsbloeding plaats.
      • Bij continue combinatietherapiecombinatietherapie wordt continu een combinatie van oestrogenen met een lage dosis progestageen gegeven. De eerste maanden kunnen onregelmatig bloedverlies en spotting optreden. Bij perimenopauzale vrouwen geeft continue combinatietherapie langdurig en frequent onregelmatig bloedverlies.Noot 123 Om deze reden komen alleen postmenopauzale vrouwen in aanmerking voor continue combinatietherapie.
  • Bij vrouwen zonder uterus: geef oestrogenen zonder progestageensuppletie.
Het gebruik van tibolontibolon wordt ontraden wegens een verhoogd risico op endometriumcarcinoom, mammacarcinoom en bij oudere vrouwen op een CVA.Noot 124

Keuze van hormoonpreparaten

Bij vrouwen met een uterus:
  • Perimenopauzale vrouwen met anticonceptiewens: overleg met de vrouw over de wenselijkheid van het gebruik van orale anticonceptie (combinatiepreparaat).Noot 129 Voor een keuze en meer informatie zie de NHG-Standaard Anticonceptie. Hormoontherapie heeft onvoldoende anticonceptieve werking. Indien een vrouw korter dan 5 jaar een hormoonspiraal heeft, kan dit worden gecombineerd met oestrogeenmonotherapie (estradiol 1 mg oraal per dag of estradiolpleister 50 microgram/24 uur = 2 pleisters/week).Noot 130
  • Perimenopauzale vrouwen zonder anticonceptiewens: sequentiële combinatietherapie (estradiol 1 mg/dydrogesteron 10 mg oraal); anders dan bij de pil is er geen stopweek.
  • Postmenopauzale vrouwen: maak in overleg met de vrouw een keuze tussen orale sequentiële (estradiol 1 mg/dydrogesteron 10 mg) of orale continue combinatietherapie (estradiol 1 mg/dydrogesteron 5 mg continu of estradiol 1 mg/norethisteron 0,5 mg continu).Noot 131
Bij vrouwen zonder uterus:
  • Oestrogeenmonotherapie (estradiol 1 mg oraal per dag of een estradiolpleister 50 microgram/24 uur = 2 pleisters/week).
Adviseer om na zes maanden gebruik de medicatie op proef te staken. De medicatie hoeft niet te worden afgebouwd.Noot 132

Niet-hormonale behandeling

Bij vrouwen die tamoxifen gebruiken, kan clonidineclonidine (2 maal daags 0,05 mg tot 0,075 mg) worden voorgeschreven. Dit centraalwerkende antihypertensivum reduceert opvliegers echter aanzienlijk minder dan hormoontherapie. Evalueer het effect na 4 weken en stop bij onvoldoende vermindering van klachten.Noot 135
Het gebruik van antidepressiva wordt ontraden.Noot 136

Vaginale klachten

Geef vaginaal toegediend (ovules of crème) estriol 1 maal daags 0,5 mg gedurende 2 weken. Ga bij voldoende effectiviteit over op een onderhoudsdosis van 2 maal per week 0,5 mg. Instrueer de vrouw contact op te nemen bij vaginaal bloedverlies. Bewijs voor effect en veiligheid op de lange termijn ontbreekt.Noot 138

Onregelmatig vaginaal bloedverlies

Voor de behandeling van onregelmatig vaginaal bloedverlies: zie de NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies.

Controles

  • Bij medicamenteuze therapie voor vasomotorische klachten: evalueer na drie maanden het resultaat van de therapie. Verhoging van de dosering wordt niet aanbevolen.Noot 140 Wanneer na zes maanden de hormonale therapie op proef wordt gestaakt, kunnen vasomotorische klachten binnen een tot twee weken terugkeren. Overleg met de vrouw, indien ze veel hinder van hevige en frequente vasomotorische klachten blijft houden, om de medicatie opnieuw voor zes maanden voor te schrijven. Motiveer de vrouw de medicatie na zes maanden opnieuw op proef te stoppen. Hoewel vasomotorische klachten langdurig kunnen aanhouden, neemt de hinder ervan vaak geleidelijk af. Daarnaast nemen de risico’s op ernstige bijwerkingen bij langdurig gebruik van hormoontherapie toe.
  • Bij medicamenteuze therapie voor vaginale atrofie: evalueer na zes weken het resultaat van de behandeling. Adviseer om na drie tot zes maanden de medicatie te stoppen.

Verwijzing

Verwijzing naar een gynaecoloog is niet geïndiceerd voor de diagnostiek en het beleid bij klachten, vragen en problemen rond de overgang. Uitzonderingen hierop zijn:
  • onregelmatig vaginaal bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die combinatietherapie gebruiken en bij wie cervixpathologie en een chlamydia-infectie uitgesloten zijn (beoordeling endometrium);Noot 142
  • onverklaard vaginaal bloedverlies bij gebruik van vaginaal oestrogeen.

Totstandkoming

In januari 2010 startte een werkgroep met de herziening van de NHG-Standaard De overgang. De werkgroep bestond uit de volgende leden: J. Bouma, huisarts te Amsterdam-Zuidoost; M. de Jonge, huisarts te Nijmegen en kaderhuisarts urogynaecologie; E.A.T. de Laat, huisarts te Utrecht; H. Eekhof, huisarts te Diemen en kaderhuisarts urogynaecologie; H.F. Engel, huisarts te Ede en kaderhuisarts urogynaecologie; dr. F.P.M.J. Groeneveld, huisarts te Krimpen aan de IJssel en N.T.J.M. Stevens, huisarts te Den Haag en kaderhuisarts urogynaecologie. Door de werkgroep is geen belangenverstrengeling gemeld. C.J.H. de Vries, huisarts en wetenschappelijk medewerker van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap, begeleidde de werkgroep en voerde de redactie. F.S. Boukes, huisarts, was betrokken als senior wetenschappelijk medewerker van deze afdeling tot januari 2011. Dr. W. Opstelten, huisarts, nam haar taken daarna over. M.M. Verduijn, apotheker, was als senior wetenschappelijk medewerker Farmacotherapie van dezelfde afdeling betrokken. M. Hugenholtz, huisarts, was betrokken als wetenschappelijk medewerker van de afdeling Implementatie.
Op 6 september 2011 is de ontwerpstandaard besproken in een focusgroep met tien huisartsen, geleid door dr. S.S.M Mol. Ook werd commentaar ontvangen van een aantal referenten: prof.dr.ir. Y.T. van der Schouw, epidemioloog; dr. M.J.J. de Kleijn, huisarts en epidemioloog; dr.ir. M.A. Rookus, epidemioloog; prof. dr. G.H. de Bock, epidemioloog; prof.dr. A.L.M. Lagro-Janssen, huisarts; dr. P.M. Leusink, huisarts en seksuoloog; F.S. Boukes, huisarts; prof.dr. J.R.B.J. Brouwers, klinisch farmacoloog namens het College voor Zorgverzekeringen; dr. J. Eekhof, huisarts en hoofdredacteur van Huisarts en Wetenschap; dr. P. van den Hombergh, huisarts, namens de Landelijke Huisartsen Vereniging; de Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie; drs. A.C.A.M. Lelie-van der Zande, manager KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum, drs. A.P. Hielema, apotheker bij het KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum, drs. P.N.J. Langendijk, ziekenhuisapotheker, R. Tahmassian MSc, ziekenhuisapotheker in opleiding, namens de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie; L. Peremans, huisarts, namens de Vlaamse Vereniging van Huisartsen. A.K. Brand en M.H. Lunter, beiden huisarts, hebben namens de NHG-Adviesraad Standaarden (NAS) beoordeeld of de ontwerpstandaard antwoord geeft op de door de NAS gestelde vragen. Vermelding als referent betekent overigens niet dat iedere referent de standaard inhoudelijk op elk detail onderschrijft. De gevolgde zoekstrategie voor de onderbouwende literatuur is te vinden bij de webversie van deze standaard (zie www.nhg.org).
©2012 Nederlands Huisartsen Genootschap

Voetnoten

  • Noot 1.
    Definities
    De periode van een veranderend menstruatiepatroon en de eerste menstruatievrije jaren, waarin een vrouw symptomen en klachten kan ervaren die een relatie hebben met een veranderende ovariële functie. Het einde van de overgang is het moment waarop de vrouw geen overgangssymptomen meer heeft, of er geen hinder meer van heeft [Heineman 2007].
    De omschrijving van de begrippen menopauze, pre-, peri- en postmenopauze is conform de definities van de World Health Organisation [WHO 1996]. In de internationale literatuur wordt tegenwoordig vaak de term ‘menopauzale overgang’ gebruikt in plaats van perimenopauze [Hale 2009].
    In 2001 is een model ontwikkeld voor reproductieve veroudering (STRAW-model), gebaseerd op cyclusregelmaat en FSH-spiegels. De reproductieve fase is ingedeeld in drie fasen (vroege, piek en late), de perimenopauze en de postmenopauze beide in twee fasen (vroege en late). In de late reproductieve fase is de cyclus nog regelmatig, maar is het FSH al gestegen (een teken van ovariële veroudering). De vroege perimenopauze is de fase met een variabele cycluslengte (meer dan zeven dagen verschillend van normaal). De late perimenopauze wordt gekenmerkt door twee of meer overgeslagen cycli en zestig of meer dagen amenorroe. De vroege postmenopauzale fase is de periode korter dan vijf jaar na laatste menstruatie; de late fase is de periode vanaf vijf jaar na laatste menstruatie. In de peri- en postmenopauze is het FSH verhoogd [Soules 2001].
    Het STRAW-model heeft voor de huisartsenpraktijk beperkte waarde, omdat er grote individuele variatie bestaat in de duur en het beloop van de verschillende fasen. Vrouwen kunnen fasen overslaan of heen en weer gaan tussen verschillende fasen [Nelson 2008].
    Van een vroegtijdige menopauze wordt gesproken wanneer deze optreedt voor de leeftijd van 40 jaar. Dit afkappunt heeft een statistische achtergrond. De leeftijd bij de menopauze is normaal verdeeld en ongeveer 1% van de verdeling (> 2 sd) ligt onder de leeftijd van 40 jaar [De Vos 2010].
  • Noot 2.
    Definities
    De periode van een veranderend menstruatiepatroon en de eerste menstruatievrije jaren, waarin een vrouw symptomen en klachten kan ervaren die een relatie hebben met een veranderende ovariële functie. Het einde van de overgang is het moment waarop de vrouw geen overgangssymptomen meer heeft, of er geen hinder meer van heeft [Heineman 2007].
    De omschrijving van de begrippen menopauze, pre-, peri- en postmenopauze is conform de definities van de World Health Organisation [WHO 1996]. In de internationale literatuur wordt tegenwoordig vaak de term ‘menopauzale overgang’ gebruikt in plaats van perimenopauze [Hale 2009].
    In 2001 is een model ontwikkeld voor reproductieve veroudering (STRAW-model), gebaseerd op cyclusregelmaat en FSH-spiegels. De reproductieve fase is ingedeeld in drie fasen (vroege, piek en late), de perimenopauze en de postmenopauze beide in twee fasen (vroege en late). In de late reproductieve fase is de cyclus nog regelmatig, maar is het FSH al gestegen (een teken van ovariële veroudering). De vroege perimenopauze is de fase met een variabele cycluslengte (meer dan zeven dagen verschillend van normaal). De late perimenopauze wordt gekenmerkt door twee of meer overgeslagen cycli en zestig of meer dagen amenorroe. De vroege postmenopauzale fase is de periode korter dan vijf jaar na laatste menstruatie; de late fase is de periode vanaf vijf jaar na laatste menstruatie. In de peri- en postmenopauze is het FSH verhoogd [Soules 2001].
    Het STRAW-model heeft voor de huisartsenpraktijk beperkte waarde, omdat er grote individuele variatie bestaat in de duur en het beloop van de verschillende fasen. Vrouwen kunnen fasen overslaan of heen en weer gaan tussen verschillende fasen [Nelson 2008].
    Van een vroegtijdige menopauze wordt gesproken wanneer deze optreedt voor de leeftijd van 40 jaar. Dit afkappunt heeft een statistische achtergrond. De leeftijd bij de menopauze is normaal verdeeld en ongeveer 1% van de verdeling (> 2 sd) ligt onder de leeftijd van 40 jaar [De Vos 2010].
  • Noot 3.
    Incidentie van overgangsklachten
    De hoogste incidentie van bij de huisarts gepresenteerde overgangsklachten was 11 per 1000 vrouwen per jaar, in 1991. In 2006 was de incidentie gedaald naar 6 per 1000 vrouwen per jaar [Van de Lisdonk 2008]. In het Landelijk Informatie Netwerk Huisartsenzorg (LINH) bedroeg de incidentie van bij de Nederlandse huisarts gepresenteerde overgangsklachten in de leeftijdsgroep vrouwen 45 tot 65 jaar in 2003 30 en in 2010 17 per 1000 vrouwen per jaar [Stirbu-Wagner 2010]. Voor 2002 werd hormoontherapie beschouwd als mogelijk gunstige interventie bij de preventie van hart- en vaatziekten en bij de behandeling van osteoporose. In 2002 en 2003 volgden publicaties van 2 grote onderzoeken, waarin een verhoogd risico op mammacarcinoom, ischemische hartziekten, CVA en trombose werd beschreven bij postmenopauzale vrouwen die langdurig hormoontherapie hadden gebruikt [Beral 2003, Rossouw 2002]. In een cohortonderzoek met medicatiegegevens uit een Nederlandse apothekersregistratie werd het gebruik van hormoontherapie in 2001 vergeleken met het gebruik in 2004. In 2001 werd aan 5,6% van de vrouwen tussen de 40 en 74 jaar hormoontherapie voorgeschreven, in 2004 was dit percentage gedaald naar 1,7. Het gebruik van vaginaal toegediende oestrogenen daalde niet. De afname was het grootst (64%) in de leeftijdscategorie 50 tot 54 jaar [De Jong-van den Berg 2006]. In een ander cohortonderzoek met gegevens uit de Continue Morbiditeits Registratie (CMR) daalde het aantal vrouwen met overgangsklachten aan wie hormoontherapie werd voorgeschreven van 37% in 2002 tot 4% in 2004 [Lagro-Janssen 2010].
    Conclusie: de incidentie van aan de huisarts gepresenteerde overgangsklachten is gedaald na 2003, net als het aantal recepten voor hormoontherapie. Het is waarschijnlijk dat beide dalingen verband houden met publicaties over bijwerkingen van hormoontherapie.
  • Noot 4.
    Leeftijd bij de menopauze
    In een Nederlands cohortonderzoek naar borstkanker werd aan een steekproef van 3384 deelnemers gevraagd naar hun leeftijd ten tijde van hun laatste menstruatie. Al deze vrouwen waren ooit zwanger geweest. De leeftijd bij de menopauze was gemiddeld 50,4 jaar (sd = 4,1) en normaal verdeeld, met een lichte asymmetrie naar links [Van Disseldorp 2008]. Een menopauze tussen de 40 en 45 jaar is relatief vroeg.
    In een ander onderzoek (n = 2393), waarbij ook gegevens uit het bovengenoemde cohortonderzoek werden gebruikt, bedroeg de leeftijd bij de menopauze gemiddeld 49,9 jaar (sd = 4,5 jaar). In deze groep was 79% van de vrouwen ooit zwanger geweest. In het onderzoek was subfertiliteit geassocieerd met een eerder optredende menopauze. Daarnaast had 97,8% van alle vrouwen uit het oorspronkelijke cohort op de leeftijd van 58 jaar de menopauze bereikt [Kok 2003]. In een Nederlands cross-sectioneel onderzoek in de open populatie (n = 1343) was de mediane leeftijd 50,5 jaar [Groeneveld 1993]. Vooral wanneer vrouwen vroeg in de overgang zijn gekomen (< 40 jaar) en/of die zwangerschapscomplicaties hebben doorgemaakt, zoals diabetes mellitus, hypertensie en pre­eclampsie, kan de (post)menopauze een aanleiding zijn om bij vrouwen zonder HVZ, DM of RA een risicoprofiel voor HVZ op te stellen (zie de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement).
    Een systematische review naar de associatie tussen roken en de leeftijd bij de menopauze toonde dat rokende vrouwen eerder de menopauze bereiken dan niet-rokende vrouwen. In 13 prospectieve cohorten varieerde het verschil tussen 2,5 maand en 2,5 jaar [Parente 2008].
    In een cross-sectioneel Amerikaans onderzoek (n = 14.620) werd op basis van zelfrapportage de leeftijd bij de menopauze en de beïnvloedende factoren bepaald in verschillende etnische groepen (Afro-Amerikaans, Kaukasisch, Japans, Chinees, Latijns-Amerikaans) [Gold 2001]. De gemiddelde leeftijd bij de menopauze was 51,4 jaar. Japanse afkomst was geassocieerd met een menopauze op latere leeftijd. Andere associaties werden niet gevonden.
    Conclusie: de gemiddelde leeftijd waarop autochtone vrouwen in Nederland de menopauze bereiken, is 50 tot 51 jaar. Rokende vrouwen bereiken eerder de menopauze. Subfertiliteit is geassocieerd met een vroegere leeftijd bij de menopauze. Het is onbekend of de leeftijd ten tijde van de menopauze varieert onder de verschillende etnische groepen in Nederland.
  • Noot 5.
    Epidemiologie en natuurlijk beloop van vasomotorische klachten
    In een meta-analyse (n = 35.445 vrouwen, leeftijd 39 tot 65 jaar, follow-up tot de leeftijd van 75 jaar) naar het natuurlijk beloop van vasomotorische symptomen tijdens de overgang werden 3 cohortonderzoeken en 7 cross-sectionele onderzoeken geïncludeerd (waaronder 2 Nederlandse onderzoeken) [Politi 2008]. Onderzoeken in tweedelijnspopulaties en interventie-onderzoeken werden geëxcludeerd. Vasomotorische symptomen werden in alle onderzoeken gemeten door middel van zelfrapportage. Twee jaar voor de menopauze was de prevalentie van vasomotorische symptomen 13,9% (95%-BI 9,8 tot 19,3%). Deze nam snel toe tot de hoogste prevalentie een jaar na de menopauze (55%; 95%-BI 50,1 tot 61,3%). Vijf jaar na de menopauze was de prevalentie gedaald tot 28,9% (95%-BI 21,6 tot 37,4%), na 8 jaar tot het niveau van 2 jaar voor de menopauze (ongeveer 14%). Bij onderscheid van symptomen versus klachten was de prevalentie van de klachten 1 tot 2 jaar na de menopauze het hoogst, terwijl de prevalentie van symptomen 2 tot 3 jaar na de menopauze het hoogst was. Klachten namen 3 tot 7 jaar na de menopauze sterk af, terwijl de aanwezigheid van symptomen veel langzamer afnam.
  • Noot 6.
    Prevalentie van vaginale droogheid
    Vaginale droogheid is een van de klachten bij vaginale atrofie. Een systematische review naar klachten tijdens de overgang in de open populatie toonde een associatie tussen vaginale droogheid en de menopauze [Nelson 2005]. In 13 dwarsdoorsnede-onderzoeken had 4 tot 22% van de premenopauzale vrouwen vaginale droogheid. Peri- en vroegpostmenopauzaal varieerde dit percentage tussen 7 en 39%, respectievelijk 17 en 30%. In het Nederlandse onderzoek uit deze review bedroegen de percentages van vaginale droogheid premenopauzaal 4%, perimenopauzaal 14 tot 18% en postmenopauzaal 30% [Groeneveld 1993].
  • Noot 7.
    Incidentie van overgangsklachten
    De hoogste incidentie van bij de huisarts gepresenteerde overgangsklachten was 11 per 1000 vrouwen per jaar, in 1991. In 2006 was de incidentie gedaald naar 6 per 1000 vrouwen per jaar [Van de Lisdonk 2008]. In het Landelijk Informatie Netwerk Huisartsenzorg (LINH) bedroeg de incidentie van bij de Nederlandse huisarts gepresenteerde overgangsklachten in de leeftijdsgroep vrouwen 45 tot 65 jaar in 2003 30 en in 2010 17 per 1000 vrouwen per jaar [Stirbu-Wagner 2010]. Voor 2002 werd hormoontherapie beschouwd als mogelijk gunstige interventie bij de preventie van hart- en vaatziekten en bij de behandeling van osteoporose. In 2002 en 2003 volgden publicaties van 2 grote onderzoeken, waarin een verhoogd risico op mammacarcinoom, ischemische hartziekten, CVA en trombose werd beschreven bij postmenopauzale vrouwen die langdurig hormoontherapie hadden gebruikt [Beral 2003, Rossouw 2002]. In een cohortonderzoek met medicatiegegevens uit een Nederlandse apothekersregistratie werd het gebruik van hormoontherapie in 2001 vergeleken met het gebruik in 2004. In 2001 werd aan 5,6% van de vrouwen tussen de 40 en 74 jaar hormoontherapie voorgeschreven, in 2004 was dit percentage gedaald naar 1,7. Het gebruik van vaginaal toegediende oestrogenen daalde niet. De afname was het grootst (64%) in de leeftijdscategorie 50 tot 54 jaar [De Jong-van den Berg 2006]. In een ander cohortonderzoek met gegevens uit de Continue Morbiditeits Registratie (CMR) daalde het aantal vrouwen met overgangsklachten aan wie hormoontherapie werd voorgeschreven van 37% in 2002 tot 4% in 2004 [Lagro-Janssen 2010].
    Conclusie: de incidentie van aan de huisarts gepresenteerde overgangsklachten is gedaald na 2003, net als het aantal recepten voor hormoontherapie. Het is waarschijnlijk dat beide dalingen verband houden met publicaties over bijwerkingen van hormoontherapie.
  • Noot 8.
    Leeftijd bij de menopauze
    In een Nederlands cohortonderzoek naar borstkanker werd aan een steekproef van 3384 deelnemers gevraagd naar hun leeftijd ten tijde van hun laatste menstruatie. Al deze vrouwen waren ooit zwanger geweest. De leeftijd bij de menopauze was gemiddeld 50,4 jaar (sd = 4,1) en normaal verdeeld, met een lichte asymmetrie naar links [Van Disseldorp 2008]. Een menopauze tussen de 40 en 45 jaar is relatief vroeg.
    In een ander onderzoek (n = 2393), waarbij ook gegevens uit het bovengenoemde cohortonderzoek werden gebruikt, bedroeg de leeftijd bij de menopauze gemiddeld 49,9 jaar (sd = 4,5 jaar). In deze groep was 79% van de vrouwen ooit zwanger geweest. In het onderzoek was subfertiliteit geassocieerd met een eerder optredende menopauze. Daarnaast had 97,8% van alle vrouwen uit het oorspronkelijke cohort op de leeftijd van 58 jaar de menopauze bereikt [Kok 2003]. In een Nederlands cross-sectioneel onderzoek in de open populatie (n = 1343) was de mediane leeftijd 50,5 jaar [Groeneveld 1993]. Vooral wanneer vrouwen vroeg in de overgang zijn gekomen (< 40 jaar) en/of die zwangerschapscomplicaties hebben doorgemaakt, zoals diabetes mellitus, hypertensie en pre­eclampsie, kan de (post)menopauze een aanleiding zijn om bij vrouwen zonder HVZ, DM of RA een risicoprofiel voor HVZ op te stellen (zie de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement).
    Een systematische review naar de associatie tussen roken en de leeftijd bij de menopauze toonde dat rokende vrouwen eerder de menopauze bereiken dan niet-rokende vrouwen. In 13 prospectieve cohorten varieerde het verschil tussen 2,5 maand en 2,5 jaar [Parente 2008].
    In een cross-sectioneel Amerikaans onderzoek (n = 14.620) werd op basis van zelfrapportage de leeftijd bij de menopauze en de beïnvloedende factoren bepaald in verschillende etnische groepen (Afro-Amerikaans, Kaukasisch, Japans, Chinees, Latijns-Amerikaans) [Gold 2001]. De gemiddelde leeftijd bij de menopauze was 51,4 jaar. Japanse afkomst was geassocieerd met een menopauze op latere leeftijd. Andere associaties werden niet gevonden.
    Conclusie: de gemiddelde leeftijd waarop autochtone vrouwen in Nederland de menopauze bereiken, is 50 tot 51 jaar. Rokende vrouwen bereiken eerder de menopauze. Subfertiliteit is geassocieerd met een vroegere leeftijd bij de menopauze. Het is onbekend of de leeftijd ten tijde van de menopauze varieert onder de verschillende etnische groepen in Nederland.
  • Noot 9.
    Epidemiologie en natuurlijk beloop van vasomotorische klachten
    In een meta-analyse (n = 35.445 vrouwen, leeftijd 39 tot 65 jaar, follow-up tot de leeftijd van 75 jaar) naar het natuurlijk beloop van vasomotorische symptomen tijdens de overgang werden 3 cohortonderzoeken en 7 cross-sectionele onderzoeken geïncludeerd (waaronder 2 Nederlandse onderzoeken) [Politi 2008]. Onderzoeken in tweedelijnspopulaties en interventie-onderzoeken werden geëxcludeerd. Vasomotorische symptomen werden in alle onderzoeken gemeten door middel van zelfrapportage. Twee jaar voor de menopauze was de prevalentie van vasomotorische symptomen 13,9% (95%-BI 9,8 tot 19,3%). Deze nam snel toe tot de hoogste prevalentie een jaar na de menopauze (55%; 95%-BI 50,1 tot 61,3%). Vijf jaar na de menopauze was de prevalentie gedaald tot 28,9% (95%-BI 21,6 tot 37,4%), na 8 jaar tot het niveau van 2 jaar voor de menopauze (ongeveer 14%). Bij onderscheid van symptomen versus klachten was de prevalentie van de klachten 1 tot 2 jaar na de menopauze het hoogst, terwijl de prevalentie van symptomen 2 tot 3 jaar na de menopauze het hoogst was. Klachten namen 3 tot 7 jaar na de menopauze sterk af, terwijl de aanwezigheid van symptomen veel langzamer afnam.
  • Noot 10.
    Prevalentie van vaginale droogheid
    Vaginale droogheid is een van de klachten bij vaginale atrofie. Een systematische review naar klachten tijdens de overgang in de open populatie toonde een associatie tussen vaginale droogheid en de menopauze [Nelson 2005]. In 13 dwarsdoorsnede-onderzoeken had 4 tot 22% van de premenopauzale vrouwen vaginale droogheid. Peri- en vroegpostmenopauzaal varieerde dit percentage tussen 7 en 39%, respectievelijk 17 en 30%. In het Nederlandse onderzoek uit deze review bedroegen de percentages van vaginale droogheid premenopauzaal 4%, perimenopauzaal 14 tot 18% en postmenopauzaal 30% [Groeneveld 1993].
  • Noot 11.
    Fysiologie van de overgang
    FSH, Anti-Müllerian hormone (AMH) en inhibine A en B zijn hormonen waarvan de spiegels veranderen, voordat de menstruaties onregelmatig worden. Het FSH stijgt aanvankelijk alleen vroeg in de cyclus. In de perimenopauze stijgt FSH verder en begint ook LH te stijgen. In de luteale fase daalt het progesteron en varieert het oestradiol. In deze fase worden de cycli anovulatoir, omdat de follikels niet meer adequaat reageren en er geen goede oestriolproductie is (ondanks hoge FSH-stimulatie) voor een voldoende LH-piek. In de late perimenopauze stijgen FSH en LH en heeft oestradiol minder hoge pieken. Uiteindelijk reageren de follikels nauwelijks meer op FSH-stimulatie en daalt de oestradiolspiegel waardoor het endometrium niet meer opgebouwd wordt. Na de menopauze stijgen het FSH en LH, en is het oestradiol variabel laag [Burger 2008, Hale 2009].
    Na de menopauze, wanneer de follikels niet meer actief zijn, blijft het stroma van ovarium onder invloed van hoge LH-spiegels actief en produceert het nog lange tijd androsteendion en vooral testosteron. Androsteendion wordt in het vetweefsel omgezet in oestron. Adipeuze vrouwen kunnen zo nog langere tijd een aanzienlijke oestrogeenproductie hebben [Heineman 2007, Rebbeck 2010].
  • Noot 12.
    Vasomotorische symptomen
    Veel vrouwen voelen opvliegers aankomen. Vrouwen kunnen dit gevoel omschrijven als ‘een toenemende druk in het hoofd’, hoewel veel vrouwen moeite hebben om het gevoel te omschrijven. Een opvlieger begint met het gevoel van een golf van hitte, vaak in het bovenlijf of de rug, die zich vervolgens verspreidt over het gehele lichaam. De toegenomen perifere bloedtoevoer gaat minimaal een minuut vooraf aan de subjectieve gevoel van hitte, houdt minuten lang aan en neemt geleidelijk af samen met de temperatuur. De grootste temperatuurveranderingen tijdens opvliegers zijn aan de handen en voeten. Het blozen wordt meestal alleen ervaren in het gezicht, de nek en het bovenlijf. Het subjectieve gevoel van hitte lijkt niet in verhouding met de actuele (daadwerkelijke) temperatuurstijging. De temperatuurstijging houdt vaak enkele minuten aan, nadat het gevoel van hitte al verdwenen is. De hevigheid van het gevoel van hitte is mogelijk meer gerelateerd aan de snelheid van temperatuursverandering dan de echte temperatuurtoename. Verdamping van zweet resulteert in een temperatuurdaling. De opvlieger kan gevolgd worden door een gevoel van kou. Het is onbekend waarom vrouwen een deel of alle symptomen ervaren. Een typische opvlieger duurt drie tot vijf minuten, maar kan ook een half uur duren. De frequentie van opvliegers varieert van een paar per maand tot enkele per uur [Kronenberg 1994, Sturdee 2008].
  • Noot 13.
    Oorzaak opvliegers
    De precieze oorzaak van opvliegers is onbekend. Bij vrouwen zonder opvliegers is er een thermoneutrale zone (ongeveer 0,4 oC), waarbinnen fluctuaties van de lichaamskerntemperatuur geen compensatiemechanisme triggeren, zoals zweten en blozen. Bij vrouwen met opvliegers is deze thermoneutrale zone versmald, zodat ook bij heel kleine veranderingen in lichaamstemperatuur de grens van de zone al overschreven wordt en een warmteregulerende respons optreedt. De versmalling van de zone is mogelijk het gevolg van een verhoogde centrale noradrenerge activiteit en wordt waarschijnlijk vooraf gegaan door veranderingen in oestrogeenspiegels [Kronenberg 1994, Sturdee 2008].
  • Noot 14.
    Vasomotorische symptomen en cardiovasculair risico
    Omdat vasomotorische symptomen het gevolg zijn van perifere vasodilatatie, wordt wel verondersteld dat deze symptomen indicatief kunnen zijn voor (latent) onderliggend vaatlijden [Szmuilowicz 2011]. Het feit dat in sommige onderzoeken vrouwen met opvliegers een hogere bloeddruk en hogere cholesterolwaardes hadden dan vrouwen zonder opvliegers ondersteunt deze hypothese. Ook werd onlangs een associatie tussen opvliegers en de dikte van de intima media van de arteria carotis (een geaccepteerde maat voor atherosclerose) vastgesteld [Thurston 2011]. Het is echter lastig en door het design van de onderzoeken vaak onmogelijk om vast te stellen of deze associatie onafhankelijk is van andere, bekende of onbekende, risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Daarnaast bewijst een eventuele associatie nog niet een causale relatie. Bovendien zijn er ook enkele recente onderzoeken die juist op een beschermend effect wijzen. Zo liet een groot onderzoek zien dat vrouwen met vasomotorische klachten een kleiner risico hadden op de vorming van kalkafzettingen in de coronairarteriën, onafhankelijk van bekende cardiovasculaire risicofactoren [Allison 2010].
    Conclusie: het is onduidelijk of de aanwezigheid van vasomotorische klachten wijst op een verhoogd risico op de ontwikkeling van hart- en vaatziekten.
  • Noot 15.
    Overgangsklachten en biologische en sociaal-culturele factoren
    In een systematische review (één cohortonderzoek en twaalf cross-sectionele onderzoeken) werd de relatie tussen attitude met betrekking tot de overgang en symptoombeleving in de open populatie onderzocht [Ayers 2010]. In tien onderzoeken werd gevonden dat vrouwen met meer negatieve attitude ten opzicht van de overgang meer symptomen meldden tijdens de overgang, in drie onderzoeken werd geen significant verband gevonden.
    Uit zes onderzoeken bleek dat als vrouwen de overgang als een natuurlijk fenomeen beschouwen, zij over het algemeen positief gestemd zijn ten opzichte van de overgang. Jongere perimenopauzale vrouwen hebben vaker een negatieve houding. Uit één onderzoek bleek dat vrouwen met een lagere score op algemeen welbevinden (bijvoorbeeld met depressieve klachten) een negatiever houding hebben ten opzichte van de overgang; mogelijk beïnvloedt de stemming voorafgaand aan de menopauze de houding ten opzichte en de beleving van de overgang.
    Blanke vrouwen stonden negatiever tegenover de overgang dan niet-blanke vrouwen. Vrouwen met een hogere opleiding en vrouwen met een sterkere sociale steun hadden een positievere houding ten opzichte van de overgang.
  • Noot 16.
    Slaapproblemen tijdens de overgang
    In een systematisch literatuuroverzicht (3 cohortonderzoeken, 18 cross-sectionele onderzoeken) werd de associatie tussen de overgang en slaapproblemen onderzocht [Nelson 2005]. De resultaten van de geïncludeerde onderzoeken waren erg heterogeen. Twee van de 3 cohortonderzoeken toonden dat 40 tot 60% van de peri- en postmenopauzale vrouwen moeite met slapen hadden tijdens de overgang, mogelijk ten gevolge van vasomotorische symptomen. Ook in een nadien gepubliceerd Australisch prospectief cohortonderzoek (n = 8649) hadden vrouwen in de perimenopauze meer slaapproblemen dan voordat zij in de overgang kwamen (OR 1,4; 95%-BI 1,2 tot 1,6) [Berecki-Gisolf 2009].
    In een Amerikaans prospectief cohortonderzoek (n = 346) naar slaapkwaliteit bij vrouwen in de overgang bleek de aanwezigheid van vasomotorische symptomen een onafhankelijke voorspeller te zijn voor verminderde slaapkwaliteit [Pien 2008].
  • Noot 17.
    Vasomotorische klachten en beïnvloedende factoren
    In een systematisch literatuuroverzicht werd onder andere de invloed van etniciteit, BMI en roken op vasomotorische klachten onderzocht [Nelson 2005]. Een Amerikaanse cohortonderzoek met vrouwen uit verschillende etnische groepen toonde dat, vergeleken met Kaukasische (blanke) vrouwen, Afro-Afrikaanse vrouwen meer en Latijns-Amerikaanse, Japanse en Chinese vrouwen minder vasomotorische klachten meldden. De invloed van BMI en van roken op vasomotorische klachten waren niet eenduidig.
  • Noot 18.
    Seksualiteit
    Uit meerdere onderzoeken blijkt dat met de leeftijd de seksuele activiteit van vrouwen geleidelijk afneemt. Belangrijkste redenen om geen seks te hebben is het wegvallen van de partner of seksuele problemen bij de partner [DeLamater 2009, Lindau 2010]. Daarnaast zijn de voorafgaande seksualiteitsbeleving, evenals gezondheid geassocieerd met seksueel functioneren [Lindau 2010, Van Lunsen 2004]. Vijftig tot 70% van de vrouwen is postmenopauzaal seksueel actief [Avis 2009]. Ofschoon alle postmenopauzale vrouwen in meerdere of mindere mate vaginale atrofie hebben, heeft slechts 20 tot 30% van deze vrouwen klachten van vaginale droogheid en dyspareunie. Dit suggereert dat oestrogeendeficiëntie niet de directe oorzaak is van seksuele problematiek, maar dat deze deficiëntie postmenopauzale vrouwen kwetsbaarder maakt voor bij deze levensfase passende seksuele problematiek [Van Lunsen 2004]. In een vergelijkend onderzoek tussen 42 postmenopauzale en 8 premenopauzale vrouwen werd het verband tussen seksualiteit en hormonen onderzocht via vragenlijsten, hormoonspiegels en psychofysiologische metingen (verandering van vaginale doorbloeding als maat voor seksuele opwinding). Er werd weliswaar een significant lagere vaginale doorbloeding gevonden bij postmenopauzale vrouwen, maar dit verschil verdween na erotische prikkeling. Een toename in vaginale doorbloeding geeft een verhoogde lubricatie. De veronderstelling van de onderzoekers luidt dat alleen de basale vaginale doorbloeding als gevolg van de lagere oestrogeenspiegels afneemt. Bij vrouwen die na de menopauze last krijgen van dyspareunie en vaginale droogheid tijdens het vrijen, is dat waarschijnlijk toe te schrijven aan te weinig opwinding [Laan 1997]. Voor de menopauze wordt dat door de hogere basale vaginale doorbloeding en de daarmee samenhangende hogere basale lubricatie gecompenseerd [Laan 2003, Potter 2007].
    Conclusie: voor voldoende seksuele lubricatie in de postmenopauze is een adequate seksuele stimulatie noodzakelijk.
  • Noot 19.
    Stemming tijdens de overgang
    In een systematisch literatuuroverzicht (negen prospectieve openpopulatie-cohortonderzoeken) werd de associatie tussen de overgang en stemming (depressie, angst en andere psychische klachten) beschreven [Vesco 2007]. De onderzoeken varieerden aanzienlijk in opzet, uitkomstmaten en correctie voor confounders. In vijf onderzoeken werd geen associatie gevonden. Drie onderzoeken toonden echter dat vrouwen in de peri- en postmenopauze een groter risico hadden op depressieve klachten dan premenopauzale vrouwen. Een eerdere depressie of depressieve klachten tijdens de start van het onderzoek vergrootte het risico op een depressie of depressieve klachten. In één onderzoek nam het welbevinden juist toe tijdens de overgang. De auteurs concludeerden dat er geen duidelijke associatie bestaat tussen de overgang en een negatieve invloed op stemming, maar dat een eerdere depressie wel geassocieerd is met stemmingswisselingen tijdens de overgang.
  • Noot 20.
    Gewrichtsklachten en artrose tijdens de overgang
    In een systematisch literatuuroverzicht (3 openpopulatie-cohorten, 18 cross-sectionele onderzoeken) werd de associatie tussen lichamelijke klachten, waaronder gewrichtsklachten, en de overgang beschreven [Nelson 2005]. In de meeste onderzoeken werd geen associatie gevonden. In 1 cohortonderzoek en 2 cross-sectionele onderzoeken werd een toename van lichamelijke klachten vonden bij perimenopauze vrouwen vergeleken met premenopauzale vrouwen.
    In een systematische review kon geen onafhankelijke relatie tussen veranderde hormoonspiegels en de aanwezigheid van artrose (klinisch en radiologisch) worden vastgesteld [De Klerk 2009].
  • Noot 21.
    Fysiologie van de overgang
    FSH, Anti-Müllerian hormone (AMH) en inhibine A en B zijn hormonen waarvan de spiegels veranderen, voordat de menstruaties onregelmatig worden. Het FSH stijgt aanvankelijk alleen vroeg in de cyclus. In de perimenopauze stijgt FSH verder en begint ook LH te stijgen. In de luteale fase daalt het progesteron en varieert het oestradiol. In deze fase worden de cycli anovulatoir, omdat de follikels niet meer adequaat reageren en er geen goede oestriolproductie is (ondanks hoge FSH-stimulatie) voor een voldoende LH-piek. In de late perimenopauze stijgen FSH en LH en heeft oestradiol minder hoge pieken. Uiteindelijk reageren de follikels nauwelijks meer op FSH-stimulatie en daalt de oestradiolspiegel waardoor het endometrium niet meer opgebouwd wordt. Na de menopauze stijgen het FSH en LH, en is het oestradiol variabel laag [Burger 2008, Hale 2009].
    Na de menopauze, wanneer de follikels niet meer actief zijn, blijft het stroma van ovarium onder invloed van hoge LH-spiegels actief en produceert het nog lange tijd androsteendion en vooral testosteron. Androsteendion wordt in het vetweefsel omgezet in oestron. Adipeuze vrouwen kunnen zo nog langere tijd een aanzienlijke oestrogeenproductie hebben [Heineman 2007, Rebbeck 2010].
  • Noot 22.
    Vasomotorische symptomen
    Veel vrouwen voelen opvliegers aankomen. Vrouwen kunnen dit gevoel omschrijven als ‘een toenemende druk in het hoofd’, hoewel veel vrouwen moeite hebben om het gevoel te omschrijven. Een opvlieger begint met het gevoel van een golf van hitte, vaak in het bovenlijf of de rug, die zich vervolgens verspreidt over het gehele lichaam. De toegenomen perifere bloedtoevoer gaat minimaal een minuut vooraf aan de subjectieve gevoel van hitte, houdt minuten lang aan en neemt geleidelijk af samen met de temperatuur. De grootste temperatuurveranderingen tijdens opvliegers zijn aan de handen en voeten. Het blozen wordt meestal alleen ervaren in het gezicht, de nek en het bovenlijf. Het subjectieve gevoel van hitte lijkt niet in verhouding met de actuele (daadwerkelijke) temperatuurstijging. De temperatuurstijging houdt vaak enkele minuten aan, nadat het gevoel van hitte al verdwenen is. De hevigheid van het gevoel van hitte is mogelijk meer gerelateerd aan de snelheid van temperatuursverandering dan de echte temperatuurtoename. Verdamping van zweet resulteert in een temperatuurdaling. De opvlieger kan gevolgd worden door een gevoel van kou. Het is onbekend waarom vrouwen een deel of alle symptomen ervaren. Een typische opvlieger duurt drie tot vijf minuten, maar kan ook een half uur duren. De frequentie van opvliegers varieert van een paar per maand tot enkele per uur [Kronenberg 1994, Sturdee 2008].
  • Noot 23.
    Oorzaak opvliegers
    De precieze oorzaak van opvliegers is onbekend. Bij vrouwen zonder opvliegers is er een thermoneutrale zone (ongeveer 0,4 oC), waarbinnen fluctuaties van de lichaamskerntemperatuur geen compensatiemechanisme triggeren, zoals zweten en blozen. Bij vrouwen met opvliegers is deze thermoneutrale zone versmald, zodat ook bij heel kleine veranderingen in lichaamstemperatuur de grens van de zone al overschreven wordt en een warmteregulerende respons optreedt. De versmalling van de zone is mogelijk het gevolg van een verhoogde centrale noradrenerge activiteit en wordt waarschijnlijk vooraf gegaan door veranderingen in oestrogeenspiegels [Kronenberg 1994, Sturdee 2008].
  • Noot 24.
    Vasomotorische symptomen en cardiovasculair risico
    Omdat vasomotorische symptomen het gevolg zijn van perifere vasodilatatie, wordt wel verondersteld dat deze symptomen indicatief kunnen zijn voor (latent) onderliggend vaatlijden [Szmuilowicz 2011]. Het feit dat in sommige onderzoeken vrouwen met opvliegers een hogere bloeddruk en hogere cholesterolwaardes hadden dan vrouwen zonder opvliegers ondersteunt deze hypothese. Ook werd onlangs een associatie tussen opvliegers en de dikte van de intima media van de arteria carotis (een geaccepteerde maat voor atherosclerose) vastgesteld [Thurston 2011]. Het is echter lastig en door het design van de onderzoeken vaak onmogelijk om vast te stellen of deze associatie onafhankelijk is van andere, bekende of onbekende, risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Daarnaast bewijst een eventuele associatie nog niet een causale relatie. Bovendien zijn er ook enkele recente onderzoeken die juist op een beschermend effect wijzen. Zo liet een groot onderzoek zien dat vrouwen met vasomotorische klachten een kleiner risico hadden op de vorming van kalkafzettingen in de coronairarteriën, onafhankelijk van bekende cardiovasculaire risicofactoren [Allison 2010].
    Conclusie: het is onduidelijk of de aanwezigheid van vasomotorische klachten wijst op een verhoogd risico op de ontwikkeling van hart- en vaatziekten.
  • Noot 25.
    Overgangsklachten en biologische en sociaal-culturele factoren
    In een systematische review (één cohortonderzoek en twaalf cross-sectionele onderzoeken) werd de relatie tussen attitude met betrekking tot de overgang en symptoombeleving in de open populatie onderzocht [Ayers 2010]. In tien onderzoeken werd gevonden dat vrouwen met meer negatieve attitude ten opzicht van de overgang meer symptomen meldden tijdens de overgang, in drie onderzoeken werd geen significant verband gevonden.
    Uit zes onderzoeken bleek dat als vrouwen de overgang als een natuurlijk fenomeen beschouwen, zij over het algemeen positief gestemd zijn ten opzichte van de overgang. Jongere perimenopauzale vrouwen hebben vaker een negatieve houding. Uit één onderzoek bleek dat vrouwen met een lagere score op algemeen welbevinden (bijvoorbeeld met depressieve klachten) een negatiever houding hebben ten opzichte van de overgang; mogelijk beïnvloedt de stemming voorafgaand aan de menopauze de houding ten opzichte en de beleving van de overgang.
    Blanke vrouwen stonden negatiever tegenover de overgang dan niet-blanke vrouwen. Vrouwen met een hogere opleiding en vrouwen met een sterkere sociale steun hadden een positievere houding ten opzichte van de overgang.
  • Noot 26.
    Slaapproblemen tijdens de overgang
    In een systematisch literatuuroverzicht (3 cohortonderzoeken, 18 cross-sectionele onderzoeken) werd de associatie tussen de overgang en slaapproblemen onderzocht [Nelson 2005]. De resultaten van de geïncludeerde onderzoeken waren erg heterogeen. Twee van de 3 cohortonderzoeken toonden dat 40 tot 60% van de peri- en postmenopauzale vrouwen moeite met slapen hadden tijdens de overgang, mogelijk ten gevolge van vasomotorische symptomen. Ook in een nadien gepubliceerd Australisch prospectief cohortonderzoek (n = 8649) hadden vrouwen in de perimenopauze meer slaapproblemen dan voordat zij in de overgang kwamen (OR 1,4; 95%-BI 1,2 tot 1,6) [Berecki-Gisolf 2009].
    In een Amerikaans prospectief cohortonderzoek (n = 346) naar slaapkwaliteit bij vrouwen in de overgang bleek de aanwezigheid van vasomotorische symptomen een onafhankelijke voorspeller te zijn voor verminderde slaapkwaliteit [Pien 2008].
  • Noot 27.
    Vasomotorische klachten en beïnvloedende factoren
    In een systematisch literatuuroverzicht werd onder andere de invloed van etniciteit, BMI en roken op vasomotorische klachten onderzocht [Nelson 2005]. Een Amerikaanse cohortonderzoek met vrouwen uit verschillende etnische groepen toonde dat, vergeleken met Kaukasische (blanke) vrouwen, Afro-Afrikaanse vrouwen meer en Latijns-Amerikaanse, Japanse en Chinese vrouwen minder vasomotorische klachten meldden. De invloed van BMI en van roken op vasomotorische klachten waren niet eenduidig.
  • Noot 28.
    Seksualiteit
    Uit meerdere onderzoeken blijkt dat met de leeftijd de seksuele activiteit van vrouwen geleidelijk afneemt. Belangrijkste redenen om geen seks te hebben is het wegvallen van de partner of seksuele problemen bij de partner [DeLamater 2009, Lindau 2010]. Daarnaast zijn de voorafgaande seksualiteitsbeleving, evenals gezondheid geassocieerd met seksueel functioneren [Lindau 2010, Van Lunsen 2004]. Vijftig tot 70% van de vrouwen is postmenopauzaal seksueel actief [Avis 2009]. Ofschoon alle postmenopauzale vrouwen in meerdere of mindere mate vaginale atrofie hebben, heeft slechts 20 tot 30% van deze vrouwen klachten van vaginale droogheid en dyspareunie. Dit suggereert dat oestrogeendeficiëntie niet de directe oorzaak is van seksuele problematiek, maar dat deze deficiëntie postmenopauzale vrouwen kwetsbaarder maakt voor bij deze levensfase passende seksuele problematiek [Van Lunsen 2004]. In een vergelijkend onderzoek tussen 42 postmenopauzale en 8 premenopauzale vrouwen werd het verband tussen seksualiteit en hormonen onderzocht via vragenlijsten, hormoonspiegels en psychofysiologische metingen (verandering van vaginale doorbloeding als maat voor seksuele opwinding). Er werd weliswaar een significant lagere vaginale doorbloeding gevonden bij postmenopauzale vrouwen, maar dit verschil verdween na erotische prikkeling. Een toename in vaginale doorbloeding geeft een verhoogde lubricatie. De veronderstelling van de onderzoekers luidt dat alleen de basale vaginale doorbloeding als gevolg van de lagere oestrogeenspiegels afneemt. Bij vrouwen die na de menopauze last krijgen van dyspareunie en vaginale droogheid tijdens het vrijen, is dat waarschijnlijk toe te schrijven aan te weinig opwinding [Laan 1997]. Voor de menopauze wordt dat door de hogere basale vaginale doorbloeding en de daarmee samenhangende hogere basale lubricatie gecompenseerd [Laan 2003, Potter 2007].
    Conclusie: voor voldoende seksuele lubricatie in de postmenopauze is een adequate seksuele stimulatie noodzakelijk.
  • Noot 29.
    Stemming tijdens de overgang
    In een systematisch literatuuroverzicht (negen prospectieve openpopulatie-cohortonderzoeken) werd de associatie tussen de overgang en stemming (depressie, angst en andere psychische klachten) beschreven [Vesco 2007]. De onderzoeken varieerden aanzienlijk in opzet, uitkomstmaten en correctie voor confounders. In vijf onderzoeken werd geen associatie gevonden. Drie onderzoeken toonden echter dat vrouwen in de peri- en postmenopauze een groter risico hadden op depressieve klachten dan premenopauzale vrouwen. Een eerdere depressie of depressieve klachten tijdens de start van het onderzoek vergrootte het risico op een depressie of depressieve klachten. In één onderzoek nam het welbevinden juist toe tijdens de overgang. De auteurs concludeerden dat er geen duidelijke associatie bestaat tussen de overgang en een negatieve invloed op stemming, maar dat een eerdere depressie wel geassocieerd is met stemmingswisselingen tijdens de overgang.
  • Noot 30.
    Gewrichtsklachten en artrose tijdens de overgang
    In een systematisch literatuuroverzicht (3 openpopulatie-cohorten, 18 cross-sectionele onderzoeken) werd de associatie tussen lichamelijke klachten, waaronder gewrichtsklachten, en de overgang beschreven [Nelson 2005]. In de meeste onderzoeken werd geen associatie gevonden. In 1 cohortonderzoek en 2 cross-sectionele onderzoeken werd een toename van lichamelijke klachten vonden bij perimenopauze vrouwen vergeleken met premenopauzale vrouwen.
    In een systematische review kon geen onafhankelijke relatie tussen veranderde hormoonspiegels en de aanwezigheid van artrose (klinisch en radiologisch) worden vastgesteld [De Klerk 2009].
  • Noot 31.
    Beloop natuurlijk menstruatiepatroon
    In een Amerikaans prospectief cohortonderzoek (n =100, open populatie, gegevensverzameling op basis van zelfrapportage) werd het menstruatiepatroon tot aan de menopauze geanalyseerd. Er werden verschillende patronen waargenomen. Bij de meerderheid van de vrouwen waren de cycli aanvankelijk regelmatig en vervolgens onregelmatig tot aan de menopauze. Het patroon kon ook wisselen van onregelmatig naar regelmatig en vice versa, of regelmatig zijn tot aan de menopauze [Mansfield 2004].
    Een Amerikaans prospectief cohortonderzoek (5 jaar follow-up) toonde dat bij ongeveer 10% van de vrouwen de menopauze door slechts een korte periode van onregelmatigheid werd voorafgegaan. In dit onderzoek werd de mediane duur van de perimenopauze op 3,8 jaar geschat [McKinlay 1992]. In een ander prospectief cohortonderzoek naar het menstruatiepatroon was de gemiddelde duur van de perimenopauze 6,3 jaar. De follow-up duurde in dit onderzoek 30 jaar [Treloar 1967]. Een longitudinaal populatieonderzoek toonde dat een cyclusduur van meer dan 42 dagen bij vrouwen ouder dan 45 jaar een kans geeft van 93% dat er nog maximaal 20 cycli te gaan zijn tot de menopauze [Taffe 2002].
  • Noot 32.
    Beloop natuurlijk menstruatiepatroon
    In een Amerikaans prospectief cohortonderzoek (n =100, open populatie, gegevensverzameling op basis van zelfrapportage) werd het menstruatiepatroon tot aan de menopauze geanalyseerd. Er werden verschillende patronen waargenomen. Bij de meerderheid van de vrouwen waren de cycli aanvankelijk regelmatig en vervolgens onregelmatig tot aan de menopauze. Het patroon kon ook wisselen van onregelmatig naar regelmatig en vice versa, of regelmatig zijn tot aan de menopauze [Mansfield 2004].
    Een Amerikaans prospectief cohortonderzoek (5 jaar follow-up) toonde dat bij ongeveer 10% van de vrouwen de menopauze door slechts een korte periode van onregelmatigheid werd voorafgegaan. In dit onderzoek werd de mediane duur van de perimenopauze op 3,8 jaar geschat [McKinlay 1992]. In een ander prospectief cohortonderzoek naar het menstruatiepatroon was de gemiddelde duur van de perimenopauze 6,3 jaar. De follow-up duurde in dit onderzoek 30 jaar [Treloar 1967]. Een longitudinaal populatieonderzoek toonde dat een cyclusduur van meer dan 42 dagen bij vrouwen ouder dan 45 jaar een kans geeft van 93% dat er nog maximaal 20 cycli te gaan zijn tot de menopauze [Taffe 2002].
  • Noot 33.
    Differentiaaldiagnose bij vasomotorische klachten
    Alcohol, al dan niet gecombineerd met medicijnen (zoals sulfonylureumderivaten, cotrimoxazol, nitroglycerine, calciumantagonisten, ACE-remmers en tamoxifen), en voedingsadditiva kunnen vasomotorische verschijnselen induceren [Mohyi 1997]. Verschillende systemische aandoeningen kunnen ook vasomotorische symptomen geven, zoals hyperthyreoïdie. De kans op hyperthyreoïdie bij een perimenopauzale vrouw met vasomotorische klachten is laag. Faughnan vond in een menopauzekliniek onder 500 vrouwen dat slechts 3 vrouwen hyperthyreoïdie hadden [Faughnan 1995]. In een Nederlandse huisartsenregistratie bedroeg de incidentie van hyperthyreoïdie 1,4 per 1000 vrouwen per jaar in de leeftijd 45 jaar tot 64 jaar [Van der Linden 2004]. Andere zeldzaam voorkomende aandoeningen die vasomotorische symptomen geven zijn carcinoïd, mastocytosis, pheochromocytoom, medullair schildkliercarcinoom, hyperparathyreoïdie en adenocarcinoom van de nier [Mohyi 1997]. Daarnaast kunnen neurologische aandoeningen zoals migraine, de ziekte van Parkinson, multiple sclerose en hersentumoren door vasodilatatie en autonome disfunctie vasomotorische symptomen geven [Mohyi 1997]. Ook bij paniekstoornissen kunnen vasomotorische verschijnselen voorkomen [Van der Feltz-Cornelis 2001].
  • Noot 34.
    Risicofactoren voor mammacarcinoom
    Op basis van consensus heeft de werkgroep besloten het gebruik van systemische hormoontherapie vanwege vasomotorische klachten te ontraden aan vrouwen, die een verhoogd risico hebben op mammacarcinoom. In Nederland bedraagt het risico om gedurende het hele leven een mammacarcinoom te ontwikkelen gemiddeld ruim 10%. Er zijn diverse risicofactoren voor mammacarcinoom. Toename in leeftijd en familiare belasting bepalen voor een belangrijk deel het risico. Andere risicofactoren zijn eerdere bestraling van de thorax, atypische benigne mamma-afwijkingen en eerder mammacarcinoom of ductaal carcinoom in situ (zie de NHG-Standaard Diagnostiek bij mammacarcinoom). Mammografisch hoge densiteit van het borstweefsel (> 50% klierweefsel) is eveneens geassocieerd met een verhoogd risico op mammacarcinoom [MacCormack 2006, Boyd 2010]. Indien dit bij de huisarts bekend is, kan dit meewegen bij het bepalen van het risico.
  • Noot 35.
    Differentiaaldiagnose bij vasomotorische klachten
    Alcohol, al dan niet gecombineerd met medicijnen (zoals sulfonylureumderivaten, cotrimoxazol, nitroglycerine, calciumantagonisten, ACE-remmers en tamoxifen), en voedingsadditiva kunnen vasomotorische verschijnselen induceren [Mohyi 1997]. Verschillende systemische aandoeningen kunnen ook vasomotorische symptomen geven, zoals hyperthyreoïdie. De kans op hyperthyreoïdie bij een perimenopauzale vrouw met vasomotorische klachten is laag. Faughnan vond in een menopauzekliniek onder 500 vrouwen dat slechts 3 vrouwen hyperthyreoïdie hadden [Faughnan 1995]. In een Nederlandse huisartsenregistratie bedroeg de incidentie van hyperthyreoïdie 1,4 per 1000 vrouwen per jaar in de leeftijd 45 jaar tot 64 jaar [Van der Linden 2004]. Andere zeldzaam voorkomende aandoeningen die vasomotorische symptomen geven zijn carcinoïd, mastocytosis, pheochromocytoom, medullair schildkliercarcinoom, hyperparathyreoïdie en adenocarcinoom van de nier [Mohyi 1997]. Daarnaast kunnen neurologische aandoeningen zoals migraine, de ziekte van Parkinson, multiple sclerose en hersentumoren door vasodilatatie en autonome disfunctie vasomotorische symptomen geven [Mohyi 1997]. Ook bij paniekstoornissen kunnen vasomotorische verschijnselen voorkomen [Van der Feltz-Cornelis 2001].
  • Noot 36.
    Risicofactoren voor mammacarcinoom
    Op basis van consensus heeft de werkgroep besloten het gebruik van systemische hormoontherapie vanwege vasomotorische klachten te ontraden aan vrouwen, die een verhoogd risico hebben op mammacarcinoom. In Nederland bedraagt het risico om gedurende het hele leven een mammacarcinoom te ontwikkelen gemiddeld ruim 10%. Er zijn diverse risicofactoren voor mammacarcinoom. Toename in leeftijd en familiare belasting bepalen voor een belangrijk deel het risico. Andere risicofactoren zijn eerdere bestraling van de thorax, atypische benigne mamma-afwijkingen en eerder mammacarcinoom of ductaal carcinoom in situ (zie de NHG-Standaard Diagnostiek bij mammacarcinoom). Mammografisch hoge densiteit van het borstweefsel (> 50% klierweefsel) is eveneens geassocieerd met een verhoogd risico op mammacarcinoom [MacCormack 2006, Boyd 2010]. Indien dit bij de huisarts bekend is, kan dit meewegen bij het bepalen van het risico.
  • Noot 37.
    1FSH-bepaling
    Het follikelstimulerend hormoon (FSH) begint ongeveer tien jaar voor de menopauze geleidelijk te stijgen [Lambalk 2009]. Hoge FSH-waarden duiden er op dat er veranderingen optreden in de ovaria en door middel van verhoogde FSH-productie van de hypofyse worden de ovaria gestimuleerd meer oestrogeen te produceren. FSH-spiegels kunnen op individueel niveau gedurende de perimenopauze echter sterk wisselen, zoals er ook ovulatoire cycli mogelijk zijn. Bepaling van FSH is dan ook niet te gebruiken als zekere diagnostische test om vast te stellen dat een vrouw postmenopauzaal is [Bastian 2003, Kahwati 2005]. De sensitiviteit van een verhoogd FSH varieert van 0,65 tot 0,74 en de specificiteit van 0,79 tot 0,94. Daardoor kan een lage FSH een op korte termijn naderende menopauze niet uitsluiten en kan een hoge FSH ook voorkomen bij nog ovulerende vrouwen. Veranderingen in serumspiegels van oestradiol, progesteron, luteïniserend hormoon (LH) zijn geen betrouwbare voorspellers voor het tijdstip van de menopauze. Het is niet mogelijk om vrouwen met voldoende betrouwbaarheid aan te geven wanneer zij de menopauze (laatste menstruatie) zal hebben gehad na een periode van enige maanden amenorroe in de perimenopauze. Slechts wanneer een vrouw een jaar niet heeft gemenstrueerd kan gezegd worden dat zij postmenopauzaal is [Lambalk 2009].
  • Noot 38.
    Mammografie en hormoontherapie
    Vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom wordt gebruik van hormoontherapie ontraden (zie ook noot 18). Wat betreft screening bij vrouwen zonder verhoogd risico, sluit de werkgroep zich aan bij de landelijke richtlijn Mammacarcinoom, waarin screening op mammacarcinoom buiten het kader van het bevolkingsonderzoek wordt geadviseerd bij langer dan tien jaar gebruik van hormoontherapie [NABON 2012].
  • Noot 39.
    1FSH-bepaling
    Het follikelstimulerend hormoon (FSH) begint ongeveer tien jaar voor de menopauze geleidelijk te stijgen [Lambalk 2009]. Hoge FSH-waarden duiden er op dat er veranderingen optreden in de ovaria en door middel van verhoogde FSH-productie van de hypofyse worden de ovaria gestimuleerd meer oestrogeen te produceren. FSH-spiegels kunnen op individueel niveau gedurende de perimenopauze echter sterk wisselen, zoals er ook ovulatoire cycli mogelijk zijn. Bepaling van FSH is dan ook niet te gebruiken als zekere diagnostische test om vast te stellen dat een vrouw postmenopauzaal is [Bastian 2003, Kahwati 2005]. De sensitiviteit van een verhoogd FSH varieert van 0,65 tot 0,74 en de specificiteit van 0,79 tot 0,94. Daardoor kan een lage FSH een op korte termijn naderende menopauze niet uitsluiten en kan een hoge FSH ook voorkomen bij nog ovulerende vrouwen. Veranderingen in serumspiegels van oestradiol, progesteron, luteïniserend hormoon (LH) zijn geen betrouwbare voorspellers voor het tijdstip van de menopauze. Het is niet mogelijk om vrouwen met voldoende betrouwbaarheid aan te geven wanneer zij de menopauze (laatste menstruatie) zal hebben gehad na een periode van enige maanden amenorroe in de perimenopauze. Slechts wanneer een vrouw een jaar niet heeft gemenstrueerd kan gezegd worden dat zij postmenopauzaal is [Lambalk 2009].
  • Noot 40.
    Mammografie en hormoontherapie
    Vrouwen met een verhoogd risico op mammacarcinoom wordt gebruik van hormoontherapie ontraden (zie ook noot 18). Wat betreft screening bij vrouwen zonder verhoogd risico, sluit de werkgroep zich aan bij de landelijke richtlijn Mammacarcinoom, waarin screening op mammacarcinoom buiten het kader van het bevolkingsonderzoek wordt geadviseerd bij langer dan tien jaar gebruik van hormoontherapie [NABON 2012].
  • Noot 41.
    Differentiaaldiagnose bij vaginale klachten
    Vaginale klachten ten gevolge van de overgang komen deels overeen met de klachten bij lichen sclerosus (jeuk, irritatie). Op basis van tweedelijnsonderzoeken is de geschatte prevalentie van lichen sclerosus is 1:300 tot 1:1000 vrouwen. Lichen sclerosus komt vooral voor bij postmenopauzale vrouwen. Vaak is de vulva (labia majora en minora) aangedaan [Van Rossum 2007]. Andere oorzaken van vaginale klachten tijdens de overgang kunnen zijn: bacteriële vaginose, candida, contacteczeem, vulvacarcinoom, uterusprolaps, recto- en cystocele [Smith 2004].
  • Noot 42.
    Differentiaaldiagnose bij vaginale klachten
    Vaginale klachten ten gevolge van de overgang komen deels overeen met de klachten bij lichen sclerosus (jeuk, irritatie). Op basis van tweedelijnsonderzoeken is de geschatte prevalentie van lichen sclerosus is 1:300 tot 1:1000 vrouwen. Lichen sclerosus komt vooral voor bij postmenopauzale vrouwen. Vaak is de vulva (labia majora en minora) aangedaan [Van Rossum 2007]. Andere oorzaken van vaginale klachten tijdens de overgang kunnen zijn: bacteriële vaginose, candida, contacteczeem, vulvacarcinoom, uterusprolaps, recto- en cystocele [Smith 2004].
  • Noot 43.
    Black cohosh
    Er is een breed scala aan alternatieve therapieën beschikbaar, waarvan fyto-oestrogenen en black cohosh het meest gebruikt worden en het meest onderzocht zijn [Nelson 2005]. Black cohosh (Zilverkaars, Cimicifuga racemosa) is een plant afkomstig uit de bossen van Noord-Amerika (actief bestanddeel uit de wortelstok, ook aanwezig in handverkoopproducten). De werkzame stof zou invloed hebben op de thermoregulatie via inhibitie van serotoninereceptorbinding. De onderzoeken naar de effectiviteit van black cohosh zijn zeer heterogeen met inconsistente resultaten. De effectiviteit van black cohosh is dan ook niet bewezen. Er zijn echter wel meldingen van levertoxiciteit [Van de Meerendonk 2009]. Andere bijwerkingen van black cohosh zijn hoofdpijn, duizeligheid en gastro-intestinale klachten. Ook kan black cohosh de werking van cumarines versterken. Black cohosh heeft geen effect op het endometrium. Het effect op de vaginale atrofie is onduidelijk.
  • Noot 44.
    Fyto-oestrogenen
    Fyto-oestrogenen zijn plantenbestanddelen met oestrogene eigenschappen, die voorkomen in groenten, fruit en graanproducten. Er zijn verschillende soorten fyto-oestrogenen, waaronder isoflavonen. Deze komen voor in soja, linzen, kikkererwten en bonen. Fyto-oestrogenen worden door darmbacteriën omgezet in equol, een zwak oestrogeen.
    In een systematische review (30 RCT’s, n = 2730) werd het effect van fyto-oestrogenen op vasomotorische klachten onderzocht [Lethaby 2007]. Dieet met veel soja en gebruik van soja-supplementen had geen gunstig effect op de frequentie of ernst van vasomotorische klachten. Gebruik van rode-klaversupplementen had evenmin een gunstig effect. Er waren sterke aanwijzingen voor een placebo-effect.
    De effecten van hoge doses fyto-oestrogenen op de lange termijn zijn onbekend [Anonymus 2009].
    Soja-extracten kunnen de absorptie van levothyroxine verminderen [Commissie Farmaceutische Hulp 2011].
  • Noot 45.
    Black cohosh
    Er is een breed scala aan alternatieve therapieën beschikbaar, waarvan fyto-oestrogenen en black cohosh het meest gebruikt worden en het meest onderzocht zijn [Nelson 2005]. Black cohosh (Zilverkaars, Cimicifuga racemosa) is een plant afkomstig uit de bossen van Noord-Amerika (actief bestanddeel uit de wortelstok, ook aanwezig in handverkoopproducten). De werkzame stof zou invloed hebben op de thermoregulatie via inhibitie van serotoninereceptorbinding. De onderzoeken naar de effectiviteit van black cohosh zijn zeer heterogeen met inconsistente resultaten. De effectiviteit van black cohosh is dan ook niet bewezen. Er zijn echter wel meldingen van levertoxiciteit [Van de Meerendonk 2009]. Andere bijwerkingen van black cohosh zijn hoofdpijn, duizeligheid en gastro-intestinale klachten. Ook kan black cohosh de werking van cumarines versterken. Black cohosh heeft geen effect op het endometrium. Het effect op de vaginale atrofie is onduidelijk.
  • Noot 46.
    Fyto-oestrogenen
    Fyto-oestrogenen zijn plantenbestanddelen met oestrogene eigenschappen, die voorkomen in groenten, fruit en graanproducten. Er zijn verschillende soorten fyto-oestrogenen, waaronder isoflavonen. Deze komen voor in soja, linzen, kikkererwten en bonen. Fyto-oestrogenen worden door darmbacteriën omgezet in equol, een zwak oestrogeen.
    In een systematische review (30 RCT’s, n = 2730) werd het effect van fyto-oestrogenen op vasomotorische klachten onderzocht [Lethaby 2007]. Dieet met veel soja en gebruik van soja-supplementen had geen gunstig effect op de frequentie of ernst van vasomotorische klachten. Gebruik van rode-klaversupplementen had evenmin een gunstig effect. Er waren sterke aanwijzingen voor een placebo-effect.
    De effecten van hoge doses fyto-oestrogenen op de lange termijn zijn onbekend [Anonymus 2009].
    Soja-extracten kunnen de absorptie van levothyroxine verminderen [Commissie Farmaceutische Hulp 2011].
  • Noot 47.
    Zelfhulp
    Jarenlang heeft de onafhankelijke zelfhulporganisatie VIDO (vrouwen in de overgang) in deze behoefte voorzien. Naast het serieus nemen van de klachten had deze organisatie vooral aandacht voor de verbetering van de positie van de ouder wordende vrouw en het voorkomen van medicalisering van de overgang. Deze organisatie is nu vrijwel opgeheven. Wellicht dat de opkomst van overgangsconsulenten hierbij een rol gespeeld heeft. Ook zijn er verschillende internetfora voor vrouwen in de overgang.
  • Noot 48.
    Gewichtsreductie en vasomotorische klachten
    In 1 Amerikaanse RCT (n = 141, gemiddelde leeftijd 56 jaar, gemiddelde BMI 37 kg/m2, duur interventie 6 maanden) werd het effect van gewichtsreductie op vasomotorische klachten onderzocht. Deelnemers waren vrouwen uit een grotere RCT naar het effect van leefstijlinterventies op incontinentie. Gewichtsverlies, per 5 kilo, toonde een OR van 1,32 (95%-BI 1,08 tot 1,61) voor de vermindering van hinder van opvliegers in een Likert-categorie (bijvoorbeeld van matige hinder naar weinig hinder) [Huang 2010].
  • Noot 49.
    Zelfhulp
    Jarenlang heeft de onafhankelijke zelfhulporganisatie VIDO (vrouwen in de overgang) in deze behoefte voorzien. Naast het serieus nemen van de klachten had deze organisatie vooral aandacht voor de verbetering van de positie van de ouder wordende vrouw en het voorkomen van medicalisering van de overgang. Deze organisatie is nu vrijwel opgeheven. Wellicht dat de opkomst van overgangsconsulenten hierbij een rol gespeeld heeft. Ook zijn er verschillende internetfora voor vrouwen in de overgang.
  • Noot 50.
    Gewichtsreductie en vasomotorische klachten
    In 1 Amerikaanse RCT (n = 141, gemiddelde leeftijd 56 jaar, gemiddelde BMI 37 kg/m2, duur interventie 6 maanden) werd het effect van gewichtsreductie op vasomotorische klachten onderzocht. Deelnemers waren vrouwen uit een grotere RCT naar het effect van leefstijlinterventies op incontinentie. Gewichtsverlies, per 5 kilo, toonde een OR van 1,32 (95%-BI 1,08 tot 1,61) voor de vermindering van hinder van opvliegers in een Likert-categorie (bijvoorbeeld van matige hinder naar weinig hinder) [Huang 2010].
  • Noot 51.
    Effectiviteit oestrogenen
    In een systematisch literatuuroverzicht (24 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s, 3329 vrouwen) werd de effectiviteit van orale oestrogenen, als monotherapie of in combinatie met progestagenen, beoordeeld [MacLennan 2004]. De behandelduur was minimaal 3 maanden. Bij hormoongebruik bleek een significante reductie van 75% (95%-BI 64,3 tot 82,3) in de frequentie van opvliegers (gewogen gemiddelde verschil 18 opvliegers per week minder, 95%-BI ?22.9 tot ?13.0 , vergeleken met 57,7% (95%-BI 45,1 tot 67,7) bij placebogebruik. De ernst van de symptomen nam ook af ten opzichte van placebo (OR 0,13; 95%-BI 0,07 tot 0,23). De auteurs concludeerden dat orale oestrogenen effectief zijn in de behandeling van vasomotorische klachten, maar dat er tevens een aanmerkelijk placebo-effect is.
    In een ander systematisch literatuuroverzicht werd de effectiviteit van geconjungeerde oestrogenen en estradiol onderzocht (32 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s) [Nelson 2004]. De oestrogenen verminderden significant het aantal opvliegers per week: gebruik van oraal estradiol (dosering 1 tot 2 mg per dag) resulteerde in een gepoold gemiddeld verschil van –16,8 (95%-BI –23,4 tot –10,2) en gebruik van transdermaal estradiol in een gepoold gemiddeld verschil van –22,4 (95%-BI –35,9 tot –10,4).
  • Noot 52.
    Bijwerkingen hormoontherapie
    RCT’s naar de effectiviteit van orale oestrogenen toonden dat pijnlijke borsten en onregelmatig vaginaal bloedverlies veel voorkomende bijwerkingen van hormoontherapie zijn [Nelson 2004].
    Bij transdermale toediening zijn de meest voorkomende bijwerkingen erytheem en irritatie op de applicatieplaats [Informatorium Medicamentorum 2012].
  • Noot 53.
    Hormoontherapie en risico op veneuze trombo-embolie
    Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van veneuze trombose en longembolie zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeenmonotherapie. De hormonen konden zowel oraal als transdermaal worden toegediend.
    In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht [Farquhar 2009]. Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
    Sequentiële combinatietherapie: de enige RCT was dusdanig klein (n = 348) dat geen betrouwbare uitspraak kan worden gedaan over het optreden van veneuze trombo-embolie (RR 3,00; 95%-BI 0,12 tot 73,14).
    Continue combinatietherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden de relatieve risico’s op veneuze trombo-embolieën bepaald na 1 (RR 3,59; 95%-BI 1,95 tot 6,61), 2 (RR 2,98; 95%-BI 1,88 tot 4,71), 3 (RR 2,54; 95%-BI 1,73 tot 3,72) en 5,6 jaar (RR 2,09; 95%-BI 1,60 tot 2,74). Het hormoongeassocieerde risico was groter bij toenemende leeftijd, obesitas en aanwezigheid van factor-V-Leiden-mutatie.
    Pooling van deze data met die van een andere RCT (n = 4385, gemiddelde leeftijd 63 jaar) gaf een relatief risico bij 1 jaar gebruik van 4,3 (95%-BI 2,5 tot 7,3). Bij follow-up (n = 15.730, duur van hormoongebruik gemiddeld 5,6 jaar) bleek dat het verhoogde risico op veneuze trombo-embolieën na beëindiging van de hormoontherapie normaliseerde (2,4 jaar na het stoppen: HR 0,95; 95%-BI 0,63 tot 1,44) [Heiss 2008].
    Oestrogeenmonotherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 10.739, gemiddelde leeftijd 64 jaar) werd het relatieve risico op veneuze trombo-emboliën bepaald na 2 jaar gebruik (RR 2,22; 95%-BI 1,12 tot 4,39).
    In een systematisch literatuuroverzicht (8 observationele onderzoeken, 9 RCT’s), waarin sommige onderzoeksresultaten ook werden gepoold, werd de relatie tussen hormoontherapie (continue combinatietherapie en oestrogeenmonotherapie) en het risico op veneuze trombo-embolieën bij postmenopauzale vrouwen onderzocht [Canonico 2008]. Op basis van observationeel onderzoek (8 patiëntcontroleonderzoeken en 1 cohortonderzoek) bleek bij orale hormoontherapie gebruik het risico op veneuze trombo-embolieën verhoogd (OR 2,5; 95%-BI 1,9 tot 3,4). Bij transdermaal hormoontherapiegebruik bleek dit risico echter niet verhoogd (OR 1,2; 95%-BI 0,9 tot 1,7). Ook uit de RCT’s bleek dat orale oestrogeenbehandeling het risico op veneuze trombo-embolieën verhoogt (RR 2,1; 95%-BI 1,4 tot 3,1). Het risicoverhogende effect was het sterkst aanwezig in het eerste gebruiksjaar en bij vrouwen die al een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie hadden. Er waren geen RCT’s naar het effect van transdermale hormoontherapie op het risico van veneuze trombo-embolieën.
    Een overzicht van de genoemde risico’s met consequenties voor de praktijk wordt gegeven in [tabel 1].
    Conclusie: continue combinatietherapie geeft een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. Het risicoverhogende effect is het sterkst in het eerste gebruiksjaar en bij protrombotische mutaties (zoals factor-V-Leiden-mutatie) en overgewicht, en in geval van continue combinatietherapie bij hogere leeftijd. Oestrogeenmonotherapie geeft ook een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. Naar het optreden van trombo-embolieën bij sequentiële combinatietherapie is weinig onderzoek verricht. Het is onvoldoende onderzocht wat het effect is van transdermale toediening van hormoontherapie op het risico op veneuze trombo-embolieën.
  • Noot 54.
    Hormoontherapie en risico op mammacarcinoom
    Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van mammacarcinoom zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeenmonotherapie, waarbij de hormonen oraal of transdermaal konden zijn toegediend.
    In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht [Farquhar 2009]. Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
    Sequentiële combinatietherapie: 3 placebogecontroleerde RCT’s waren dusdanig klein (n = 168, 348 en 352; duur van de hormoontherapie 3 tot 10 jaar) dat er geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan over een verhoogd risico op mammacarcinoom bij gebruik van hormoontherapie (respectievelijk RR 0,11; 95%-BI 0,01 tot 2,0, RR 2,00; 95%-BI 0,18 tot 21,85 en RR 3,91; 95%-BI 0,44 tot 34,64).
    Observationeel onderzoek liet wel een verhoogd risico zien. Een groot Brits prospectief cohortonderzoek (n = 1.084.110, gemiddelde leeftijd 56 jaar) toonde een verhoogd risico op mammacarcinoom bij minder dan 5 jaar gebruik van sequentiële combinatietherapie (RR 1,77; 95%-BI 1,59 tot 1,97) [Beral 2003]. In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met mammacarcinoom, 29.868 controles) werd bij gebruik van sequentiële combinatietherapie een verhoogd risico op mammacarcinoom waargenomen vergeleken met vrouwen die geen hormoontherapie gebruikten (bij gebruik tot 3 jaar: OR 1,2; 95%-BI 1,1 tot 1,3, bij gebruik > 5 jaar: OR 1,7; 95%-BI 1,4 tot 2,0) [Lyytinen 2010].
    Continue combinatietherapie: uit de placebogecontroleerde RCT’s met continue combinatietherapie, die zijn samengevat in een systematisch literatuuroverzicht, bleek na samenvoeging van de onderzoeksresultaten dat continue combinatietherapie het risico op mammacarcinoom na ruim 5 jaar verhoogt (bij 1 jaar gebruik RR 0,52; 95% BI 0,28 tot 0,96, bij 3 jaar gebruik RR 0,86; 95%-BI 0,62 tot 1,20, bij 5,6 jaar gebruik RR 1,26; 95%-BI 1,02 tot 1,56) [Farquhar 2009].
    Observationeel onderzoek liet echter ook na korter gebruik een risicoverhogend effect zien. Zo resulteerde in een groot Brits prospectief cohortonderzoek onder postmenopauzale vrouwen (n = 1.129.025, gemiddelde leeftijd 57 jaar) het gebruik van gecombineerde hormoontherapie gedurende gemiddeld 3,3 jaar in een significante verhoging van het risico op mammacarcinoom (RR 1,62; 95%-BI 1,54 tot 1,71), bij een gebruik van gemiddeld 8,8 jaar was het RR 2,19 (95%-BI 2,10 tot 2,27) [Beral 2011]. Een eerder analyse van dit cohortonderzoek toonde een significante verhoging van het risico bij langer dan één jaar gebruik van hormoontherapie (RR 1,74; 95%-BI 1,60 tot 1,89 bij gebruik gedurende 1 tot 4 jaar) [Beral 2003].
    In een Noors cohortonderzoek onder postmenopauzale vrouwen (n = 30.118) hadden vrouwen die in het verleden de pil hadden gebruikt een hoger risico op mammacarcinoom, dan vrouwen die de pil niet hadden gebruikt (RR 2,3; 95%-BI 1,77 tot 2,99, respectievelijk RR 1,53; 95%-BI 1,18 tot 1,98 [Lund 2007].
    In een onderzoek waarin gegevens uit een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden gecombineerd met gegevens uit observationeel onderzoek (n = 32.084) bleek dat gecombineerde hormoontherapie binnen 5 jaar na de menopauze resulteerde in een verhoogd risico op mammacarcinoom, maar niet wanneer later dan 5 jaar na de menopauze werd gestart (hazard ratio’s respectievelijk 1,77 [95%-BI 1,07 tot 2,93] en 0,99 [95%-BI 0,74 tot 1,31]) [Heiss 2008, Prentice 2008].
    Het verschil tussen de uitkomsten van RCT’s en observationeel onderzoek kan dan ook verklaard worden door het verschil in tijdstip waarop werd begonnen met hormoontherapie. De meeste vrouwen in observationeel onderzoek startten met hormoontherapie rond de menopauze (overeenkomend met het gebruik in de praktijk), terwijl in RCT’s vrouwen gemiddeld veel later hormoontherapie kregen [Vandenbroucke 2009]. Tijdstip van aanvang en duur van gecombineerde hormoontherapie zijn dus bepalend voor de toename van het risico op mammacarcinoom. Zo is het risico ongeveer anderhalf keer zo hoog, wanneer met gecombineerde hormoontherapie rond de menopauze wordt gestart en 5 jaar lang wordt gegeven (hazard ratio 1,64; 95%-BI 1,00 tot 2,68); bij gebruik van 10 jaar is dit risico ongeveer 2 keer zo hoog (2,19; 95%-BI 1,56 tot 3,08) [Prentice 2008].
    In een grote placebogecontroleerde RCT onder postmenopauzale vrouwen (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) vond bij 83% van de deelnemers follow-up plaats na stoppen van de continue combinatietherapie (gemiddelde gebruiksduur 5,6 jaar). Het risico op mammacarcinoom bleek ook na het beëindigen van de therapie verhoogd: gemiddeld 11 jaar na de start van de therapie bedroeg de hazard ratio (vergelijkbaar met het relatieve risico) 1,25 (95%-BI 1,07 tot 1,46) [Chlebowski 2010].
    Uit een groot Brits prospectief cohortonderzoek (n = 1.129.025, postmenopauzale vrouwen, gemiddelde leeftijd 57 jaar) bleek dat het risico op mammacarcinoom tot 2 jaar na het stoppen met hormoontherapie (combinatietherapie, oestrogeenmonotherapie en tibolon) nog licht verhoogd was (RR 1,16; 95%-BI 1,08 tot 1,24). Na > 2 jaar werd het risico gelijk aan dat van vrouwen die geen hormoontherapie hadden gebruikt. De gemiddelde gebruiksduur van hormoontherapie was 3,7 jaar [Beral 2011].
    Oestrogeenmonotherapie: in RCT’s leidde het gebruik van oestrogeenmonotherapie niet tot een verhoogd risico op mammacarcinoom [Farquhar 2009]. Maar ook hier bleek uit observationeel onderzoek wel een verhoogd risico op mammacarcinoom [Beral 2011]. Gebruik van 3,4 jaar oestrogeenmonotherapie resulteerde in een relatief risico van 1,2 (95%-BI 1,1 tot 1,4) vergeleken met geen hormoontherapie. Ook dit verschil tussen uitkomsten van gerandomiseerd onderzoek en observationeel onderzoek kan verklaard worden door het verschil in tijdstip waarop vrouwen met deze therapie startten [Vandenbroucke 2009] [tabel 1].
    Conclusie: hormoontherapie verhoogt het risico op mammacarcinoom wanneer hiermee gestart wordt rond de menopauze. Dit geldt zowel voor combinatietherapie als (in mindere mate) voor oestrogeenmonotherapie. Eerder pilgebruik verhoogd het risico op mammacarcinoom extra. Na het stoppen van hormoontherapie na ruim drie jaar gebruik rond de menopauze verdwijnt het verhoogde risico op mammacarcinoom geleidelijk na ongeveer twee jaar.
  • Noot 55.
    Hormoontherapie en risico op hart- en vaatziekten
    Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van hart- en vaatziekten zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeentherapie. De hormonen konden zowel oraal als transdermaal worden toegediend. In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht [Farquhar 2009]. Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
    Sequentiële combinatietherapie: de enige placebogecontroleerde RCT was dusdanig klein (n = 352) dat er geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan over risico op een myocardinfarct of acute hartdood na 3 jaar sequentiële combinatietherapie (RR 4,89; 95%-BI 0,24 tot 101,09). Hetzelfde gold voor het risico op een CVA (RR 2,93; 95%-BI 0,12 tot 71,51).
    Continue combinatietherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden de relatieve risico’s op myocardinfarct en acute hartdood bepaald na 1 (RR 1,74; 95%-BI 1,05 tot 2,89), 2 (RR 1,49; 95%-BI 1,05 tot 2,12), 3 (RR 1,43; 95%-BI 1,05 tot 1,95) en 5,6 (RR 1,22; 95%-BI 0,98 tot 1,51) jaar. Pooling van deze data met die van een andere trials (bij 1 jaar gebruik: RCT met 4385 patiënten; bij 3 jaar gebruik: RCT met 777 patiënten) gaf relatieve risico’s bij 1 jaar gebruik van 1,9 (95%-BI 1,2 tot 3,0) en bij 3 jaar gebruik van 1,45 (95%-BI 1,07 tot 1,98).
    Met betrekking tot het risico op een CVA liet de eerder genoemde grote RCT alleen vanaf een gebruik van 3 jaar een statistisch significant verhoogd risico zien (RR 1 jaar: 0,95 [95%-BI 0,49 tot 1,86]; 2 jaar: 1,31 [95%-BI 0,83 tot 2,06]; 3 jaar: 1,47 [95%-BI 1,02 tot 2,11]; 5,6 jaar: 1,34 [95%-BI 1,05 tot 1,72]). Na pooling van de data met die van de eerder genoemde kleinere RCT bleek het relatieve risico op een CVA na 3 jaar gebruik 1,5 (95%-BI 1,0 tot 2,1).
    Bij follow-up van de grote RCT (n = 16.154, duur van hormoongebruik gemiddeld 5,6 jaar) bleek dat de verhoogde risico’s op myocardinfarct, acute hartdood en CVA na beëindiging van de combinatietherapie normaliseerden: 2,4 jaar na stoppen combinatietherapie was de hazard ratio (HR) respectievelijk 0,99 (95%-BI 0,72 tot 1,34), 0,96 (95%-BI 0,59 tot 1,56) en 1,16 (95%-BI 0,83 tot 1,61) [Heiss 2008].
    Oestrogeenmonotherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 10.739, gemiddelde leeftijd 64 jaar) was na 7,1 jaar oestrogeenmonotherapie het risico op myocardinfarct of acute hartdood niet verhoogd ten opzichte van placebogebruik (RR 0,95; 95%-BI 0,78 tot 1,14), maar het risico op CVA wel (RR 1,35; 95%-BI 1,08 tot 1,70).
    Bij follow-up (n = 7645) bleek dat het verhoogde risico op CVA na beëindiging van oestrogeenmonotherapie normaliseerde: 3,9 jaar gemiddeld na stoppen oestrogeentherapie: hazard ratio (HR) 0,89; 95%-BI 0,64 tot 1,24 [Heiss 2008, LaCroix 2011].
    In een Brits patiëntcontroleonderzoek (15.710 patiënten met een CVA en 59.958 controles, gemiddelde leeftijd 70 jaar) werd de relatie onderzocht tussen orale en transdermale hormoontherapie en het risico op CVA [Renoux 2010]. De gegevens kwamen uit een groot langlopend eerstelijnsmorbiditeitregister. De relatieve risico’s werden gecorrigeerd voor veel andere risicofactoren voor een CVA, zoals diabetes, hypertensie, hypercholesterolemie en rookgedrag. Actuele gebruikers van orale combinatietherapie en gebruikers van oestrogeenmonotherapie liepen een overall hoger risico op een CVA dan niet-gebruikers (RR 1,24; 95%-BI 1,08 tot 1,41, respectievelijk RR 1,35; 95%-BI 1,16 tot 1,58). Bij nadere analyse werd deze risicoverhoging gezien bij gebruik langer dan een jaar (RR 1,35; 95%-BI 1,20 tot 1,52) en vooral bij een hoge dosering oestrogeen (bij < 50 microg/dag: RR 1,25; 95%-BI 1,12 tot 1,40; bij > 50 microg/dag: RR 1,48; 95%-BI 1,16 tot 1,90). Ook actuele gebruikers van hooggedoseerde (> 50 microg/dag) transdermale hormoontherapie hadden een verhoogd risico op een CVA (RR 1,89; 95%-BI 1,15 tot 3,11). Hoewel de resultaten van dit patiëntcontroleonderzoek vertekend kunnen zijn door niet-gemeten confounders (residual confounding), lijken deze toch robuust door het grote aantal deelnemers en het grote aantal confounders waarvoor gecorrigeerd is.
    Een overzicht van de genoemde risico’s met consequenties voor de praktijk wordt gegeven in [tabel 1].
    Conclusie: continue combinatietherapie geeft een verhoogd risico op myocardinfarct en bij langer gebruik op een CVA. Orale oestrogeenmonotherapie geeft bij gebruiksduur langer dan een jaar een verhoogd risico op een CVA. Dit geldt ook voor hoog gedoseerde transdermale oestrogeentoediening. Naar de cardiovasculaire bijwerkingen van sequentiële combinatietherapie is weinig onderzoek verricht.
    [[tbl:3433]]
    * Incidentiecijfers uit de Tweede Nationale Studie [Van der Linden 2004] en uit de Continue Morbiditeitsregistratie [Van de Lisdonk 2008]; Farquhar 2009; Lyttinen 2010;+Beral 2011
  • Noot 56.
    Hormoontherapie en risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom
    In een systematisch literatuuroverzicht is de relatie tussen orale hormoontherapie en endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom bij postmenopauzale vrouwen onderzocht [Furness 2009]. Endometriumhyperplasie is geassocieerd met een verhoogd risico op endometriumcarcinoom. Dit risico is afhankelijk van het type hyperplasie: atypische hyperplasie is geassocieerd met een hoger risico dan typische hyperplasie.
    Sequentiële combinatietherapie: 4 placebogecontroleerde RCT’s waren zodanig klein (n variërend van 49 tot 239) dat er geen betrouwbare uitspraak gedaan kon worden over het risicoverhogende effect van 1 jaar sequentiële hormoontherapie op endometriumhyperplasie. Het effect na 2 jaar gebruik werd in 15 (n variërend van 38 tot 277, totaal 1.697) placebogecontroleerde RCT’s beoordeeld: in slechts 1 van deze onderzoeken (n = 237) werd een statistisch significant risicoverhogend effect aangetoond (OR 7,65; 95%-BI 1,06 tot 54,98). Een statistisch significant risicoverhogend effect na 3 jaar gebruik kon niet worden aangetoond (3 placebogecontroleerde RCT’s met respectievelijk 106, 237 en 239 patiënten).
    Bij onderlinge vergelijking van verschillende suppletieregimes bleek een driemaandelijkse toediening van progestagenen geassocieerd met een groter risico op endometriumhyperplasie dan maandelijks suppletie. Het risico op endometriumcarcinoom bleek niet verhoogd gebruik van sequentiële combinatietherapie gedurende 2 jaar (9 placebogecontroleerde RCT’s, n variërend van 70 tot 163).
    In een groot Brits cohortonderzoek (n = 716.738, gemiddelde follow-up duur 3,4 jaar) werd het verband tussen hormoontherapie en endometriumcarcinoom onderzocht. Vergeleken met niet-hormoongebruikers hadden gebruikers van sequentiële combinatietherapie geen statistisch significant verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,05; 95%-BI 0,91 tot 1,22) [Beral 2005].
    Continue combinatietherapie: in 9 placebogecontroleerde RCT’s (n variërend van 55 tot 1356, totaal 3323) met (per RCT) verschillende typen en doseringen van continue combinatietherapie werden geen statistisch significante effecten gevonden met betrekking tot de incidentie van endometriumhyperplasie na 1, 2 en 3 jaar gebruik. Ook het risico op endometriumcarcinoom bleek niet verhoogd bij continue combinatietherapie. In het eerder genoemde grote Britse cohortonderzoek hadden gebruikers van continue combinatietherapie evenmin een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 0,71; 95%-BI 0,56 tot 0,90) [Beral 2005].
    Oestrogeentherapie: in 5 RCT’s (aantal patiënten variërend van 238 tot 1058, in totaal 1937) met verschillende doseringen oestrogeen bleek oestrogeenmonotherapie na 1 jaar gebruik te resulteren in een verhoogd risico op endometriumhyperplasie: bij lage dosering OR 2,84 (95%-BI 0,97 tot 8,29, net niet statistisch significant), bij gemiddelde dosering OR 8,40 (95%-BI 5,47 tot 12,91) en bij hoge dosering OR 10,69 (95%-BI 4,55 tot 25,10). Ook bij voortgezet gebruik van oestrogeenmonotherapie tot 3 jaar bleef dit risico verhoogd. Een verhoogd risico op endometriumcarcinoom werd echter niet waargenomen .
    In het eerder genoemde grote Britse cohortonderzoek hadden gebruikers van orale oestrogeenmonotherapie een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,45; 95%-BI 1,02 tot 2,06) [Beral 2005].
    Conclusie: oestrogeenmonotherapie verhoogt het risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom. Continue combinatietherapie verhoogt dit risico niet. Bij maandelijkse suppletie van progestagenen aan oestrogeentherapie is dit risico evenmin verhoogd. Een hoger risico op endometriumhyperplasie is wel aangetoond bij driemaandelijks suppletie van progestagenen.
  • Noot 57.
    Endometriose en hormoontherapie
    Hormoontherapie kan endometriose beïnvloeden [NVOG 2005]. Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van hormoontherapie. Sequentiële combinatietherapie kan een recidief van klachten geven [Al Kadri 2009].
  • Noot 58.
    Bloedverlies bij continue gecombineerde hormoontherapie
    Bij continue gecombineerde hormoontherapie zal gemiddeld na 3 tot 8 maanden een atrofisch endometrium ontstaan. Bij 12 tot 22% van de vrouwen, die continue combinatietherapie gebruikten trad onregelmatig bloedverlies op bij gebruik gedurende een jaar [Archer 1994, Lethaby 2004].
  • Noot 59.
    Tibolon en de behandeling van vasomotorische klachten
    Tibolon is een synthetisch steroïd met oestrogene, progestagene en androgene eigenschappen. In een systematisch literatuuroverzicht van placebogecontroleerde RCT’s hadden vrouwen na 12 weken gebruik van tibolon een significante daling van de frequentie van het aantal opvliegers ten opzichte van placebo (?9,7 versus ?5,5) [Burbos 2009]. In hoeverre tibolon vasomotorische symptomen verminderde in vergelijking met gecombineerde hormoontherapie was onduidelijk: de resultaten van 2 RCT’s (n = 437 en n = 235) waren inconsistent [Burbos 2009].
    Tibolon zou een positief effect hebben op de beleving van seksualiteit van de postmenopauzale vrouw. In een RCT (n = 437) wordt melding gemaakt van een vermindering van de vaginale droogheid in vergelijking met gecombineerde hormoontherapie, echter zonder toename in seksuele bevrediging [Hammar 2007]. Ook een andere RCT (n = 403) kwam tot een soortgelijke conclusie [Nijland 2008]. In een groot Brits observationeel cohortonderzoek (n = 1.129.025, gemiddelde leeftijd 57 jaar) hadden vrouwen die tibolon gebruikten een hoger risico op mammacarcinoom vergeleken met vrouwen zonder hormoontherapie (RR 1,38; 95%-BI 1,25 tot 1,52) [Beral 2011]. Een eerdere analyse van dit cohort (n = 716.738, gemiddelde gebruiksduur 5,2 jaar) toonde een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,79; 95%-BI 1,43 tot 2,25). De veiligheid van tibolon werd ook onderzocht in een placebogecontroleerde RCT bij patiënten met mammacarcinoom (n = 3148, gemiddelde leeftijd 53 jaar) [Kenemans 2009]. Er werd een significante toename van het aantal recidieven gezien na een follow-up van 3,1 jaar bij het gebruik van tibolon (hazard ratio 1,40; 95%-BI 1,14 tot 1,70).
    Een placebogecontroleerde RCT (n = 4534, gemiddelde leeftijd 68 jaar, mediane gebruiksduur 2,3 jaar) toonde een verhoogd risico op CVA (relatieve hazard ratio 2,19; 95%-BI 1,14 tot 4,23) [Cummings 2008]. Dit kwam overeen met een absolute risicotoename van 2,3 per 1000 vrouwen per jaar.
    Het risico op veneuze trombo-embolieën bij tibolongebruik is onvoldoende onderzocht.
    Conclusie: tibolon is effectief in het verminderen van vasomotorische klachten. Het effect van tibolon op seksualiteit is onvoldoende onderzocht. Tibolon verhoogt, in tegenstelling tot combinatietherapie, het risico op endometriumcarcinoom. Ook geeft het middel een verhoogd risico op mammacarcinoom en in belangrijke mate wordt bij met name oudere vrouwen het risico op een CVA verhoogd. Daarom ontraadt de werkgroep het voorschrijven van dit middel.
  • Noot 60.
    Orale anticonceptie
    Er is weinig onderzoek gedaan naar het effect van orale anticonceptie op vasomotorische klachten. Op basis van klinische ervaring wordt gesteld dat gebruik van orale anticonceptie vasomotorische klachten kan verminderen [Anonymus 2010]. De dosering van oestrogeen in hormoontherapie wordt equivalent geacht te zijn aan 5 tot 10 microgram ethinylestradiol. De gebruikelijke dosering ethinylestradiol in de pil is hoger, 30 microgram. In een klein onderzoek (n = 20, leeftijd 42 tot 52 jaar) bleek dat een deel van perimenopauzale vrouwen die hormoontherapie gebruikten ovuleerde [Gebbie 1995].
    Hoewel betrouwbare zwangerschapsgegevens van vrouwen boven de 50 jaar (inclusief abortussen, miskramen, voldragen zwangerschappen met al dan niet gebruik van anticonceptie) ontbreken, wordt algemeen gesteld dat na het 55e levensjaar anticonceptie niet meer nodig is. Er zijn echter ook vrouwen die op hun 55e nog wel menstrueren. Anticonceptie is dan nog wel wenselijk. Gezien de toename van bijwerkingen bij langdurig gebruik en hogere leeftijd is het echter de vraag in hoeverre het wenselijk is om nog combinatiepreparaten (risico hart- en vaatzieken en mammacarcinoom) of de prikpil (langdurige amenorroe) te gebruiken na het 50e levensjaar. Een alternatief is om methoden te gebruiken die alleen progestageen bevatten zoals OAC met alleen progestageen, progestageenimplantaat, spiraal met levonorgestrel of een barrièremethode [Anonymus 2010].
    Op basis van consensus is besloten om een vrouw van 52 jaar of ouder geen anticonceptie meer te adviseren, mits de vrouw over de risico’s is voorgelicht, zoals uitleg over het niet volledig uit te sluiten risico op zwangerschap (zie verder de NHG-Standaard Anticonceptie).
  • Noot 61.
    Hormoonspiraal en oestrogeenmonotherapie
    Het levonorgestrelafgevende spiraal kan gebruikt worden als progestageen adjuvans ter voorkoming van endometriumhyperplasie tijdens oestrogeentherapie in de peri- en postmenopauze [Commissie Farmaceutische Hulp 2011]. Deze indicatie is nog niet vastgesteld voor een periode van meer dan drie jaar. Observationeel onderzoek toonde echter endometriumprotectie tijdens oestrogeentherapie voor een periode van vijf jaar [Sitruk-Ware 2007]. In Groot-Brittannië is het advies dat het levonorgestrelafgevende spiraal voor endometriumprotectie gebruikt kan worden voor een periode van vijf jaar [Anonymus 2010]. Bij gebruik van oestrogeentherapie en het levonorgestrelafgevende spiraal kan onregelmatig bloedverlies optreden [Informatorium Medicamentorum 2012]. Onregelmatig bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die combinatietherapie gebruiken is een reden voor verwijzing voor aanvullende diagnostiek (zie ook noot 43). Bij perimenopauzale vrouwen die het levonorgestrelafgevende spiraal gebruiken is de menopauze echter vaak niet vast te stellen.
    In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met invasief mammacarcinoom en 29.868 controles) werd de associatie tussen postmenopauzale hormoontherapie en het risico op mammacarcinoom onderzocht [Lyytinen 2010]. Het levonorgestrelafgevende spiraal alleen of als progestageensuppletie bij estradiolgebruik was geassocieerd met een toegenomen risico (OR respectievelijk 1,53 [95%-BI 1,33 tot 1,75] en 2,07 [95%-BI 1,78 tot 2,41]). De auteurs noemen selectiebias als een mogelijke verklaring voor het niet eerder beschreven verhoogde risico op mammacarcinoom bij het levonorgestrelafgevend spiraal (prescriptie aan vrouwen met een verhoogd uitgangsrisico, vanwege de veronderstelde veiligheid) en als minder waarschijnlijke verklaring een groeibevorderende werking van levonorgestrel op een bestaand, nog niet-detecteerbaar mammacarcinoom.
    Conclusie: er is onvoldoende onderzoek gedaan naar het effect op het risico op mammacarcinoom bij gebruik van het levonorgestrelafgevende spiraal als progestageenadjuvans tijdens oestrogeenmonotherapie.
  • Noot 62.
    Keuze gecombineerde hormoontherapie
    Bij oestrogenen kan onderscheid gemaakt worden tussen natuurlijke oestrogenen, zoals estradiol, afgeleiden, zoals geconjungeerde (equine) oestrogenen, en synthetische oestrogenen, zoals ethinylestradiol. De potentie is in afnemende volgorde: ethinylestradiol, geconjungeerde oestrogenen, estradiol [Informatorium Medicamentorum 2012]. In Nederland is een beperkt aantal hormonale preparaten op de markt. Voor de behandeling van vasomotorische klachten heeft het natuurlijke estradiol in een zo laag mogelijke effectieve dosering de voorkeur.
    Dydrogesteron is een synthetische afgeleide van progesteron. Het lijkt het meest op het lichaamseigen progesteron. Het heeft geen of slechts een geringe androgene werking en verder een anti-oestrogene werking. Noresthisteron is ook een synthetische afgeleide van progesteron en heeft een sterke progestagene maar ook een androgene, anabole en anti-oestrogene werking. Drospirenon is een progestageen met anti-mineralocorticoïde en anti-androgene eigenschappen. Het zou een gunstig effect hebben op de bloeddruk. De klinische relevantie hiervan is echter niet aangetoond [Informatorium Medicamentorum 2012]. Systemische hormoontherapie geeft evenals pilgebruik een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën [Canonico 2008, Farquhar 2009]. Tot op heden zijn er diverse aanwijzingen dat de pil met drospirenon een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën geeft (zie de NHG-Standaard Anticonceptie). De combinatie estradiol met drospirenon is weinig onderzocht. Hoewel het oestrogeen in de pil (ethinylestradiol) niet overeenkomt met het oestrogeen in combinatietherapie (estradiol), gaat de voorkeur van de werkgroep uit naar combinatietherapie waar meer ervaring mee is opgedaan, zoals de combinaties estradiol met dydrogesteron en estradiol met norethisteron.
    Wat betreft gebruiksgemak gaat de voorkeur bij combinatietherapie uit naar vaste combinatiepreparaten (bij sequentiële combinatietherapie in kalenderverpakking), en niet naar het zelf combineren van oestrogenen en progestagenen.
    Als een vrouw vanwege gebruiksgemak de voorkeur heeft voor een transdermaal estradiolpreparaat (vrouwen zonder uterus of vrouwen met een levonorgestrelafgevende spiraal) kan hiervoor worden gekozen.
  • Noot 63.
    Stoppen met hormonale therapie
    Er is weinig bekend over wat de beste manier van stoppen van hormoontherapie is. In een Zweedse RCT (n = 81) werd het effect onderzocht van afbouwen of abrupt stoppen van hormoontherapie op de terugkeer van vasomotorische klachten en herstarten van de therapie [Lindh-Astrand 2010]. Er werd geen verschil aangetoond tussen de 2 methoden tijdens de 12 maanden na beëindiging van de therapie.
  • Noot 64.
    Orale anticonceptie
    Er is weinig onderzoek gedaan naar het effect van orale anticonceptie op vasomotorische klachten. Op basis van klinische ervaring wordt gesteld dat gebruik van orale anticonceptie vasomotorische klachten kan verminderen [Anonymus 2010]. De dosering van oestrogeen in hormoontherapie wordt equivalent geacht te zijn aan 5 tot 10 microgram ethinylestradiol. De gebruikelijke dosering ethinylestradiol in de pil is hoger, 30 microgram. In een klein onderzoek (n = 20, leeftijd 42 tot 52 jaar) bleek dat een deel van perimenopauzale vrouwen die hormoontherapie gebruikten ovuleerde [Gebbie 1995].
    Hoewel betrouwbare zwangerschapsgegevens van vrouwen boven de 50 jaar (inclusief abortussen, miskramen, voldragen zwangerschappen met al dan niet gebruik van anticonceptie) ontbreken, wordt algemeen gesteld dat na het 55e levensjaar anticonceptie niet meer nodig is. Er zijn echter ook vrouwen die op hun 55e nog wel menstrueren. Anticonceptie is dan nog wel wenselijk. Gezien de toename van bijwerkingen bij langdurig gebruik en hogere leeftijd is het echter de vraag in hoeverre het wenselijk is om nog combinatiepreparaten (risico hart- en vaatzieken en mammacarcinoom) of de prikpil (langdurige amenorroe) te gebruiken na het 50e levensjaar. Een alternatief is om methoden te gebruiken die alleen progestageen bevatten zoals OAC met alleen progestageen, progestageenimplantaat, spiraal met levonorgestrel of een barrièremethode [Anonymus 2010].
    Op basis van consensus is besloten om een vrouw van 52 jaar of ouder geen anticonceptie meer te adviseren, mits de vrouw over de risico’s is voorgelicht, zoals uitleg over het niet volledig uit te sluiten risico op zwangerschap (zie verder de NHG-Standaard Anticonceptie).
  • Noot 65.
    Hormoonspiraal en oestrogeenmonotherapie
    Het levonorgestrelafgevende spiraal kan gebruikt worden als progestageen adjuvans ter voorkoming van endometriumhyperplasie tijdens oestrogeentherapie in de peri- en postmenopauze [Commissie Farmaceutische Hulp 2011]. Deze indicatie is nog niet vastgesteld voor een periode van meer dan drie jaar. Observationeel onderzoek toonde echter endometriumprotectie tijdens oestrogeentherapie voor een periode van vijf jaar [Sitruk-Ware 2007]. In Groot-Brittannië is het advies dat het levonorgestrelafgevende spiraal voor endometriumprotectie gebruikt kan worden voor een periode van vijf jaar [Anonymus 2010]. Bij gebruik van oestrogeentherapie en het levonorgestrelafgevende spiraal kan onregelmatig bloedverlies optreden [Informatorium Medicamentorum 2012]. Onregelmatig bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die combinatietherapie gebruiken is een reden voor verwijzing voor aanvullende diagnostiek (zie ook noot 43). Bij perimenopauzale vrouwen die het levonorgestrelafgevende spiraal gebruiken is de menopauze echter vaak niet vast te stellen.
    In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met invasief mammacarcinoom en 29.868 controles) werd de associatie tussen postmenopauzale hormoontherapie en het risico op mammacarcinoom onderzocht [Lyytinen 2010]. Het levonorgestrelafgevende spiraal alleen of als progestageensuppletie bij estradiolgebruik was geassocieerd met een toegenomen risico (OR respectievelijk 1,53 [95%-BI 1,33 tot 1,75] en 2,07 [95%-BI 1,78 tot 2,41]). De auteurs noemen selectiebias als een mogelijke verklaring voor het niet eerder beschreven verhoogde risico op mammacarcinoom bij het levonorgestrelafgevend spiraal (prescriptie aan vrouwen met een verhoogd uitgangsrisico, vanwege de veronderstelde veiligheid) en als minder waarschijnlijke verklaring een groeibevorderende werking van levonorgestrel op een bestaand, nog niet-detecteerbaar mammacarcinoom.
    Conclusie: er is onvoldoende onderzoek gedaan naar het effect op het risico op mammacarcinoom bij gebruik van het levonorgestrelafgevende spiraal als progestageenadjuvans tijdens oestrogeenmonotherapie.
  • Noot 66.
    Keuze gecombineerde hormoontherapie
    Bij oestrogenen kan onderscheid gemaakt worden tussen natuurlijke oestrogenen, zoals estradiol, afgeleiden, zoals geconjungeerde (equine) oestrogenen, en synthetische oestrogenen, zoals ethinylestradiol. De potentie is in afnemende volgorde: ethinylestradiol, geconjungeerde oestrogenen, estradiol [Informatorium Medicamentorum 2012]. In Nederland is een beperkt aantal hormonale preparaten op de markt. Voor de behandeling van vasomotorische klachten heeft het natuurlijke estradiol in een zo laag mogelijke effectieve dosering de voorkeur.
    Dydrogesteron is een synthetische afgeleide van progesteron. Het lijkt het meest op het lichaamseigen progesteron. Het heeft geen of slechts een geringe androgene werking en verder een anti-oestrogene werking. Noresthisteron is ook een synthetische afgeleide van progesteron en heeft een sterke progestagene maar ook een androgene, anabole en anti-oestrogene werking. Drospirenon is een progestageen met anti-mineralocorticoïde en anti-androgene eigenschappen. Het zou een gunstig effect hebben op de bloeddruk. De klinische relevantie hiervan is echter niet aangetoond [Informatorium Medicamentorum 2012]. Systemische hormoontherapie geeft evenals pilgebruik een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën [Canonico 2008, Farquhar 2009]. Tot op heden zijn er diverse aanwijzingen dat de pil met drospirenon een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën geeft (zie de NHG-Standaard Anticonceptie). De combinatie estradiol met drospirenon is weinig onderzocht. Hoewel het oestrogeen in de pil (ethinylestradiol) niet overeenkomt met het oestrogeen in combinatietherapie (estradiol), gaat de voorkeur van de werkgroep uit naar combinatietherapie waar meer ervaring mee is opgedaan, zoals de combinaties estradiol met dydrogesteron en estradiol met norethisteron.
    Wat betreft gebruiksgemak gaat de voorkeur bij combinatietherapie uit naar vaste combinatiepreparaten (bij sequentiële combinatietherapie in kalenderverpakking), en niet naar het zelf combineren van oestrogenen en progestagenen.
    Als een vrouw vanwege gebruiksgemak de voorkeur heeft voor een transdermaal estradiolpreparaat (vrouwen zonder uterus of vrouwen met een levonorgestrelafgevende spiraal) kan hiervoor worden gekozen.
  • Noot 67.
    Stoppen met hormonale therapie
    Er is weinig bekend over wat de beste manier van stoppen van hormoontherapie is. In een Zweedse RCT (n = 81) werd het effect onderzocht van afbouwen of abrupt stoppen van hormoontherapie op de terugkeer van vasomotorische klachten en herstarten van de therapie [Lindh-Astrand 2010]. Er werd geen verschil aangetoond tussen de 2 methoden tijdens de 12 maanden na beëindiging van de therapie.
  • Noot 68.
    Clonidine en de behandeling van vasomotorische klachten
    Clonidine is een bloeddrukverlagend middel met centraal aangrijpende ?-adrenerge activiteit. In een systematisch literatuuronderzoek naar de effectiviteit van clonidine op vasomotorische klachten werden 4 placebogecontroleerde RCT’s gepoold in een meta-analyse (n = 444) [Nelson 2006]. In 1 RCT werden vrouwen (n = 100) uit de huisartsenpraktijk geïncludeerd. Twee andere RCT’s sloten alleen vrouwen in die tamoxifen wegens mammacarcinoom gebruikten. In de 4e RCT (n = 30) gebruikten de vrouwen geen tamoxifen. In 3 RCT’s was de dosering van clonidine 0,1 mg per dag (oraal of transdermaal), in de 4e varieerde deze van 0,05 tot 0,15 mg per dag. Van de 4 geïncludeerde onderzoeken was er 1 (n = 30, niet-tamoxifengebruiksters) van matige kwaliteit. Na pooling van de onderzoeksresultaten bleek clonidine na 4 weken te resulteren in een vermindering van ongeveer 1 opvlieger per dag vergeleken met placebo (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%BI ?1,44 tot ?0,47). Deze uitkomst veranderde nauwelijks na uitsluiting van het onderzoek van matige kwaliteit (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%-BI ?1,45 tot ?0,46). Bij subgroepanalyse bleek alleen een statistisch significant effect waarneembaar bij vrouwen die tamoxifen gebruikten (n = 314; gewogen gemiddelde verschil ?1,00; 95%-BI ?1,51 tot ?0,49) en niet bij hen zonder gebruik van tamoxifen (n = 130; gewogen gemiddelde verschil –0,53; 95%-BI ?2.09 tot 1.04). Na 8 weken was het effect ?1,63 (95%-BI ?2,76 tot ?0,50). Dit werd in belangrijke mate bepaald door 1 onderzoek (n = 198) met tamoxifengebruiksters (?1,70; 95%-BI ?2,91 tot ?0,49). Als bijwerkingen werden slapeloosheid, slaperigheid en droge mond het meest genoemd. Er werd geen effect op de bloeddruk waargenomen.
    Conclusie: bij vrouwen die tamoxifen gebruiken geeft clonidine een vermindering van gemiddeld één opvlieger per dag. Voor vrouwen die geen tamoxifen gebruiken is de effectiviteit van clonidine niet aangetoond.
  • Noot 69.
    Antidepressiva en de behandeling van vasomotorische klachten
    In een meta-analyse uit 2006 naar het effect van niet-hormonale therapie bij opvliegers werden 6 RCT’s (totaal 844 patiënten) met 7 vergelijkingen van SSRI’s en SNRI’s opgenomen (paroxetine 10 tot 25 mg, citalopram 20 mg, fluoxetine 20 mg en venlafaxine 37,5 tot 75 mg) [Nelson 2006]. Het betrof voornamelijk onderzoeken bij vrouwen met mammacarcinoom die tamoxifen of een andere selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) gebruikten. De duur van de onderzoeken varieerde van 4 weken tot 3 maanden. De deelnemende vrouwen hadden gemiddeld minstens 14 opvliegers per week, in 1 RCT werd het aantal niet gemeld. Het gecombineerde gewogen gemiddelde verschil in aantal opvliegers per dag bij de gebruikers van SSRI’s en SNRI’s ten opzichte van placebo bedroeg ?1,13 (95%-BI ?1,70 tot ?0,57). Het verschil was voornamelijk toe te schrijven aan de vrouwen die tamoxifen gebruikten (?1,40; 95%-BI ?1,97 tot ?0,82). Subgroepanalyse van 2 RCT’s (n = 280), waaraan vrouwen deelnamen die geen tamoxifen of een andere SERM gebruikten, liet geen significant verschil zien (?0,17; 95%-BI ?1,41 tot 1,07). Bijwerkingen waren misselijkheid, slaperigheid en droge mond, die frequenter voorkwamen bij hogere doseringen.
    In een meta-analyse op basis van gepoolde individuele patiëntengegevens (n = 748) werden 7 RCT’s met SSRI’s en SNRI’s (paroxetine, sertraline, fluoxetine en venlafaxine) opgenomen [Loprinzi 2009]. De primaire uitkomstmaat was het verschil in ‘opvliegerscore’, een samengestelde uitkomstmaat van het aantal en de ernst van de opvliegers. Van de vrouwen had 56% in het verleden een mammacarcinoom en 39% gebruikte tamoxifen. De duur van de onderzoeken bedroeg 4 tot 6 weken. De gemiddelde vermindering in ‘opvliegerscore’ bij SSRI of SNRI gebruik was 20% (er werd geen betrouwbaarheidsinterval aangegeven). Een verschil in effect onder vrouwen die wel en zij die geen tamoxifen gebruiken werd niet duidelijk beschreven, ook werd het placebo-effect niet beschreven. Inmiddels is echter aangetoond dat de meest voorgeschreven en onderzochte combinatie van paroxetine en tamoxifen een verhoogde sterfte aan mammacarcinoom laat zien [Kelly 2010]. Dit toegenomen risico wordt vermoedelijk veroorzaakt door irreversibele remming van CYP2D6 door paroxetine waardoor omzetting van tamoxifen in zijn actieve werkzame metabolieten wordt geremd. Op farmacologische gronden kan hetzelfde effect verwacht worden bij gelijktijdig gebruik van tamoxifen met citalopram, fluoxetine en sertraline [Bijl 2010].
    In een recente Amerikaanse dubbelblinde RCT (n = 204) werd escitalopram in een dosering van 10 tot 20 mg vergeleken met placebo [Freeman 2011]. Exclusiecriteria waren onder andere: hormoontherapie, hormonale anticonceptie of SERM gebruik 2 maanden voor de start van de RCT, ongecontroleerde hypertensie of een myocardinfarct of CVA in het verleden. Het gemiddeld aantal opvliegers was 9,8 per dag. In week 4 was het gemiddeld aantal opvliegers in de escitalopramgroep gedaald tot 5,7 per dag (95%-BI 4,6 tot 6,8). In de placebogroep was dit 7,2 per dag (95%-BI 5,8 tot 8,6). Het gemiddelde verschil tussen beide groepen was 1,89 (95%-BI 0,70 tot 3,07). In week 8 was dit 5,3 (95%-BI 4,1 tot 6,4), respectievelijk 6,4 (95%-BI 5,1 tot 7,7), gemiddelde verschil 1,41 (95%-BI 0,13 tot 2,69). Drie weken na het stoppen van de therapie hadden vrouwen in de escitaprolamgroep gemiddeld 7,2 opvliegers per dag (95%-BI 5,9 tot 8,5) en in de placebogroep was dit 6,7 (95%-BI 5,6 tot 7,8). Bijwerkingen verschilden niet tussen de interventie- en placebogroepen. In Nederland is escitalopram alleen in specialitévorm (Lexapro) beschikbaar en, net als de andere SSRI’s en SNRI’s, niet geregistreerd voor de behandeling van opvliegers.
    Het werkingsmechanisme van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers is onbekend, maar hangt mogelijk samen met serotoninereceptoren in de hypothalamus. Het effect op opvliegers lijkt eerder op te treden dan het effect op depressieve klachten.
    Conclusie: het effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen zonder SERM gebruik is onduidelijk. Er is een gunstig effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen met mammacarcinoom, die SERM gebruiken. SSRI’s en SNRI’s zijn echter gecontra-indiceerd bij SERM-gebruik, in verband met het toegenomen risico op sterfte ten gevolge van mammacarcinoom.
  • Noot 70.
    Clonidine en de behandeling van vasomotorische klachten
    Clonidine is een bloeddrukverlagend middel met centraal aangrijpende ?-adrenerge activiteit. In een systematisch literatuuronderzoek naar de effectiviteit van clonidine op vasomotorische klachten werden 4 placebogecontroleerde RCT’s gepoold in een meta-analyse (n = 444) [Nelson 2006]. In 1 RCT werden vrouwen (n = 100) uit de huisartsenpraktijk geïncludeerd. Twee andere RCT’s sloten alleen vrouwen in die tamoxifen wegens mammacarcinoom gebruikten. In de 4e RCT (n = 30) gebruikten de vrouwen geen tamoxifen. In 3 RCT’s was de dosering van clonidine 0,1 mg per dag (oraal of transdermaal), in de 4e varieerde deze van 0,05 tot 0,15 mg per dag. Van de 4 geïncludeerde onderzoeken was er 1 (n = 30, niet-tamoxifengebruiksters) van matige kwaliteit. Na pooling van de onderzoeksresultaten bleek clonidine na 4 weken te resulteren in een vermindering van ongeveer 1 opvlieger per dag vergeleken met placebo (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%BI ?1,44 tot ?0,47). Deze uitkomst veranderde nauwelijks na uitsluiting van het onderzoek van matige kwaliteit (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%-BI ?1,45 tot ?0,46). Bij subgroepanalyse bleek alleen een statistisch significant effect waarneembaar bij vrouwen die tamoxifen gebruikten (n = 314; gewogen gemiddelde verschil ?1,00; 95%-BI ?1,51 tot ?0,49) en niet bij hen zonder gebruik van tamoxifen (n = 130; gewogen gemiddelde verschil –0,53; 95%-BI ?2.09 tot 1.04). Na 8 weken was het effect ?1,63 (95%-BI ?2,76 tot ?0,50). Dit werd in belangrijke mate bepaald door 1 onderzoek (n = 198) met tamoxifengebruiksters (?1,70; 95%-BI ?2,91 tot ?0,49). Als bijwerkingen werden slapeloosheid, slaperigheid en droge mond het meest genoemd. Er werd geen effect op de bloeddruk waargenomen.
    Conclusie: bij vrouwen die tamoxifen gebruiken geeft clonidine een vermindering van gemiddeld één opvlieger per dag. Voor vrouwen die geen tamoxifen gebruiken is de effectiviteit van clonidine niet aangetoond.
  • Noot 71.
    Antidepressiva en de behandeling van vasomotorische klachten
    In een meta-analyse uit 2006 naar het effect van niet-hormonale therapie bij opvliegers werden 6 RCT’s (totaal 844 patiënten) met 7 vergelijkingen van SSRI’s en SNRI’s opgenomen (paroxetine 10 tot 25 mg, citalopram 20 mg, fluoxetine 20 mg en venlafaxine 37,5 tot 75 mg) [Nelson 2006]. Het betrof voornamelijk onderzoeken bij vrouwen met mammacarcinoom die tamoxifen of een andere selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) gebruikten. De duur van de onderzoeken varieerde van 4 weken tot 3 maanden. De deelnemende vrouwen hadden gemiddeld minstens 14 opvliegers per week, in 1 RCT werd het aantal niet gemeld. Het gecombineerde gewogen gemiddelde verschil in aantal opvliegers per dag bij de gebruikers van SSRI’s en SNRI’s ten opzichte van placebo bedroeg ?1,13 (95%-BI ?1,70 tot ?0,57). Het verschil was voornamelijk toe te schrijven aan de vrouwen die tamoxifen gebruikten (?1,40; 95%-BI ?1,97 tot ?0,82). Subgroepanalyse van 2 RCT’s (n = 280), waaraan vrouwen deelnamen die geen tamoxifen of een andere SERM gebruikten, liet geen significant verschil zien (?0,17; 95%-BI ?1,41 tot 1,07). Bijwerkingen waren misselijkheid, slaperigheid en droge mond, die frequenter voorkwamen bij hogere doseringen.
    In een meta-analyse op basis van gepoolde individuele patiëntengegevens (n = 748) werden 7 RCT’s met SSRI’s en SNRI’s (paroxetine, sertraline, fluoxetine en venlafaxine) opgenomen [Loprinzi 2009]. De primaire uitkomstmaat was het verschil in ‘opvliegerscore’, een samengestelde uitkomstmaat van het aantal en de ernst van de opvliegers. Van de vrouwen had 56% in het verleden een mammacarcinoom en 39% gebruikte tamoxifen. De duur van de onderzoeken bedroeg 4 tot 6 weken. De gemiddelde vermindering in ‘opvliegerscore’ bij SSRI of SNRI gebruik was 20% (er werd geen betrouwbaarheidsinterval aangegeven). Een verschil in effect onder vrouwen die wel en zij die geen tamoxifen gebruiken werd niet duidelijk beschreven, ook werd het placebo-effect niet beschreven. Inmiddels is echter aangetoond dat de meest voorgeschreven en onderzochte combinatie van paroxetine en tamoxifen een verhoogde sterfte aan mammacarcinoom laat zien [Kelly 2010]. Dit toegenomen risico wordt vermoedelijk veroorzaakt door irreversibele remming van CYP2D6 door paroxetine waardoor omzetting van tamoxifen in zijn actieve werkzame metabolieten wordt geremd. Op farmacologische gronden kan hetzelfde effect verwacht worden bij gelijktijdig gebruik van tamoxifen met citalopram, fluoxetine en sertraline [Bijl 2010].
    In een recente Amerikaanse dubbelblinde RCT (n = 204) werd escitalopram in een dosering van 10 tot 20 mg vergeleken met placebo [Freeman 2011]. Exclusiecriteria waren onder andere: hormoontherapie, hormonale anticonceptie of SERM gebruik 2 maanden voor de start van de RCT, ongecontroleerde hypertensie of een myocardinfarct of CVA in het verleden. Het gemiddeld aantal opvliegers was 9,8 per dag. In week 4 was het gemiddeld aantal opvliegers in de escitalopramgroep gedaald tot 5,7 per dag (95%-BI 4,6 tot 6,8). In de placebogroep was dit 7,2 per dag (95%-BI 5,8 tot 8,6). Het gemiddelde verschil tussen beide groepen was 1,89 (95%-BI 0,70 tot 3,07). In week 8 was dit 5,3 (95%-BI 4,1 tot 6,4), respectievelijk 6,4 (95%-BI 5,1 tot 7,7), gemiddelde verschil 1,41 (95%-BI 0,13 tot 2,69). Drie weken na het stoppen van de therapie hadden vrouwen in de escitaprolamgroep gemiddeld 7,2 opvliegers per dag (95%-BI 5,9 tot 8,5) en in de placebogroep was dit 6,7 (95%-BI 5,6 tot 7,8). Bijwerkingen verschilden niet tussen de interventie- en placebogroepen. In Nederland is escitalopram alleen in specialitévorm (Lexapro) beschikbaar en, net als de andere SSRI’s en SNRI’s, niet geregistreerd voor de behandeling van opvliegers.
    Het werkingsmechanisme van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers is onbekend, maar hangt mogelijk samen met serotoninereceptoren in de hypothalamus. Het effect op opvliegers lijkt eerder op te treden dan het effect op depressieve klachten.
    Conclusie: het effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen zonder SERM gebruik is onduidelijk. Er is een gunstig effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen met mammacarcinoom, die SERM gebruiken. SSRI’s en SNRI’s zijn echter gecontra-indiceerd bij SERM-gebruik, in verband met het toegenomen risico op sterfte ten gevolge van mammacarcinoom.
  • Noot 72.
    Effectiviteit oestrogenen
    In een systematisch literatuuroverzicht (24 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s, 3329 vrouwen) werd de effectiviteit van orale oestrogenen, als monotherapie of in combinatie met progestagenen, beoordeeld [MacLennan 2004]. De behandelduur was minimaal 3 maanden. Bij hormoongebruik bleek een significante reductie van 75% (95%-BI 64,3 tot 82,3) in de frequentie van opvliegers (gewogen gemiddelde verschil 18 opvliegers per week minder, 95%-BI ?22.9 tot ?13.0 , vergeleken met 57,7% (95%-BI 45,1 tot 67,7) bij placebogebruik. De ernst van de symptomen nam ook af ten opzichte van placebo (OR 0,13; 95%-BI 0,07 tot 0,23). De auteurs concludeerden dat orale oestrogenen effectief zijn in de behandeling van vasomotorische klachten, maar dat er tevens een aanmerkelijk placebo-effect is.
    In een ander systematisch literatuuroverzicht werd de effectiviteit van geconjungeerde oestrogenen en estradiol onderzocht (32 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s) [Nelson 2004]. De oestrogenen verminderden significant het aantal opvliegers per week: gebruik van oraal estradiol (dosering 1 tot 2 mg per dag) resulteerde in een gepoold gemiddeld verschil van –16,8 (95%-BI –23,4 tot –10,2) en gebruik van transdermaal estradiol in een gepoold gemiddeld verschil van –22,4 (95%-BI –35,9 tot –10,4).
  • Noot 73.
    Bijwerkingen hormoontherapie
    RCT’s naar de effectiviteit van orale oestrogenen toonden dat pijnlijke borsten en onregelmatig vaginaal bloedverlies veel voorkomende bijwerkingen van hormoontherapie zijn [Nelson 2004].
    Bij transdermale toediening zijn de meest voorkomende bijwerkingen erytheem en irritatie op de applicatieplaats [Informatorium Medicamentorum 2012].
  • Noot 74.
    Hormoontherapie en risico op veneuze trombo-embolie
    Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van veneuze trombose en longembolie zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeenmonotherapie. De hormonen konden zowel oraal als transdermaal worden toegediend.
    In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht [Farquhar 2009]. Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
    Sequentiële combinatietherapie: de enige RCT was dusdanig klein (n = 348) dat geen betrouwbare uitspraak kan worden gedaan over het optreden van veneuze trombo-embolie (RR 3,00; 95%-BI 0,12 tot 73,14).
    Continue combinatietherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden de relatieve risico’s op veneuze trombo-embolieën bepaald na 1 (RR 3,59; 95%-BI 1,95 tot 6,61), 2 (RR 2,98; 95%-BI 1,88 tot 4,71), 3 (RR 2,54; 95%-BI 1,73 tot 3,72) en 5,6 jaar (RR 2,09; 95%-BI 1,60 tot 2,74). Het hormoongeassocieerde risico was groter bij toenemende leeftijd, obesitas en aanwezigheid van factor-V-Leiden-mutatie.
    Pooling van deze data met die van een andere RCT (n = 4385, gemiddelde leeftijd 63 jaar) gaf een relatief risico bij 1 jaar gebruik van 4,3 (95%-BI 2,5 tot 7,3). Bij follow-up (n = 15.730, duur van hormoongebruik gemiddeld 5,6 jaar) bleek dat het verhoogde risico op veneuze trombo-embolieën na beëindiging van de hormoontherapie normaliseerde (2,4 jaar na het stoppen: HR 0,95; 95%-BI 0,63 tot 1,44) [Heiss 2008].
    Oestrogeenmonotherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 10.739, gemiddelde leeftijd 64 jaar) werd het relatieve risico op veneuze trombo-emboliën bepaald na 2 jaar gebruik (RR 2,22; 95%-BI 1,12 tot 4,39).
    In een systematisch literatuuroverzicht (8 observationele onderzoeken, 9 RCT’s), waarin sommige onderzoeksresultaten ook werden gepoold, werd de relatie tussen hormoontherapie (continue combinatietherapie en oestrogeenmonotherapie) en het risico op veneuze trombo-embolieën bij postmenopauzale vrouwen onderzocht [Canonico 2008]. Op basis van observationeel onderzoek (8 patiëntcontroleonderzoeken en 1 cohortonderzoek) bleek bij orale hormoontherapie gebruik het risico op veneuze trombo-embolieën verhoogd (OR 2,5; 95%-BI 1,9 tot 3,4). Bij transdermaal hormoontherapiegebruik bleek dit risico echter niet verhoogd (OR 1,2; 95%-BI 0,9 tot 1,7). Ook uit de RCT’s bleek dat orale oestrogeenbehandeling het risico op veneuze trombo-embolieën verhoogt (RR 2,1; 95%-BI 1,4 tot 3,1). Het risicoverhogende effect was het sterkst aanwezig in het eerste gebruiksjaar en bij vrouwen die al een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie hadden. Er waren geen RCT’s naar het effect van transdermale hormoontherapie op het risico van veneuze trombo-embolieën.
    Een overzicht van de genoemde risico’s met consequenties voor de praktijk wordt gegeven in [tabel 1].
    Conclusie: continue combinatietherapie geeft een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. Het risicoverhogende effect is het sterkst in het eerste gebruiksjaar en bij protrombotische mutaties (zoals factor-V-Leiden-mutatie) en overgewicht, en in geval van continue combinatietherapie bij hogere leeftijd. Oestrogeenmonotherapie geeft ook een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. Naar het optreden van trombo-embolieën bij sequentiële combinatietherapie is weinig onderzoek verricht. Het is onvoldoende onderzocht wat het effect is van transdermale toediening van hormoontherapie op het risico op veneuze trombo-embolieën.
  • Noot 75.
    Hormoontherapie en risico op mammacarcinoom
    Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van mammacarcinoom zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeenmonotherapie, waarbij de hormonen oraal of transdermaal konden zijn toegediend.
    In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht [Farquhar 2009]. Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
    Sequentiële combinatietherapie: 3 placebogecontroleerde RCT’s waren dusdanig klein (n = 168, 348 en 352; duur van de hormoontherapie 3 tot 10 jaar) dat er geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan over een verhoogd risico op mammacarcinoom bij gebruik van hormoontherapie (respectievelijk RR 0,11; 95%-BI 0,01 tot 2,0, RR 2,00; 95%-BI 0,18 tot 21,85 en RR 3,91; 95%-BI 0,44 tot 34,64).
    Observationeel onderzoek liet wel een verhoogd risico zien. Een groot Brits prospectief cohortonderzoek (n = 1.084.110, gemiddelde leeftijd 56 jaar) toonde een verhoogd risico op mammacarcinoom bij minder dan 5 jaar gebruik van sequentiële combinatietherapie (RR 1,77; 95%-BI 1,59 tot 1,97) [Beral 2003]. In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met mammacarcinoom, 29.868 controles) werd bij gebruik van sequentiële combinatietherapie een verhoogd risico op mammacarcinoom waargenomen vergeleken met vrouwen die geen hormoontherapie gebruikten (bij gebruik tot 3 jaar: OR 1,2; 95%-BI 1,1 tot 1,3, bij gebruik > 5 jaar: OR 1,7; 95%-BI 1,4 tot 2,0) [Lyytinen 2010].
    Continue combinatietherapie: uit de placebogecontroleerde RCT’s met continue combinatietherapie, die zijn samengevat in een systematisch literatuuroverzicht, bleek na samenvoeging van de onderzoeksresultaten dat continue combinatietherapie het risico op mammacarcinoom na ruim 5 jaar verhoogt (bij 1 jaar gebruik RR 0,52; 95% BI 0,28 tot 0,96, bij 3 jaar gebruik RR 0,86; 95%-BI 0,62 tot 1,20, bij 5,6 jaar gebruik RR 1,26; 95%-BI 1,02 tot 1,56) [Farquhar 2009].
    Observationeel onderzoek liet echter ook na korter gebruik een risicoverhogend effect zien. Zo resulteerde in een groot Brits prospectief cohortonderzoek onder postmenopauzale vrouwen (n = 1.129.025, gemiddelde leeftijd 57 jaar) het gebruik van gecombineerde hormoontherapie gedurende gemiddeld 3,3 jaar in een significante verhoging van het risico op mammacarcinoom (RR 1,62; 95%-BI 1,54 tot 1,71), bij een gebruik van gemiddeld 8,8 jaar was het RR 2,19 (95%-BI 2,10 tot 2,27) [Beral 2011]. Een eerder analyse van dit cohortonderzoek toonde een significante verhoging van het risico bij langer dan één jaar gebruik van hormoontherapie (RR 1,74; 95%-BI 1,60 tot 1,89 bij gebruik gedurende 1 tot 4 jaar) [Beral 2003].
    In een Noors cohortonderzoek onder postmenopauzale vrouwen (n = 30.118) hadden vrouwen die in het verleden de pil hadden gebruikt een hoger risico op mammacarcinoom, dan vrouwen die de pil niet hadden gebruikt (RR 2,3; 95%-BI 1,77 tot 2,99, respectievelijk RR 1,53; 95%-BI 1,18 tot 1,98 [Lund 2007].
    In een onderzoek waarin gegevens uit een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden gecombineerd met gegevens uit observationeel onderzoek (n = 32.084) bleek dat gecombineerde hormoontherapie binnen 5 jaar na de menopauze resulteerde in een verhoogd risico op mammacarcinoom, maar niet wanneer later dan 5 jaar na de menopauze werd gestart (hazard ratio’s respectievelijk 1,77 [95%-BI 1,07 tot 2,93] en 0,99 [95%-BI 0,74 tot 1,31]) [Heiss 2008, Prentice 2008].
    Het verschil tussen de uitkomsten van RCT’s en observationeel onderzoek kan dan ook verklaard worden door het verschil in tijdstip waarop werd begonnen met hormoontherapie. De meeste vrouwen in observationeel onderzoek startten met hormoontherapie rond de menopauze (overeenkomend met het gebruik in de praktijk), terwijl in RCT’s vrouwen gemiddeld veel later hormoontherapie kregen [Vandenbroucke 2009]. Tijdstip van aanvang en duur van gecombineerde hormoontherapie zijn dus bepalend voor de toename van het risico op mammacarcinoom. Zo is het risico ongeveer anderhalf keer zo hoog, wanneer met gecombineerde hormoontherapie rond de menopauze wordt gestart en 5 jaar lang wordt gegeven (hazard ratio 1,64; 95%-BI 1,00 tot 2,68); bij gebruik van 10 jaar is dit risico ongeveer 2 keer zo hoog (2,19; 95%-BI 1,56 tot 3,08) [Prentice 2008].
    In een grote placebogecontroleerde RCT onder postmenopauzale vrouwen (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) vond bij 83% van de deelnemers follow-up plaats na stoppen van de continue combinatietherapie (gemiddelde gebruiksduur 5,6 jaar). Het risico op mammacarcinoom bleek ook na het beëindigen van de therapie verhoogd: gemiddeld 11 jaar na de start van de therapie bedroeg de hazard ratio (vergelijkbaar met het relatieve risico) 1,25 (95%-BI 1,07 tot 1,46) [Chlebowski 2010].
    Uit een groot Brits prospectief cohortonderzoek (n = 1.129.025, postmenopauzale vrouwen, gemiddelde leeftijd 57 jaar) bleek dat het risico op mammacarcinoom tot 2 jaar na het stoppen met hormoontherapie (combinatietherapie, oestrogeenmonotherapie en tibolon) nog licht verhoogd was (RR 1,16; 95%-BI 1,08 tot 1,24). Na > 2 jaar werd het risico gelijk aan dat van vrouwen die geen hormoontherapie hadden gebruikt. De gemiddelde gebruiksduur van hormoontherapie was 3,7 jaar [Beral 2011].
    Oestrogeenmonotherapie: in RCT’s leidde het gebruik van oestrogeenmonotherapie niet tot een verhoogd risico op mammacarcinoom [Farquhar 2009]. Maar ook hier bleek uit observationeel onderzoek wel een verhoogd risico op mammacarcinoom [Beral 2011]. Gebruik van 3,4 jaar oestrogeenmonotherapie resulteerde in een relatief risico van 1,2 (95%-BI 1,1 tot 1,4) vergeleken met geen hormoontherapie. Ook dit verschil tussen uitkomsten van gerandomiseerd onderzoek en observationeel onderzoek kan verklaard worden door het verschil in tijdstip waarop vrouwen met deze therapie startten [Vandenbroucke 2009] [tabel 1].
    Conclusie: hormoontherapie verhoogt het risico op mammacarcinoom wanneer hiermee gestart wordt rond de menopauze. Dit geldt zowel voor combinatietherapie als (in mindere mate) voor oestrogeenmonotherapie. Eerder pilgebruik verhoogd het risico op mammacarcinoom extra. Na het stoppen van hormoontherapie na ruim drie jaar gebruik rond de menopauze verdwijnt het verhoogde risico op mammacarcinoom geleidelijk na ongeveer twee jaar.
  • Noot 76.
    Hormoontherapie en risico op hart- en vaatziekten
    Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van hart- en vaatziekten zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeentherapie. De hormonen konden zowel oraal als transdermaal worden toegediend. In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht [Farquhar 2009]. Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
    Sequentiële combinatietherapie: de enige placebogecontroleerde RCT was dusdanig klein (n = 352) dat er geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan over risico op een myocardinfarct of acute hartdood na 3 jaar sequentiële combinatietherapie (RR 4,89; 95%-BI 0,24 tot 101,09). Hetzelfde gold voor het risico op een CVA (RR 2,93; 95%-BI 0,12 tot 71,51).
    Continue combinatietherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden de relatieve risico’s op myocardinfarct en acute hartdood bepaald na 1 (RR 1,74; 95%-BI 1,05 tot 2,89), 2 (RR 1,49; 95%-BI 1,05 tot 2,12), 3 (RR 1,43; 95%-BI 1,05 tot 1,95) en 5,6 (RR 1,22; 95%-BI 0,98 tot 1,51) jaar. Pooling van deze data met die van een andere trials (bij 1 jaar gebruik: RCT met 4385 patiënten; bij 3 jaar gebruik: RCT met 777 patiënten) gaf relatieve risico’s bij 1 jaar gebruik van 1,9 (95%-BI 1,2 tot 3,0) en bij 3 jaar gebruik van 1,45 (95%-BI 1,07 tot 1,98).
    Met betrekking tot het risico op een CVA liet de eerder genoemde grote RCT alleen vanaf een gebruik van 3 jaar een statistisch significant verhoogd risico zien (RR 1 jaar: 0,95 [95%-BI 0,49 tot 1,86]; 2 jaar: 1,31 [95%-BI 0,83 tot 2,06]; 3 jaar: 1,47 [95%-BI 1,02 tot 2,11]; 5,6 jaar: 1,34 [95%-BI 1,05 tot 1,72]). Na pooling van de data met die van de eerder genoemde kleinere RCT bleek het relatieve risico op een CVA na 3 jaar gebruik 1,5 (95%-BI 1,0 tot 2,1).
    Bij follow-up van de grote RCT (n = 16.154, duur van hormoongebruik gemiddeld 5,6 jaar) bleek dat de verhoogde risico’s op myocardinfarct, acute hartdood en CVA na beëindiging van de combinatietherapie normaliseerden: 2,4 jaar na stoppen combinatietherapie was de hazard ratio (HR) respectievelijk 0,99 (95%-BI 0,72 tot 1,34), 0,96 (95%-BI 0,59 tot 1,56) en 1,16 (95%-BI 0,83 tot 1,61) [Heiss 2008].
    Oestrogeenmonotherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 10.739, gemiddelde leeftijd 64 jaar) was na 7,1 jaar oestrogeenmonotherapie het risico op myocardinfarct of acute hartdood niet verhoogd ten opzichte van placebogebruik (RR 0,95; 95%-BI 0,78 tot 1,14), maar het risico op CVA wel (RR 1,35; 95%-BI 1,08 tot 1,70).
    Bij follow-up (n = 7645) bleek dat het verhoogde risico op CVA na beëindiging van oestrogeenmonotherapie normaliseerde: 3,9 jaar gemiddeld na stoppen oestrogeentherapie: hazard ratio (HR) 0,89; 95%-BI 0,64 tot 1,24 [Heiss 2008, LaCroix 2011].
    In een Brits patiëntcontroleonderzoek (15.710 patiënten met een CVA en 59.958 controles, gemiddelde leeftijd 70 jaar) werd de relatie onderzocht tussen orale en transdermale hormoontherapie en het risico op CVA [Renoux 2010]. De gegevens kwamen uit een groot langlopend eerstelijnsmorbiditeitregister. De relatieve risico’s werden gecorrigeerd voor veel andere risicofactoren voor een CVA, zoals diabetes, hypertensie, hypercholesterolemie en rookgedrag. Actuele gebruikers van orale combinatietherapie en gebruikers van oestrogeenmonotherapie liepen een overall hoger risico op een CVA dan niet-gebruikers (RR 1,24; 95%-BI 1,08 tot 1,41, respectievelijk RR 1,35; 95%-BI 1,16 tot 1,58). Bij nadere analyse werd deze risicoverhoging gezien bij gebruik langer dan een jaar (RR 1,35; 95%-BI 1,20 tot 1,52) en vooral bij een hoge dosering oestrogeen (bij < 50 microg/dag: RR 1,25; 95%-BI 1,12 tot 1,40; bij > 50 microg/dag: RR 1,48; 95%-BI 1,16 tot 1,90). Ook actuele gebruikers van hooggedoseerde (> 50 microg/dag) transdermale hormoontherapie hadden een verhoogd risico op een CVA (RR 1,89; 95%-BI 1,15 tot 3,11). Hoewel de resultaten van dit patiëntcontroleonderzoek vertekend kunnen zijn door niet-gemeten confounders (residual confounding), lijken deze toch robuust door het grote aantal deelnemers en het grote aantal confounders waarvoor gecorrigeerd is.
    Een overzicht van de genoemde risico’s met consequenties voor de praktijk wordt gegeven in [tabel 1].
    Conclusie: continue combinatietherapie geeft een verhoogd risico op myocardinfarct en bij langer gebruik op een CVA. Orale oestrogeenmonotherapie geeft bij gebruiksduur langer dan een jaar een verhoogd risico op een CVA. Dit geldt ook voor hoog gedoseerde transdermale oestrogeentoediening. Naar de cardiovasculaire bijwerkingen van sequentiële combinatietherapie is weinig onderzoek verricht.
    [[tbl:3435]]
    * Incidentiecijfers uit de Tweede Nationale Studie [Van der Linden 2004] en uit de Continue Morbiditeitsregistratie [Van de Lisdonk 2008]; Farquhar 2009; Lyttinen 2010;+Beral 2011
  • Noot 77.
    Hormoontherapie en risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom
    In een systematisch literatuuroverzicht is de relatie tussen orale hormoontherapie en endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom bij postmenopauzale vrouwen onderzocht [Furness 2009]. Endometriumhyperplasie is geassocieerd met een verhoogd risico op endometriumcarcinoom. Dit risico is afhankelijk van het type hyperplasie: atypische hyperplasie is geassocieerd met een hoger risico dan typische hyperplasie.
    Sequentiële combinatietherapie: 4 placebogecontroleerde RCT’s waren zodanig klein (n variërend van 49 tot 239) dat er geen betrouwbare uitspraak gedaan kon worden over het risicoverhogende effect van 1 jaar sequentiële hormoontherapie op endometriumhyperplasie. Het effect na 2 jaar gebruik werd in 15 (n variërend van 38 tot 277, totaal 1.697) placebogecontroleerde RCT’s beoordeeld: in slechts 1 van deze onderzoeken (n = 237) werd een statistisch significant risicoverhogend effect aangetoond (OR 7,65; 95%-BI 1,06 tot 54,98). Een statistisch significant risicoverhogend effect na 3 jaar gebruik kon niet worden aangetoond (3 placebogecontroleerde RCT’s met respectievelijk 106, 237 en 239 patiënten).
    Bij onderlinge vergelijking van verschillende suppletieregimes bleek een driemaandelijkse toediening van progestagenen geassocieerd met een groter risico op endometriumhyperplasie dan maandelijks suppletie. Het risico op endometriumcarcinoom bleek niet verhoogd gebruik van sequentiële combinatietherapie gedurende 2 jaar (9 placebogecontroleerde RCT’s, n variërend van 70 tot 163).
    In een groot Brits cohortonderzoek (n = 716.738, gemiddelde follow-up duur 3,4 jaar) werd het verband tussen hormoontherapie en endometriumcarcinoom onderzocht. Vergeleken met niet-hormoongebruikers hadden gebruikers van sequentiële combinatietherapie geen statistisch significant verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,05; 95%-BI 0,91 tot 1,22) [Beral 2005].
    Continue combinatietherapie: in 9 placebogecontroleerde RCT’s (n variërend van 55 tot 1356, totaal 3323) met (per RCT) verschillende typen en doseringen van continue combinatietherapie werden geen statistisch significante effecten gevonden met betrekking tot de incidentie van endometriumhyperplasie na 1, 2 en 3 jaar gebruik. Ook het risico op endometriumcarcinoom bleek niet verhoogd bij continue combinatietherapie. In het eerder genoemde grote Britse cohortonderzoek hadden gebruikers van continue combinatietherapie evenmin een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 0,71; 95%-BI 0,56 tot 0,90) [Beral 2005].
    Oestrogeentherapie: in 5 RCT’s (aantal patiënten variërend van 238 tot 1058, in totaal 1937) met verschillende doseringen oestrogeen bleek oestrogeenmonotherapie na 1 jaar gebruik te resulteren in een verhoogd risico op endometriumhyperplasie: bij lage dosering OR 2,84 (95%-BI 0,97 tot 8,29, net niet statistisch significant), bij gemiddelde dosering OR 8,40 (95%-BI 5,47 tot 12,91) en bij hoge dosering OR 10,69 (95%-BI 4,55 tot 25,10). Ook bij voortgezet gebruik van oestrogeenmonotherapie tot 3 jaar bleef dit risico verhoogd. Een verhoogd risico op endometriumcarcinoom werd echter niet waargenomen .
    In het eerder genoemde grote Britse cohortonderzoek hadden gebruikers van orale oestrogeenmonotherapie een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,45; 95%-BI 1,02 tot 2,06) [Beral 2005].
    Conclusie: oestrogeenmonotherapie verhoogt het risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom. Continue combinatietherapie verhoogt dit risico niet. Bij maandelijkse suppletie van progestagenen aan oestrogeentherapie is dit risico evenmin verhoogd. Een hoger risico op endometriumhyperplasie is wel aangetoond bij driemaandelijks suppletie van progestagenen.
  • Noot 78.
    Endometriose en hormoontherapie
    Hormoontherapie kan endometriose beïnvloeden [NVOG 2005]. Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van hormoontherapie. Sequentiële combinatietherapie kan een recidief van klachten geven [Al Kadri 2009].
  • Noot 79.
    Bloedverlies bij continue gecombineerde hormoontherapie
    Bij continue gecombineerde hormoontherapie zal gemiddeld na 3 tot 8 maanden een atrofisch endometrium ontstaan. Bij 12 tot 22% van de vrouwen, die continue combinatietherapie gebruikten trad onregelmatig bloedverlies op bij gebruik gedurende een jaar [Archer 1994, Lethaby 2004].
  • Noot 80.
    Tibolon en de behandeling van vasomotorische klachten
    Tibolon is een synthetisch steroïd met oestrogene, progestagene en androgene eigenschappen. In een systematisch literatuuroverzicht van placebogecontroleerde RCT’s hadden vrouwen na 12 weken gebruik van tibolon een significante daling van de frequentie van het aantal opvliegers ten opzichte van placebo (?9,7 versus ?5,5) [Burbos 2009]. In hoeverre tibolon vasomotorische symptomen verminderde in vergelijking met gecombineerde hormoontherapie was onduidelijk: de resultaten van 2 RCT’s (n = 437 en n = 235) waren inconsistent [Burbos 2009].
    Tibolon zou een positief effect hebben op de beleving van seksualiteit van de postmenopauzale vrouw. In een RCT (n = 437) wordt melding gemaakt van een vermindering van de vaginale droogheid in vergelijking met gecombineerde hormoontherapie, echter zonder toename in seksuele bevrediging [Hammar 2007]. Ook een andere RCT (n = 403) kwam tot een soortgelijke conclusie [Nijland 2008]. In een groot Brits observationeel cohortonderzoek (n = 1.129.025, gemiddelde leeftijd 57 jaar) hadden vrouwen die tibolon gebruikten een hoger risico op mammacarcinoom vergeleken met vrouwen zonder hormoontherapie (RR 1,38; 95%-BI 1,25 tot 1,52) [Beral 2011]. Een eerdere analyse van dit cohort (n = 716.738, gemiddelde gebruiksduur 5,2 jaar) toonde een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,79; 95%-BI 1,43 tot 2,25). De veiligheid van tibolon werd ook onderzocht in een placebogecontroleerde RCT bij patiënten met mammacarcinoom (n = 3148, gemiddelde leeftijd 53 jaar) [Kenemans 2009]. Er werd een significante toename van het aantal recidieven gezien na een follow-up van 3,1 jaar bij het gebruik van tibolon (hazard ratio 1,40; 95%-BI 1,14 tot 1,70).
    Een placebogecontroleerde RCT (n = 4534, gemiddelde leeftijd 68 jaar, mediane gebruiksduur 2,3 jaar) toonde een verhoogd risico op CVA (relatieve hazard ratio 2,19; 95%-BI 1,14 tot 4,23) [Cummings 2008]. Dit kwam overeen met een absolute risicotoename van 2,3 per 1000 vrouwen per jaar.
    Het risico op veneuze trombo-embolieën bij tibolongebruik is onvoldoende onderzocht.
    Conclusie: tibolon is effectief in het verminderen van vasomotorische klachten. Het effect van tibolon op seksualiteit is onvoldoende onderzocht. Tibolon verhoogt, in tegenstelling tot combinatietherapie, het risico op endometriumcarcinoom. Ook geeft het middel een verhoogd risico op mammacarcinoom en in belangrijke mate wordt bij met name oudere vrouwen het risico op een CVA verhoogd. Daarom ontraadt de werkgroep het voorschrijven van dit middel.
  • Noot 81.
    Orale anticonceptie
    Er is weinig onderzoek gedaan naar het effect van orale anticonceptie op vasomotorische klachten. Op basis van klinische ervaring wordt gesteld dat gebruik van orale anticonceptie vasomotorische klachten kan verminderen [Anonymus 2010]. De dosering van oestrogeen in hormoontherapie wordt equivalent geacht te zijn aan 5 tot 10 microgram ethinylestradiol. De gebruikelijke dosering ethinylestradiol in de pil is hoger, 30 microgram. In een klein onderzoek (n = 20, leeftijd 42 tot 52 jaar) bleek dat een deel van perimenopauzale vrouwen die hormoontherapie gebruikten ovuleerde [Gebbie 1995].
    Hoewel betrouwbare zwangerschapsgegevens van vrouwen boven de 50 jaar (inclusief abortussen, miskramen, voldragen zwangerschappen met al dan niet gebruik van anticonceptie) ontbreken, wordt algemeen gesteld dat na het 55e levensjaar anticonceptie niet meer nodig is. Er zijn echter ook vrouwen die op hun 55e nog wel menstrueren. Anticonceptie is dan nog wel wenselijk. Gezien de toename van bijwerkingen bij langdurig gebruik en hogere leeftijd is het echter de vraag in hoeverre het wenselijk is om nog combinatiepreparaten (risico hart- en vaatzieken en mammacarcinoom) of de prikpil (langdurige amenorroe) te gebruiken na het 50e levensjaar. Een alternatief is om methoden te gebruiken die alleen progestageen bevatten zoals OAC met alleen progestageen, progestageenimplantaat, spiraal met levonorgestrel of een barrièremethode [Anonymus 2010].
    Op basis van consensus is besloten om een vrouw van 52 jaar of ouder geen anticonceptie meer te adviseren, mits de vrouw over de risico’s is voorgelicht, zoals uitleg over het niet volledig uit te sluiten risico op zwangerschap (zie verder de NHG-Standaard Anticonceptie).
  • Noot 82.
    Hormoonspiraal en oestrogeenmonotherapie
    Het levonorgestrelafgevende spiraal kan gebruikt worden als progestageen adjuvans ter voorkoming van endometriumhyperplasie tijdens oestrogeentherapie in de peri- en postmenopauze [Commissie Farmaceutische Hulp 2011]. Deze indicatie is nog niet vastgesteld voor een periode van meer dan drie jaar. Observationeel onderzoek toonde echter endometriumprotectie tijdens oestrogeentherapie voor een periode van vijf jaar [Sitruk-Ware 2007]. In Groot-Brittannië is het advies dat het levonorgestrelafgevende spiraal voor endometriumprotectie gebruikt kan worden voor een periode van vijf jaar [Anonymus 2010]. Bij gebruik van oestrogeentherapie en het levonorgestrelafgevende spiraal kan onregelmatig bloedverlies optreden [Informatorium Medicamentorum 2012]. Onregelmatig bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die combinatietherapie gebruiken is een reden voor verwijzing voor aanvullende diagnostiek (zie ook noot 43). Bij perimenopauzale vrouwen die het levonorgestrelafgevende spiraal gebruiken is de menopauze echter vaak niet vast te stellen.
    In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met invasief mammacarcinoom en 29.868 controles) werd de associatie tussen postmenopauzale hormoontherapie en het risico op mammacarcinoom onderzocht [Lyytinen 2010]. Het levonorgestrelafgevende spiraal alleen of als progestageensuppletie bij estradiolgebruik was geassocieerd met een toegenomen risico (OR respectievelijk 1,53 [95%-BI 1,33 tot 1,75] en 2,07 [95%-BI 1,78 tot 2,41]). De auteurs noemen selectiebias als een mogelijke verklaring voor het niet eerder beschreven verhoogde risico op mammacarcinoom bij het levonorgestrelafgevend spiraal (prescriptie aan vrouwen met een verhoogd uitgangsrisico, vanwege de veronderstelde veiligheid) en als minder waarschijnlijke verklaring een groeibevorderende werking van levonorgestrel op een bestaand, nog niet-detecteerbaar mammacarcinoom.
    Conclusie: er is onvoldoende onderzoek gedaan naar het effect op het risico op mammacarcinoom bij gebruik van het levonorgestrelafgevende spiraal als progestageenadjuvans tijdens oestrogeenmonotherapie.
  • Noot 83.
    Keuze gecombineerde hormoontherapie
    Bij oestrogenen kan onderscheid gemaakt worden tussen natuurlijke oestrogenen, zoals estradiol, afgeleiden, zoals geconjungeerde (equine) oestrogenen, en synthetische oestrogenen, zoals ethinylestradiol. De potentie is in afnemende volgorde: ethinylestradiol, geconjungeerde oestrogenen, estradiol [Informatorium Medicamentorum 2012]. In Nederland is een beperkt aantal hormonale preparaten op de markt. Voor de behandeling van vasomotorische klachten heeft het natuurlijke estradiol in een zo laag mogelijke effectieve dosering de voorkeur.
    Dydrogesteron is een synthetische afgeleide van progesteron. Het lijkt het meest op het lichaamseigen progesteron. Het heeft geen of slechts een geringe androgene werking en verder een anti-oestrogene werking. Noresthisteron is ook een synthetische afgeleide van progesteron en heeft een sterke progestagene maar ook een androgene, anabole en anti-oestrogene werking. Drospirenon is een progestageen met anti-mineralocorticoïde en anti-androgene eigenschappen. Het zou een gunstig effect hebben op de bloeddruk. De klinische relevantie hiervan is echter niet aangetoond [Informatorium Medicamentorum 2012]. Systemische hormoontherapie geeft evenals pilgebruik een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën [Canonico 2008, Farquhar 2009]. Tot op heden zijn er diverse aanwijzingen dat de pil met drospirenon een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën geeft (zie de NHG-Standaard Anticonceptie). De combinatie estradiol met drospirenon is weinig onderzocht. Hoewel het oestrogeen in de pil (ethinylestradiol) niet overeenkomt met het oestrogeen in combinatietherapie (estradiol), gaat de voorkeur van de werkgroep uit naar combinatietherapie waar meer ervaring mee is opgedaan, zoals de combinaties estradiol met dydrogesteron en estradiol met norethisteron.
    Wat betreft gebruiksgemak gaat de voorkeur bij combinatietherapie uit naar vaste combinatiepreparaten (bij sequentiële combinatietherapie in kalenderverpakking), en niet naar het zelf combineren van oestrogenen en progestagenen.
    Als een vrouw vanwege gebruiksgemak de voorkeur heeft voor een transdermaal estradiolpreparaat (vrouwen zonder uterus of vrouwen met een levonorgestrelafgevende spiraal) kan hiervoor worden gekozen.
  • Noot 84.
    Stoppen met hormonale therapie
    Er is weinig bekend over wat de beste manier van stoppen van hormoontherapie is. In een Zweedse RCT (n = 81) werd het effect onderzocht van afbouwen of abrupt stoppen van hormoontherapie op de terugkeer van vasomotorische klachten en herstarten van de therapie [Lindh-Astrand 2010]. Er werd geen verschil aangetoond tussen de 2 methoden tijdens de 12 maanden na beëindiging van de therapie.
  • Noot 85.
    Orale anticonceptie
    Er is weinig onderzoek gedaan naar het effect van orale anticonceptie op vasomotorische klachten. Op basis van klinische ervaring wordt gesteld dat gebruik van orale anticonceptie vasomotorische klachten kan verminderen [Anonymus 2010]. De dosering van oestrogeen in hormoontherapie wordt equivalent geacht te zijn aan 5 tot 10 microgram ethinylestradiol. De gebruikelijke dosering ethinylestradiol in de pil is hoger, 30 microgram. In een klein onderzoek (n = 20, leeftijd 42 tot 52 jaar) bleek dat een deel van perimenopauzale vrouwen die hormoontherapie gebruikten ovuleerde [Gebbie 1995].
    Hoewel betrouwbare zwangerschapsgegevens van vrouwen boven de 50 jaar (inclusief abortussen, miskramen, voldragen zwangerschappen met al dan niet gebruik van anticonceptie) ontbreken, wordt algemeen gesteld dat na het 55e levensjaar anticonceptie niet meer nodig is. Er zijn echter ook vrouwen die op hun 55e nog wel menstrueren. Anticonceptie is dan nog wel wenselijk. Gezien de toename van bijwerkingen bij langdurig gebruik en hogere leeftijd is het echter de vraag in hoeverre het wenselijk is om nog combinatiepreparaten (risico hart- en vaatzieken en mammacarcinoom) of de prikpil (langdurige amenorroe) te gebruiken na het 50e levensjaar. Een alternatief is om methoden te gebruiken die alleen progestageen bevatten zoals OAC met alleen progestageen, progestageenimplantaat, spiraal met levonorgestrel of een barrièremethode [Anonymus 2010].
    Op basis van consensus is besloten om een vrouw van 52 jaar of ouder geen anticonceptie meer te adviseren, mits de vrouw over de risico’s is voorgelicht, zoals uitleg over het niet volledig uit te sluiten risico op zwangerschap (zie verder de NHG-Standaard Anticonceptie).
  • Noot 86.
    Hormoonspiraal en oestrogeenmonotherapie
    Het levonorgestrelafgevende spiraal kan gebruikt worden als progestageen adjuvans ter voorkoming van endometriumhyperplasie tijdens oestrogeentherapie in de peri- en postmenopauze [Commissie Farmaceutische Hulp 2011]. Deze indicatie is nog niet vastgesteld voor een periode van meer dan drie jaar. Observationeel onderzoek toonde echter endometriumprotectie tijdens oestrogeentherapie voor een periode van vijf jaar [Sitruk-Ware 2007]. In Groot-Brittannië is het advies dat het levonorgestrelafgevende spiraal voor endometriumprotectie gebruikt kan worden voor een periode van vijf jaar [Anonymus 2010]. Bij gebruik van oestrogeentherapie en het levonorgestrelafgevende spiraal kan onregelmatig bloedverlies optreden [Informatorium Medicamentorum 2012]. Onregelmatig bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die combinatietherapie gebruiken is een reden voor verwijzing voor aanvullende diagnostiek (zie ook noot 43). Bij perimenopauzale vrouwen die het levonorgestrelafgevende spiraal gebruiken is de menopauze echter vaak niet vast te stellen.
    In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met invasief mammacarcinoom en 29.868 controles) werd de associatie tussen postmenopauzale hormoontherapie en het risico op mammacarcinoom onderzocht [Lyytinen 2010]. Het levonorgestrelafgevende spiraal alleen of als progestageensuppletie bij estradiolgebruik was geassocieerd met een toegenomen risico (OR respectievelijk 1,53 [95%-BI 1,33 tot 1,75] en 2,07 [95%-BI 1,78 tot 2,41]). De auteurs noemen selectiebias als een mogelijke verklaring voor het niet eerder beschreven verhoogde risico op mammacarcinoom bij het levonorgestrelafgevend spiraal (prescriptie aan vrouwen met een verhoogd uitgangsrisico, vanwege de veronderstelde veiligheid) en als minder waarschijnlijke verklaring een groeibevorderende werking van levonorgestrel op een bestaand, nog niet-detecteerbaar mammacarcinoom.
    Conclusie: er is onvoldoende onderzoek gedaan naar het effect op het risico op mammacarcinoom bij gebruik van het levonorgestrelafgevende spiraal als progestageenadjuvans tijdens oestrogeenmonotherapie.
  • Noot 87.
    Keuze gecombineerde hormoontherapie
    Bij oestrogenen kan onderscheid gemaakt worden tussen natuurlijke oestrogenen, zoals estradiol, afgeleiden, zoals geconjungeerde (equine) oestrogenen, en synthetische oestrogenen, zoals ethinylestradiol. De potentie is in afnemende volgorde: ethinylestradiol, geconjungeerde oestrogenen, estradiol [Informatorium Medicamentorum 2012]. In Nederland is een beperkt aantal hormonale preparaten op de markt. Voor de behandeling van vasomotorische klachten heeft het natuurlijke estradiol in een zo laag mogelijke effectieve dosering de voorkeur.
    Dydrogesteron is een synthetische afgeleide van progesteron. Het lijkt het meest op het lichaamseigen progesteron. Het heeft geen of slechts een geringe androgene werking en verder een anti-oestrogene werking. Noresthisteron is ook een synthetische afgeleide van progesteron en heeft een sterke progestagene maar ook een androgene, anabole en anti-oestrogene werking. Drospirenon is een progestageen met anti-mineralocorticoïde en anti-androgene eigenschappen. Het zou een gunstig effect hebben op de bloeddruk. De klinische relevantie hiervan is echter niet aangetoond [Informatorium Medicamentorum 2012]. Systemische hormoontherapie geeft evenals pilgebruik een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën [Canonico 2008, Farquhar 2009]. Tot op heden zijn er diverse aanwijzingen dat de pil met drospirenon een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën geeft (zie de NHG-Standaard Anticonceptie). De combinatie estradiol met drospirenon is weinig onderzocht. Hoewel het oestrogeen in de pil (ethinylestradiol) niet overeenkomt met het oestrogeen in combinatietherapie (estradiol), gaat de voorkeur van de werkgroep uit naar combinatietherapie waar meer ervaring mee is opgedaan, zoals de combinaties estradiol met dydrogesteron en estradiol met norethisteron.
    Wat betreft gebruiksgemak gaat de voorkeur bij combinatietherapie uit naar vaste combinatiepreparaten (bij sequentiële combinatietherapie in kalenderverpakking), en niet naar het zelf combineren van oestrogenen en progestagenen.
    Als een vrouw vanwege gebruiksgemak de voorkeur heeft voor een transdermaal estradiolpreparaat (vrouwen zonder uterus of vrouwen met een levonorgestrelafgevende spiraal) kan hiervoor worden gekozen.
  • Noot 88.
    Stoppen met hormonale therapie
    Er is weinig bekend over wat de beste manier van stoppen van hormoontherapie is. In een Zweedse RCT (n = 81) werd het effect onderzocht van afbouwen of abrupt stoppen van hormoontherapie op de terugkeer van vasomotorische klachten en herstarten van de therapie [Lindh-Astrand 2010]. Er werd geen verschil aangetoond tussen de 2 methoden tijdens de 12 maanden na beëindiging van de therapie.
  • Noot 89.
    Clonidine en de behandeling van vasomotorische klachten
    Clonidine is een bloeddrukverlagend middel met centraal aangrijpende ?-adrenerge activiteit. In een systematisch literatuuronderzoek naar de effectiviteit van clonidine op vasomotorische klachten werden 4 placebogecontroleerde RCT’s gepoold in een meta-analyse (n = 444) [Nelson 2006]. In 1 RCT werden vrouwen (n = 100) uit de huisartsenpraktijk geïncludeerd. Twee andere RCT’s sloten alleen vrouwen in die tamoxifen wegens mammacarcinoom gebruikten. In de 4e RCT (n = 30) gebruikten de vrouwen geen tamoxifen. In 3 RCT’s was de dosering van clonidine 0,1 mg per dag (oraal of transdermaal), in de 4e varieerde deze van 0,05 tot 0,15 mg per dag. Van de 4 geïncludeerde onderzoeken was er 1 (n = 30, niet-tamoxifengebruiksters) van matige kwaliteit. Na pooling van de onderzoeksresultaten bleek clonidine na 4 weken te resulteren in een vermindering van ongeveer 1 opvlieger per dag vergeleken met placebo (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%BI ?1,44 tot ?0,47). Deze uitkomst veranderde nauwelijks na uitsluiting van het onderzoek van matige kwaliteit (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%-BI ?1,45 tot ?0,46). Bij subgroepanalyse bleek alleen een statistisch significant effect waarneembaar bij vrouwen die tamoxifen gebruikten (n = 314; gewogen gemiddelde verschil ?1,00; 95%-BI ?1,51 tot ?0,49) en niet bij hen zonder gebruik van tamoxifen (n = 130; gewogen gemiddelde verschil –0,53; 95%-BI ?2.09 tot 1.04). Na 8 weken was het effect ?1,63 (95%-BI ?2,76 tot ?0,50). Dit werd in belangrijke mate bepaald door 1 onderzoek (n = 198) met tamoxifengebruiksters (?1,70; 95%-BI ?2,91 tot ?0,49). Als bijwerkingen werden slapeloosheid, slaperigheid en droge mond het meest genoemd. Er werd geen effect op de bloeddruk waargenomen.
    Conclusie: bij vrouwen die tamoxifen gebruiken geeft clonidine een vermindering van gemiddeld één opvlieger per dag. Voor vrouwen die geen tamoxifen gebruiken is de effectiviteit van clonidine niet aangetoond.
  • Noot 90.
    Antidepressiva en de behandeling van vasomotorische klachten
    In een meta-analyse uit 2006 naar het effect van niet-hormonale therapie bij opvliegers werden 6 RCT’s (totaal 844 patiënten) met 7 vergelijkingen van SSRI’s en SNRI’s opgenomen (paroxetine 10 tot 25 mg, citalopram 20 mg, fluoxetine 20 mg en venlafaxine 37,5 tot 75 mg) [Nelson 2006]. Het betrof voornamelijk onderzoeken bij vrouwen met mammacarcinoom die tamoxifen of een andere selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) gebruikten. De duur van de onderzoeken varieerde van 4 weken tot 3 maanden. De deelnemende vrouwen hadden gemiddeld minstens 14 opvliegers per week, in 1 RCT werd het aantal niet gemeld. Het gecombineerde gewogen gemiddelde verschil in aantal opvliegers per dag bij de gebruikers van SSRI’s en SNRI’s ten opzichte van placebo bedroeg ?1,13 (95%-BI ?1,70 tot ?0,57). Het verschil was voornamelijk toe te schrijven aan de vrouwen die tamoxifen gebruikten (?1,40; 95%-BI ?1,97 tot ?0,82). Subgroepanalyse van 2 RCT’s (n = 280), waaraan vrouwen deelnamen die geen tamoxifen of een andere SERM gebruikten, liet geen significant verschil zien (?0,17; 95%-BI ?1,41 tot 1,07). Bijwerkingen waren misselijkheid, slaperigheid en droge mond, die frequenter voorkwamen bij hogere doseringen.
    In een meta-analyse op basis van gepoolde individuele patiëntengegevens (n = 748) werden 7 RCT’s met SSRI’s en SNRI’s (paroxetine, sertraline, fluoxetine en venlafaxine) opgenomen [Loprinzi 2009]. De primaire uitkomstmaat was het verschil in ‘opvliegerscore’, een samengestelde uitkomstmaat van het aantal en de ernst van de opvliegers. Van de vrouwen had 56% in het verleden een mammacarcinoom en 39% gebruikte tamoxifen. De duur van de onderzoeken bedroeg 4 tot 6 weken. De gemiddelde vermindering in ‘opvliegerscore’ bij SSRI of SNRI gebruik was 20% (er werd geen betrouwbaarheidsinterval aangegeven). Een verschil in effect onder vrouwen die wel en zij die geen tamoxifen gebruiken werd niet duidelijk beschreven, ook werd het placebo-effect niet beschreven. Inmiddels is echter aangetoond dat de meest voorgeschreven en onderzochte combinatie van paroxetine en tamoxifen een verhoogde sterfte aan mammacarcinoom laat zien [Kelly 2010]. Dit toegenomen risico wordt vermoedelijk veroorzaakt door irreversibele remming van CYP2D6 door paroxetine waardoor omzetting van tamoxifen in zijn actieve werkzame metabolieten wordt geremd. Op farmacologische gronden kan hetzelfde effect verwacht worden bij gelijktijdig gebruik van tamoxifen met citalopram, fluoxetine en sertraline [Bijl 2010].
    In een recente Amerikaanse dubbelblinde RCT (n = 204) werd escitalopram in een dosering van 10 tot 20 mg vergeleken met placebo [Freeman 2011]. Exclusiecriteria waren onder andere: hormoontherapie, hormonale anticonceptie of SERM gebruik 2 maanden voor de start van de RCT, ongecontroleerde hypertensie of een myocardinfarct of CVA in het verleden. Het gemiddeld aantal opvliegers was 9,8 per dag. In week 4 was het gemiddeld aantal opvliegers in de escitalopramgroep gedaald tot 5,7 per dag (95%-BI 4,6 tot 6,8). In de placebogroep was dit 7,2 per dag (95%-BI 5,8 tot 8,6). Het gemiddelde verschil tussen beide groepen was 1,89 (95%-BI 0,70 tot 3,07). In week 8 was dit 5,3 (95%-BI 4,1 tot 6,4), respectievelijk 6,4 (95%-BI 5,1 tot 7,7), gemiddelde verschil 1,41 (95%-BI 0,13 tot 2,69). Drie weken na het stoppen van de therapie hadden vrouwen in de escitaprolamgroep gemiddeld 7,2 opvliegers per dag (95%-BI 5,9 tot 8,5) en in de placebogroep was dit 6,7 (95%-BI 5,6 tot 7,8). Bijwerkingen verschilden niet tussen de interventie- en placebogroepen. In Nederland is escitalopram alleen in specialitévorm (Lexapro) beschikbaar en, net als de andere SSRI’s en SNRI’s, niet geregistreerd voor de behandeling van opvliegers.
    Het werkingsmechanisme van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers is onbekend, maar hangt mogelijk samen met serotoninereceptoren in de hypothalamus. Het effect op opvliegers lijkt eerder op te treden dan het effect op depressieve klachten.
    Conclusie: het effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen zonder SERM gebruik is onduidelijk. Er is een gunstig effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen met mammacarcinoom, die SERM gebruiken. SSRI’s en SNRI’s zijn echter gecontra-indiceerd bij SERM-gebruik, in verband met het toegenomen risico op sterfte ten gevolge van mammacarcinoom.
  • Noot 91.
    Clonidine en de behandeling van vasomotorische klachten
    Clonidine is een bloeddrukverlagend middel met centraal aangrijpende ?-adrenerge activiteit. In een systematisch literatuuronderzoek naar de effectiviteit van clonidine op vasomotorische klachten werden 4 placebogecontroleerde RCT’s gepoold in een meta-analyse (n = 444) [Nelson 2006]. In 1 RCT werden vrouwen (n = 100) uit de huisartsenpraktijk geïncludeerd. Twee andere RCT’s sloten alleen vrouwen in die tamoxifen wegens mammacarcinoom gebruikten. In de 4e RCT (n = 30) gebruikten de vrouwen geen tamoxifen. In 3 RCT’s was de dosering van clonidine 0,1 mg per dag (oraal of transdermaal), in de 4e varieerde deze van 0,05 tot 0,15 mg per dag. Van de 4 geïncludeerde onderzoeken was er 1 (n = 30, niet-tamoxifengebruiksters) van matige kwaliteit. Na pooling van de onderzoeksresultaten bleek clonidine na 4 weken te resulteren in een vermindering van ongeveer 1 opvlieger per dag vergeleken met placebo (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%BI ?1,44 tot ?0,47). Deze uitkomst veranderde nauwelijks na uitsluiting van het onderzoek van matige kwaliteit (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%-BI ?1,45 tot ?0,46). Bij subgroepanalyse bleek alleen een statistisch significant effect waarneembaar bij vrouwen die tamoxifen gebruikten (n = 314; gewogen gemiddelde verschil ?1,00; 95%-BI ?1,51 tot ?0,49) en niet bij hen zonder gebruik van tamoxifen (n = 130; gewogen gemiddelde verschil –0,53; 95%-BI ?2.09 tot 1.04). Na 8 weken was het effect ?1,63 (95%-BI ?2,76 tot ?0,50). Dit werd in belangrijke mate bepaald door 1 onderzoek (n = 198) met tamoxifengebruiksters (?1,70; 95%-BI ?2,91 tot ?0,49). Als bijwerkingen werden slapeloosheid, slaperigheid en droge mond het meest genoemd. Er werd geen effect op de bloeddruk waargenomen.
    Conclusie: bij vrouwen die tamoxifen gebruiken geeft clonidine een vermindering van gemiddeld één opvlieger per dag. Voor vrouwen die geen tamoxifen gebruiken is de effectiviteit van clonidine niet aangetoond.
  • Noot 92.
    Antidepressiva en de behandeling van vasomotorische klachten
    In een meta-analyse uit 2006 naar het effect van niet-hormonale therapie bij opvliegers werden 6 RCT’s (totaal 844 patiënten) met 7 vergelijkingen van SSRI’s en SNRI’s opgenomen (paroxetine 10 tot 25 mg, citalopram 20 mg, fluoxetine 20 mg en venlafaxine 37,5 tot 75 mg) [Nelson 2006]. Het betrof voornamelijk onderzoeken bij vrouwen met mammacarcinoom die tamoxifen of een andere selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) gebruikten. De duur van de onderzoeken varieerde van 4 weken tot 3 maanden. De deelnemende vrouwen hadden gemiddeld minstens 14 opvliegers per week, in 1 RCT werd het aantal niet gemeld. Het gecombineerde gewogen gemiddelde verschil in aantal opvliegers per dag bij de gebruikers van SSRI’s en SNRI’s ten opzichte van placebo bedroeg ?1,13 (95%-BI ?1,70 tot ?0,57). Het verschil was voornamelijk toe te schrijven aan de vrouwen die tamoxifen gebruikten (?1,40; 95%-BI ?1,97 tot ?0,82). Subgroepanalyse van 2 RCT’s (n = 280), waaraan vrouwen deelnamen die geen tamoxifen of een andere SERM gebruikten, liet geen significant verschil zien (?0,17; 95%-BI ?1,41 tot 1,07). Bijwerkingen waren misselijkheid, slaperigheid en droge mond, die frequenter voorkwamen bij hogere doseringen.
    In een meta-analyse op basis van gepoolde individuele patiëntengegevens (n = 748) werden 7 RCT’s met SSRI’s en SNRI’s (paroxetine, sertraline, fluoxetine en venlafaxine) opgenomen [Loprinzi 2009]. De primaire uitkomstmaat was het verschil in ‘opvliegerscore’, een samengestelde uitkomstmaat van het aantal en de ernst van de opvliegers. Van de vrouwen had 56% in het verleden een mammacarcinoom en 39% gebruikte tamoxifen. De duur van de onderzoeken bedroeg 4 tot 6 weken. De gemiddelde vermindering in ‘opvliegerscore’ bij SSRI of SNRI gebruik was 20% (er werd geen betrouwbaarheidsinterval aangegeven). Een verschil in effect onder vrouwen die wel en zij die geen tamoxifen gebruiken werd niet duidelijk beschreven, ook werd het placebo-effect niet beschreven. Inmiddels is echter aangetoond dat de meest voorgeschreven en onderzochte combinatie van paroxetine en tamoxifen een verhoogde sterfte aan mammacarcinoom laat zien [Kelly 2010]. Dit toegenomen risico wordt vermoedelijk veroorzaakt door irreversibele remming van CYP2D6 door paroxetine waardoor omzetting van tamoxifen in zijn actieve werkzame metabolieten wordt geremd. Op farmacologische gronden kan hetzelfde effect verwacht worden bij gelijktijdig gebruik van tamoxifen met citalopram, fluoxetine en sertraline [Bijl 2010].
    In een recente Amerikaanse dubbelblinde RCT (n = 204) werd escitalopram in een dosering van 10 tot 20 mg vergeleken met placebo [Freeman 2011]. Exclusiecriteria waren onder andere: hormoontherapie, hormonale anticonceptie of SERM gebruik 2 maanden voor de start van de RCT, ongecontroleerde hypertensie of een myocardinfarct of CVA in het verleden. Het gemiddeld aantal opvliegers was 9,8 per dag. In week 4 was het gemiddeld aantal opvliegers in de escitalopramgroep gedaald tot 5,7 per dag (95%-BI 4,6 tot 6,8). In de placebogroep was dit 7,2 per dag (95%-BI 5,8 tot 8,6). Het gemiddelde verschil tussen beide groepen was 1,89 (95%-BI 0,70 tot 3,07). In week 8 was dit 5,3 (95%-BI 4,1 tot 6,4), respectievelijk 6,4 (95%-BI 5,1 tot 7,7), gemiddelde verschil 1,41 (95%-BI 0,13 tot 2,69). Drie weken na het stoppen van de therapie hadden vrouwen in de escitaprolamgroep gemiddeld 7,2 opvliegers per dag (95%-BI 5,9 tot 8,5) en in de placebogroep was dit 6,7 (95%-BI 5,6 tot 7,8). Bijwerkingen verschilden niet tussen de interventie- en placebogroepen. In Nederland is escitalopram alleen in specialitévorm (Lexapro) beschikbaar en, net als de andere SSRI’s en SNRI’s, niet geregistreerd voor de behandeling van opvliegers.
    Het werkingsmechanisme van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers is onbekend, maar hangt mogelijk samen met serotoninereceptoren in de hypothalamus. Het effect op opvliegers lijkt eerder op te treden dan het effect op depressieve klachten.
    Conclusie: het effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen zonder SERM gebruik is onduidelijk. Er is een gunstig effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen met mammacarcinoom, die SERM gebruiken. SSRI’s en SNRI’s zijn echter gecontra-indiceerd bij SERM-gebruik, in verband met het toegenomen risico op sterfte ten gevolge van mammacarcinoom.
  • Noot 93.
    Lokale oestrogenen bij vaginale atrofie
    Verschillende oestrogenen kunnen vaginaal toegediend worden. Estriol is een natuurlijk oestrogeen en heeft een relatief zwakke en kortdurende oestrogene werking. Estradiol is het meest actieve, natuurlijke oestrogeen [Commissie Farmaceutische Hulp 2011]. In een systematisch literatuuroverzicht (19 placebogecontroleerde RCT’s, 4162 patiënten) werden effectiviteit, veiligheid en acceptatie van vaginaal toegediende oestrogenen bij postmenopauzale vrouwen beoordeeld [Suckling 2010]. De behandelduur was minimaal 3 maanden; 1 RCT duurde 12 maanden, de overige 3 tot 6 maanden.
    Effectiviteit: vaginaal toegediende oestrogenen (crème, tablet, ring) gaven een statistisch significante vermindering van symptomen van vaginale atrofie vergeleken met placebo of een niet-hormonale gel.
    Bijwerkingen: in 1 RCT (n = 1.612) resulteerden vaginale estradiol tabletten in een hogere oestradiolspiegel vergeleken met placebo. In 6 andere RCT’s resulteerde toediening van estradiol niet in een verhoogde hormoonspiegel. In de overige RCT’s werd de spiegel van oestrogenen niet bepaald. De lokaal aangebrachte oestrogenen bleken echter in geen van de RCT’s een statistisch significant effect te hebben op het endometrium. Deze resultaten ondersteunen eerder gepubliceerd patiëntcontroleonderzoek [Weiderpass 1999].
    Conclusie: vaginaal toegediende oestrogenen zijn effectief en veilig bij de behandeling van vaginale atrofie. Er is waarschijnlijk sprake van enige systemische absorptie, maar dit leidt niet tot effecten op het endometrium. Langetermijneffecten (bij langer dan zes maanden gebruik) zijn niet bekend.
  • Noot 94.
    Lokale oestrogenen bij vaginale atrofie
    Verschillende oestrogenen kunnen vaginaal toegediend worden. Estriol is een natuurlijk oestrogeen en heeft een relatief zwakke en kortdurende oestrogene werking. Estradiol is het meest actieve, natuurlijke oestrogeen [Commissie Farmaceutische Hulp 2011]. In een systematisch literatuuroverzicht (19 placebogecontroleerde RCT’s, 4162 patiënten) werden effectiviteit, veiligheid en acceptatie van vaginaal toegediende oestrogenen bij postmenopauzale vrouwen beoordeeld [Suckling 2010]. De behandelduur was minimaal 3 maanden; 1 RCT duurde 12 maanden, de overige 3 tot 6 maanden.
    Effectiviteit: vaginaal toegediende oestrogenen (crème, tablet, ring) gaven een statistisch significante vermindering van symptomen van vaginale atrofie vergeleken met placebo of een niet-hormonale gel.
    Bijwerkingen: in 1 RCT (n = 1.612) resulteerden vaginale estradiol tabletten in een hogere oestradiolspiegel vergeleken met placebo. In 6 andere RCT’s resulteerde toediening van estradiol niet in een verhoogde hormoonspiegel. In de overige RCT’s werd de spiegel van oestrogenen niet bepaald. De lokaal aangebrachte oestrogenen bleken echter in geen van de RCT’s een statistisch significant effect te hebben op het endometrium. Deze resultaten ondersteunen eerder gepubliceerd patiëntcontroleonderzoek [Weiderpass 1999].
    Conclusie: vaginaal toegediende oestrogenen zijn effectief en veilig bij de behandeling van vaginale atrofie. Er is waarschijnlijk sprake van enige systemische absorptie, maar dit leidt niet tot effecten op het endometrium. Langetermijneffecten (bij langer dan zes maanden gebruik) zijn niet bekend.
  • Noot 95.
    Effectiviteit oestrogenen
    In een systematisch literatuuroverzicht (24 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s, 3329 vrouwen) werd de effectiviteit van orale oestrogenen, als monotherapie of in combinatie met progestagenen, beoordeeld [MacLennan 2004]. De behandelduur was minimaal 3 maanden. Bij hormoongebruik bleek een significante reductie van 75% (95%-BI 64,3 tot 82,3) in de frequentie van opvliegers (gewogen gemiddelde verschil 18 opvliegers per week minder, 95%-BI ?22.9 tot ?13.0 , vergeleken met 57,7% (95%-BI 45,1 tot 67,7) bij placebogebruik. De ernst van de symptomen nam ook af ten opzichte van placebo (OR 0,13; 95%-BI 0,07 tot 0,23). De auteurs concludeerden dat orale oestrogenen effectief zijn in de behandeling van vasomotorische klachten, maar dat er tevens een aanmerkelijk placebo-effect is.
    In een ander systematisch literatuuroverzicht werd de effectiviteit van geconjungeerde oestrogenen en estradiol onderzocht (32 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s) [Nelson 2004]. De oestrogenen verminderden significant het aantal opvliegers per week: gebruik van oraal estradiol (dosering 1 tot 2 mg per dag) resulteerde in een gepoold gemiddeld verschil van –16,8 (95%-BI –23,4 tot –10,2) en gebruik van transdermaal estradiol in een gepoold gemiddeld verschil van –22,4 (95%-BI –35,9 tot –10,4).
  • Noot 96.
    Bijwerkingen hormoontherapie
    RCT’s naar de effectiviteit van orale oestrogenen toonden dat pijnlijke borsten en onregelmatig vaginaal bloedverlies veel voorkomende bijwerkingen van hormoontherapie zijn [Nelson 2004].
    Bij transdermale toediening zijn de meest voorkomende bijwerkingen erytheem en irritatie op de applicatieplaats [Informatorium Medicamentorum 2012].
  • Noot 97.
    Hormoontherapie en risico op veneuze trombo-embolie
    Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van veneuze trombose en longembolie zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeenmonotherapie. De hormonen konden zowel oraal als transdermaal worden toegediend.
    In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht [Farquhar 2009]. Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
    Sequentiële combinatietherapie: de enige RCT was dusdanig klein (n = 348) dat geen betrouwbare uitspraak kan worden gedaan over het optreden van veneuze trombo-embolie (RR 3,00; 95%-BI 0,12 tot 73,14).
    Continue combinatietherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden de relatieve risico’s op veneuze trombo-embolieën bepaald na 1 (RR 3,59; 95%-BI 1,95 tot 6,61), 2 (RR 2,98; 95%-BI 1,88 tot 4,71), 3 (RR 2,54; 95%-BI 1,73 tot 3,72) en 5,6 jaar (RR 2,09; 95%-BI 1,60 tot 2,74). Het hormoongeassocieerde risico was groter bij toenemende leeftijd, obesitas en aanwezigheid van factor-V-Leiden-mutatie.
    Pooling van deze data met die van een andere RCT (n = 4385, gemiddelde leeftijd 63 jaar) gaf een relatief risico bij 1 jaar gebruik van 4,3 (95%-BI 2,5 tot 7,3). Bij follow-up (n = 15.730, duur van hormoongebruik gemiddeld 5,6 jaar) bleek dat het verhoogde risico op veneuze trombo-embolieën na beëindiging van de hormoontherapie normaliseerde (2,4 jaar na het stoppen: HR 0,95; 95%-BI 0,63 tot 1,44) [Heiss 2008].
    Oestrogeenmonotherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 10.739, gemiddelde leeftijd 64 jaar) werd het relatieve risico op veneuze trombo-emboliën bepaald na 2 jaar gebruik (RR 2,22; 95%-BI 1,12 tot 4,39).
    In een systematisch literatuuroverzicht (8 observationele onderzoeken, 9 RCT’s), waarin sommige onderzoeksresultaten ook werden gepoold, werd de relatie tussen hormoontherapie (continue combinatietherapie en oestrogeenmonotherapie) en het risico op veneuze trombo-embolieën bij postmenopauzale vrouwen onderzocht [Canonico 2008]. Op basis van observationeel onderzoek (8 patiëntcontroleonderzoeken en 1 cohortonderzoek) bleek bij orale hormoontherapie gebruik het risico op veneuze trombo-embolieën verhoogd (OR 2,5; 95%-BI 1,9 tot 3,4). Bij transdermaal hormoontherapiegebruik bleek dit risico echter niet verhoogd (OR 1,2; 95%-BI 0,9 tot 1,7). Ook uit de RCT’s bleek dat orale oestrogeenbehandeling het risico op veneuze trombo-embolieën verhoogt (RR 2,1; 95%-BI 1,4 tot 3,1). Het risicoverhogende effect was het sterkst aanwezig in het eerste gebruiksjaar en bij vrouwen die al een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie hadden. Er waren geen RCT’s naar het effect van transdermale hormoontherapie op het risico van veneuze trombo-embolieën.
    Een overzicht van de genoemde risico’s met consequenties voor de praktijk wordt gegeven in [tabel 1].
    Conclusie: continue combinatietherapie geeft een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. Het risicoverhogende effect is het sterkst in het eerste gebruiksjaar en bij protrombotische mutaties (zoals factor-V-Leiden-mutatie) en overgewicht, en in geval van continue combinatietherapie bij hogere leeftijd. Oestrogeenmonotherapie geeft ook een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. Naar het optreden van trombo-embolieën bij sequentiële combinatietherapie is weinig onderzoek verricht. Het is onvoldoende onderzocht wat het effect is van transdermale toediening van hormoontherapie op het risico op veneuze trombo-embolieën.
  • Noot 98.
    Hormoontherapie en risico op mammacarcinoom
    Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van mammacarcinoom zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeenmonotherapie, waarbij de hormonen oraal of transdermaal konden zijn toegediend.
    In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht [Farquhar 2009]. Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
    Sequentiële combinatietherapie: 3 placebogecontroleerde RCT’s waren dusdanig klein (n = 168, 348 en 352; duur van de hormoontherapie 3 tot 10 jaar) dat er geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan over een verhoogd risico op mammacarcinoom bij gebruik van hormoontherapie (respectievelijk RR 0,11; 95%-BI 0,01 tot 2,0, RR 2,00; 95%-BI 0,18 tot 21,85 en RR 3,91; 95%-BI 0,44 tot 34,64).
    Observationeel onderzoek liet wel een verhoogd risico zien. Een groot Brits prospectief cohortonderzoek (n = 1.084.110, gemiddelde leeftijd 56 jaar) toonde een verhoogd risico op mammacarcinoom bij minder dan 5 jaar gebruik van sequentiële combinatietherapie (RR 1,77; 95%-BI 1,59 tot 1,97) [Beral 2003]. In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met mammacarcinoom, 29.868 controles) werd bij gebruik van sequentiële combinatietherapie een verhoogd risico op mammacarcinoom waargenomen vergeleken met vrouwen die geen hormoontherapie gebruikten (bij gebruik tot 3 jaar: OR 1,2; 95%-BI 1,1 tot 1,3, bij gebruik > 5 jaar: OR 1,7; 95%-BI 1,4 tot 2,0) [Lyytinen 2010].
    Continue combinatietherapie: uit de placebogecontroleerde RCT’s met continue combinatietherapie, die zijn samengevat in een systematisch literatuuroverzicht, bleek na samenvoeging van de onderzoeksresultaten dat continue combinatietherapie het risico op mammacarcinoom na ruim 5 jaar verhoogt (bij 1 jaar gebruik RR 0,52; 95% BI 0,28 tot 0,96, bij 3 jaar gebruik RR 0,86; 95%-BI 0,62 tot 1,20, bij 5,6 jaar gebruik RR 1,26; 95%-BI 1,02 tot 1,56) [Farquhar 2009].
    Observationeel onderzoek liet echter ook na korter gebruik een risicoverhogend effect zien. Zo resulteerde in een groot Brits prospectief cohortonderzoek onder postmenopauzale vrouwen (n = 1.129.025, gemiddelde leeftijd 57 jaar) het gebruik van gecombineerde hormoontherapie gedurende gemiddeld 3,3 jaar in een significante verhoging van het risico op mammacarcinoom (RR 1,62; 95%-BI 1,54 tot 1,71), bij een gebruik van gemiddeld 8,8 jaar was het RR 2,19 (95%-BI 2,10 tot 2,27) [Beral 2011]. Een eerder analyse van dit cohortonderzoek toonde een significante verhoging van het risico bij langer dan één jaar gebruik van hormoontherapie (RR 1,74; 95%-BI 1,60 tot 1,89 bij gebruik gedurende 1 tot 4 jaar) [Beral 2003].
    In een Noors cohortonderzoek onder postmenopauzale vrouwen (n = 30.118) hadden vrouwen die in het verleden de pil hadden gebruikt een hoger risico op mammacarcinoom, dan vrouwen die de pil niet hadden gebruikt (RR 2,3; 95%-BI 1,77 tot 2,99, respectievelijk RR 1,53; 95%-BI 1,18 tot 1,98 [Lund 2007].
    In een onderzoek waarin gegevens uit een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden gecombineerd met gegevens uit observationeel onderzoek (n = 32.084) bleek dat gecombineerde hormoontherapie binnen 5 jaar na de menopauze resulteerde in een verhoogd risico op mammacarcinoom, maar niet wanneer later dan 5 jaar na de menopauze werd gestart (hazard ratio’s respectievelijk 1,77 [95%-BI 1,07 tot 2,93] en 0,99 [95%-BI 0,74 tot 1,31]) [Heiss 2008, Prentice 2008].
    Het verschil tussen de uitkomsten van RCT’s en observationeel onderzoek kan dan ook verklaard worden door het verschil in tijdstip waarop werd begonnen met hormoontherapie. De meeste vrouwen in observationeel onderzoek startten met hormoontherapie rond de menopauze (overeenkomend met het gebruik in de praktijk), terwijl in RCT’s vrouwen gemiddeld veel later hormoontherapie kregen [Vandenbroucke 2009]. Tijdstip van aanvang en duur van gecombineerde hormoontherapie zijn dus bepalend voor de toename van het risico op mammacarcinoom. Zo is het risico ongeveer anderhalf keer zo hoog, wanneer met gecombineerde hormoontherapie rond de menopauze wordt gestart en 5 jaar lang wordt gegeven (hazard ratio 1,64; 95%-BI 1,00 tot 2,68); bij gebruik van 10 jaar is dit risico ongeveer 2 keer zo hoog (2,19; 95%-BI 1,56 tot 3,08) [Prentice 2008].
    In een grote placebogecontroleerde RCT onder postmenopauzale vrouwen (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) vond bij 83% van de deelnemers follow-up plaats na stoppen van de continue combinatietherapie (gemiddelde gebruiksduur 5,6 jaar). Het risico op mammacarcinoom bleek ook na het beëindigen van de therapie verhoogd: gemiddeld 11 jaar na de start van de therapie bedroeg de hazard ratio (vergelijkbaar met het relatieve risico) 1,25 (95%-BI 1,07 tot 1,46) [Chlebowski 2010].
    Uit een groot Brits prospectief cohortonderzoek (n = 1.129.025, postmenopauzale vrouwen, gemiddelde leeftijd 57 jaar) bleek dat het risico op mammacarcinoom tot 2 jaar na het stoppen met hormoontherapie (combinatietherapie, oestrogeenmonotherapie en tibolon) nog licht verhoogd was (RR 1,16; 95%-BI 1,08 tot 1,24). Na > 2 jaar werd het risico gelijk aan dat van vrouwen die geen hormoontherapie hadden gebruikt. De gemiddelde gebruiksduur van hormoontherapie was 3,7 jaar [Beral 2011].
    Oestrogeenmonotherapie: in RCT’s leidde het gebruik van oestrogeenmonotherapie niet tot een verhoogd risico op mammacarcinoom [Farquhar 2009]. Maar ook hier bleek uit observationeel onderzoek wel een verhoogd risico op mammacarcinoom [Beral 2011]. Gebruik van 3,4 jaar oestrogeenmonotherapie resulteerde in een relatief risico van 1,2 (95%-BI 1,1 tot 1,4) vergeleken met geen hormoontherapie. Ook dit verschil tussen uitkomsten van gerandomiseerd onderzoek en observationeel onderzoek kan verklaard worden door het verschil in tijdstip waarop vrouwen met deze therapie startten [Vandenbroucke 2009] [tabel 1].
    Conclusie: hormoontherapie verhoogt het risico op mammacarcinoom wanneer hiermee gestart wordt rond de menopauze. Dit geldt zowel voor combinatietherapie als (in mindere mate) voor oestrogeenmonotherapie. Eerder pilgebruik verhoogd het risico op mammacarcinoom extra. Na het stoppen van hormoontherapie na ruim drie jaar gebruik rond de menopauze verdwijnt het verhoogde risico op mammacarcinoom geleidelijk na ongeveer twee jaar.
  • Noot 99.
    Hormoontherapie en risico op hart- en vaatziekten
    Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van hart- en vaatziekten zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeentherapie. De hormonen konden zowel oraal als transdermaal worden toegediend. In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht [Farquhar 2009]. Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
    Sequentiële combinatietherapie: de enige placebogecontroleerde RCT was dusdanig klein (n = 352) dat er geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan over risico op een myocardinfarct of acute hartdood na 3 jaar sequentiële combinatietherapie (RR 4,89; 95%-BI 0,24 tot 101,09). Hetzelfde gold voor het risico op een CVA (RR 2,93; 95%-BI 0,12 tot 71,51).
    Continue combinatietherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden de relatieve risico’s op myocardinfarct en acute hartdood bepaald na 1 (RR 1,74; 95%-BI 1,05 tot 2,89), 2 (RR 1,49; 95%-BI 1,05 tot 2,12), 3 (RR 1,43; 95%-BI 1,05 tot 1,95) en 5,6 (RR 1,22; 95%-BI 0,98 tot 1,51) jaar. Pooling van deze data met die van een andere trials (bij 1 jaar gebruik: RCT met 4385 patiënten; bij 3 jaar gebruik: RCT met 777 patiënten) gaf relatieve risico’s bij 1 jaar gebruik van 1,9 (95%-BI 1,2 tot 3,0) en bij 3 jaar gebruik van 1,45 (95%-BI 1,07 tot 1,98).
    Met betrekking tot het risico op een CVA liet de eerder genoemde grote RCT alleen vanaf een gebruik van 3 jaar een statistisch significant verhoogd risico zien (RR 1 jaar: 0,95 [95%-BI 0,49 tot 1,86]; 2 jaar: 1,31 [95%-BI 0,83 tot 2,06]; 3 jaar: 1,47 [95%-BI 1,02 tot 2,11]; 5,6 jaar: 1,34 [95%-BI 1,05 tot 1,72]). Na pooling van de data met die van de eerder genoemde kleinere RCT bleek het relatieve risico op een CVA na 3 jaar gebruik 1,5 (95%-BI 1,0 tot 2,1).
    Bij follow-up van de grote RCT (n = 16.154, duur van hormoongebruik gemiddeld 5,6 jaar) bleek dat de verhoogde risico’s op myocardinfarct, acute hartdood en CVA na beëindiging van de combinatietherapie normaliseerden: 2,4 jaar na stoppen combinatietherapie was de hazard ratio (HR) respectievelijk 0,99 (95%-BI 0,72 tot 1,34), 0,96 (95%-BI 0,59 tot 1,56) en 1,16 (95%-BI 0,83 tot 1,61) [Heiss 2008].
    Oestrogeenmonotherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 10.739, gemiddelde leeftijd 64 jaar) was na 7,1 jaar oestrogeenmonotherapie het risico op myocardinfarct of acute hartdood niet verhoogd ten opzichte van placebogebruik (RR 0,95; 95%-BI 0,78 tot 1,14), maar het risico op CVA wel (RR 1,35; 95%-BI 1,08 tot 1,70).
    Bij follow-up (n = 7645) bleek dat het verhoogde risico op CVA na beëindiging van oestrogeenmonotherapie normaliseerde: 3,9 jaar gemiddeld na stoppen oestrogeentherapie: hazard ratio (HR) 0,89; 95%-BI 0,64 tot 1,24 [Heiss 2008, LaCroix 2011].
    In een Brits patiëntcontroleonderzoek (15.710 patiënten met een CVA en 59.958 controles, gemiddelde leeftijd 70 jaar) werd de relatie onderzocht tussen orale en transdermale hormoontherapie en het risico op CVA [Renoux 2010]. De gegevens kwamen uit een groot langlopend eerstelijnsmorbiditeitregister. De relatieve risico’s werden gecorrigeerd voor veel andere risicofactoren voor een CVA, zoals diabetes, hypertensie, hypercholesterolemie en rookgedrag. Actuele gebruikers van orale combinatietherapie en gebruikers van oestrogeenmonotherapie liepen een overall hoger risico op een CVA dan niet-gebruikers (RR 1,24; 95%-BI 1,08 tot 1,41, respectievelijk RR 1,35; 95%-BI 1,16 tot 1,58). Bij nadere analyse werd deze risicoverhoging gezien bij gebruik langer dan een jaar (RR 1,35; 95%-BI 1,20 tot 1,52) en vooral bij een hoge dosering oestrogeen (bij < 50 microg/dag: RR 1,25; 95%-BI 1,12 tot 1,40; bij > 50 microg/dag: RR 1,48; 95%-BI 1,16 tot 1,90). Ook actuele gebruikers van hooggedoseerde (> 50 microg/dag) transdermale hormoontherapie hadden een verhoogd risico op een CVA (RR 1,89; 95%-BI 1,15 tot 3,11). Hoewel de resultaten van dit patiëntcontroleonderzoek vertekend kunnen zijn door niet-gemeten confounders (residual confounding), lijken deze toch robuust door het grote aantal deelnemers en het grote aantal confounders waarvoor gecorrigeerd is.
    Een overzicht van de genoemde risico’s met consequenties voor de praktijk wordt gegeven in [tabel 1].
    Conclusie: continue combinatietherapie geeft een verhoogd risico op myocardinfarct en bij langer gebruik op een CVA. Orale oestrogeenmonotherapie geeft bij gebruiksduur langer dan een jaar een verhoogd risico op een CVA. Dit geldt ook voor hoog gedoseerde transdermale oestrogeentoediening. Naar de cardiovasculaire bijwerkingen van sequentiële combinatietherapie is weinig onderzoek verricht.
    [[tbl:3437]]
    * Incidentiecijfers uit de Tweede Nationale Studie [Van der Linden 2004] en uit de Continue Morbiditeitsregistratie [Van de Lisdonk 2008]; Farquhar 2009; Lyttinen 2010;+Beral 2011
  • Noot 100.
    Hormoontherapie en risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom
    In een systematisch literatuuroverzicht is de relatie tussen orale hormoontherapie en endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom bij postmenopauzale vrouwen onderzocht [Furness 2009]. Endometriumhyperplasie is geassocieerd met een verhoogd risico op endometriumcarcinoom. Dit risico is afhankelijk van het type hyperplasie: atypische hyperplasie is geassocieerd met een hoger risico dan typische hyperplasie.
    Sequentiële combinatietherapie: 4 placebogecontroleerde RCT’s waren zodanig klein (n variërend van 49 tot 239) dat er geen betrouwbare uitspraak gedaan kon worden over het risicoverhogende effect van 1 jaar sequentiële hormoontherapie op endometriumhyperplasie. Het effect na 2 jaar gebruik werd in 15 (n variërend van 38 tot 277, totaal 1.697) placebogecontroleerde RCT’s beoordeeld: in slechts 1 van deze onderzoeken (n = 237) werd een statistisch significant risicoverhogend effect aangetoond (OR 7,65; 95%-BI 1,06 tot 54,98). Een statistisch significant risicoverhogend effect na 3 jaar gebruik kon niet worden aangetoond (3 placebogecontroleerde RCT’s met respectievelijk 106, 237 en 239 patiënten).
    Bij onderlinge vergelijking van verschillende suppletieregimes bleek een driemaandelijkse toediening van progestagenen geassocieerd met een groter risico op endometriumhyperplasie dan maandelijks suppletie. Het risico op endometriumcarcinoom bleek niet verhoogd gebruik van sequentiële combinatietherapie gedurende 2 jaar (9 placebogecontroleerde RCT’s, n variërend van 70 tot 163).
    In een groot Brits cohortonderzoek (n = 716.738, gemiddelde follow-up duur 3,4 jaar) werd het verband tussen hormoontherapie en endometriumcarcinoom onderzocht. Vergeleken met niet-hormoongebruikers hadden gebruikers van sequentiële combinatietherapie geen statistisch significant verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,05; 95%-BI 0,91 tot 1,22) [Beral 2005].
    Continue combinatietherapie: in 9 placebogecontroleerde RCT’s (n variërend van 55 tot 1356, totaal 3323) met (per RCT) verschillende typen en doseringen van continue combinatietherapie werden geen statistisch significante effecten gevonden met betrekking tot de incidentie van endometriumhyperplasie na 1, 2 en 3 jaar gebruik. Ook het risico op endometriumcarcinoom bleek niet verhoogd bij continue combinatietherapie. In het eerder genoemde grote Britse cohortonderzoek hadden gebruikers van continue combinatietherapie evenmin een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 0,71; 95%-BI 0,56 tot 0,90) [Beral 2005].
    Oestrogeentherapie: in 5 RCT’s (aantal patiënten variërend van 238 tot 1058, in totaal 1937) met verschillende doseringen oestrogeen bleek oestrogeenmonotherapie na 1 jaar gebruik te resulteren in een verhoogd risico op endometriumhyperplasie: bij lage dosering OR 2,84 (95%-BI 0,97 tot 8,29, net niet statistisch significant), bij gemiddelde dosering OR 8,40 (95%-BI 5,47 tot 12,91) en bij hoge dosering OR 10,69 (95%-BI 4,55 tot 25,10). Ook bij voortgezet gebruik van oestrogeenmonotherapie tot 3 jaar bleef dit risico verhoogd. Een verhoogd risico op endometriumcarcinoom werd echter niet waargenomen .
    In het eerder genoemde grote Britse cohortonderzoek hadden gebruikers van orale oestrogeenmonotherapie een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,45; 95%-BI 1,02 tot 2,06) [Beral 2005].
    Conclusie: oestrogeenmonotherapie verhoogt het risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom. Continue combinatietherapie verhoogt dit risico niet. Bij maandelijkse suppletie van progestagenen aan oestrogeentherapie is dit risico evenmin verhoogd. Een hoger risico op endometriumhyperplasie is wel aangetoond bij driemaandelijks suppletie van progestagenen.
  • Noot 101.
    Endometriose en hormoontherapie
    Hormoontherapie kan endometriose beïnvloeden [NVOG 2005]. Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van hormoontherapie. Sequentiële combinatietherapie kan een recidief van klachten geven [Al Kadri 2009].
  • Noot 102.
    Bloedverlies bij continue gecombineerde hormoontherapie
    Bij continue gecombineerde hormoontherapie zal gemiddeld na 3 tot 8 maanden een atrofisch endometrium ontstaan. Bij 12 tot 22% van de vrouwen, die continue combinatietherapie gebruikten trad onregelmatig bloedverlies op bij gebruik gedurende een jaar [Archer 1994, Lethaby 2004].
  • Noot 103.
    Tibolon en de behandeling van vasomotorische klachten
    Tibolon is een synthetisch steroïd met oestrogene, progestagene en androgene eigenschappen. In een systematisch literatuuroverzicht van placebogecontroleerde RCT’s hadden vrouwen na 12 weken gebruik van tibolon een significante daling van de frequentie van het aantal opvliegers ten opzichte van placebo (?9,7 versus ?5,5) [Burbos 2009]. In hoeverre tibolon vasomotorische symptomen verminderde in vergelijking met gecombineerde hormoontherapie was onduidelijk: de resultaten van 2 RCT’s (n = 437 en n = 235) waren inconsistent [Burbos 2009].
    Tibolon zou een positief effect hebben op de beleving van seksualiteit van de postmenopauzale vrouw. In een RCT (n = 437) wordt melding gemaakt van een vermindering van de vaginale droogheid in vergelijking met gecombineerde hormoontherapie, echter zonder toename in seksuele bevrediging [Hammar 2007]. Ook een andere RCT (n = 403) kwam tot een soortgelijke conclusie [Nijland 2008]. In een groot Brits observationeel cohortonderzoek (n = 1.129.025, gemiddelde leeftijd 57 jaar) hadden vrouwen die tibolon gebruikten een hoger risico op mammacarcinoom vergeleken met vrouwen zonder hormoontherapie (RR 1,38; 95%-BI 1,25 tot 1,52) [Beral 2011]. Een eerdere analyse van dit cohort (n = 716.738, gemiddelde gebruiksduur 5,2 jaar) toonde een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,79; 95%-BI 1,43 tot 2,25). De veiligheid van tibolon werd ook onderzocht in een placebogecontroleerde RCT bij patiënten met mammacarcinoom (n = 3148, gemiddelde leeftijd 53 jaar) [Kenemans 2009]. Er werd een significante toename van het aantal recidieven gezien na een follow-up van 3,1 jaar bij het gebruik van tibolon (hazard ratio 1,40; 95%-BI 1,14 tot 1,70).
    Een placebogecontroleerde RCT (n = 4534, gemiddelde leeftijd 68 jaar, mediane gebruiksduur 2,3 jaar) toonde een verhoogd risico op CVA (relatieve hazard ratio 2,19; 95%-BI 1,14 tot 4,23) [Cummings 2008]. Dit kwam overeen met een absolute risicotoename van 2,3 per 1000 vrouwen per jaar.
    Het risico op veneuze trombo-embolieën bij tibolongebruik is onvoldoende onderzocht.
    Conclusie: tibolon is effectief in het verminderen van vasomotorische klachten. Het effect van tibolon op seksualiteit is onvoldoende onderzocht. Tibolon verhoogt, in tegenstelling tot combinatietherapie, het risico op endometriumcarcinoom. Ook geeft het middel een verhoogd risico op mammacarcinoom en in belangrijke mate wordt bij met name oudere vrouwen het risico op een CVA verhoogd. Daarom ontraadt de werkgroep het voorschrijven van dit middel.
  • Noot 104.
    Orale anticonceptie
    Er is weinig onderzoek gedaan naar het effect van orale anticonceptie op vasomotorische klachten. Op basis van klinische ervaring wordt gesteld dat gebruik van orale anticonceptie vasomotorische klachten kan verminderen [Anonymus 2010]. De dosering van oestrogeen in hormoontherapie wordt equivalent geacht te zijn aan 5 tot 10 microgram ethinylestradiol. De gebruikelijke dosering ethinylestradiol in de pil is hoger, 30 microgram. In een klein onderzoek (n = 20, leeftijd 42 tot 52 jaar) bleek dat een deel van perimenopauzale vrouwen die hormoontherapie gebruikten ovuleerde [Gebbie 1995].
    Hoewel betrouwbare zwangerschapsgegevens van vrouwen boven de 50 jaar (inclusief abortussen, miskramen, voldragen zwangerschappen met al dan niet gebruik van anticonceptie) ontbreken, wordt algemeen gesteld dat na het 55e levensjaar anticonceptie niet meer nodig is. Er zijn echter ook vrouwen die op hun 55e nog wel menstrueren. Anticonceptie is dan nog wel wenselijk. Gezien de toename van bijwerkingen bij langdurig gebruik en hogere leeftijd is het echter de vraag in hoeverre het wenselijk is om nog combinatiepreparaten (risico hart- en vaatzieken en mammacarcinoom) of de prikpil (langdurige amenorroe) te gebruiken na het 50e levensjaar. Een alternatief is om methoden te gebruiken die alleen progestageen bevatten zoals OAC met alleen progestageen, progestageenimplantaat, spiraal met levonorgestrel of een barrièremethode [Anonymus 2010].
    Op basis van consensus is besloten om een vrouw van 52 jaar of ouder geen anticonceptie meer te adviseren, mits de vrouw over de risico’s is voorgelicht, zoals uitleg over het niet volledig uit te sluiten risico op zwangerschap (zie verder de NHG-Standaard Anticonceptie).
  • Noot 105.
    Hormoonspiraal en oestrogeenmonotherapie
    Het levonorgestrelafgevende spiraal kan gebruikt worden als progestageen adjuvans ter voorkoming van endometriumhyperplasie tijdens oestrogeentherapie in de peri- en postmenopauze [Commissie Farmaceutische Hulp 2011]. Deze indicatie is nog niet vastgesteld voor een periode van meer dan drie jaar. Observationeel onderzoek toonde echter endometriumprotectie tijdens oestrogeentherapie voor een periode van vijf jaar [Sitruk-Ware 2007]. In Groot-Brittannië is het advies dat het levonorgestrelafgevende spiraal voor endometriumprotectie gebruikt kan worden voor een periode van vijf jaar [Anonymus 2010]. Bij gebruik van oestrogeentherapie en het levonorgestrelafgevende spiraal kan onregelmatig bloedverlies optreden [Informatorium Medicamentorum 2012]. Onregelmatig bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die combinatietherapie gebruiken is een reden voor verwijzing voor aanvullende diagnostiek (zie ook noot 43). Bij perimenopauzale vrouwen die het levonorgestrelafgevende spiraal gebruiken is de menopauze echter vaak niet vast te stellen.
    In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met invasief mammacarcinoom en 29.868 controles) werd de associatie tussen postmenopauzale hormoontherapie en het risico op mammacarcinoom onderzocht [Lyytinen 2010]. Het levonorgestrelafgevende spiraal alleen of als progestageensuppletie bij estradiolgebruik was geassocieerd met een toegenomen risico (OR respectievelijk 1,53 [95%-BI 1,33 tot 1,75] en 2,07 [95%-BI 1,78 tot 2,41]). De auteurs noemen selectiebias als een mogelijke verklaring voor het niet eerder beschreven verhoogde risico op mammacarcinoom bij het levonorgestrelafgevend spiraal (prescriptie aan vrouwen met een verhoogd uitgangsrisico, vanwege de veronderstelde veiligheid) en als minder waarschijnlijke verklaring een groeibevorderende werking van levonorgestrel op een bestaand, nog niet-detecteerbaar mammacarcinoom.
    Conclusie: er is onvoldoende onderzoek gedaan naar het effect op het risico op mammacarcinoom bij gebruik van het levonorgestrelafgevende spiraal als progestageenadjuvans tijdens oestrogeenmonotherapie.
  • Noot 106.
    Keuze gecombineerde hormoontherapie
    Bij oestrogenen kan onderscheid gemaakt worden tussen natuurlijke oestrogenen, zoals estradiol, afgeleiden, zoals geconjungeerde (equine) oestrogenen, en synthetische oestrogenen, zoals ethinylestradiol. De potentie is in afnemende volgorde: ethinylestradiol, geconjungeerde oestrogenen, estradiol [Informatorium Medicamentorum 2012]. In Nederland is een beperkt aantal hormonale preparaten op de markt. Voor de behandeling van vasomotorische klachten heeft het natuurlijke estradiol in een zo laag mogelijke effectieve dosering de voorkeur.
    Dydrogesteron is een synthetische afgeleide van progesteron. Het lijkt het meest op het lichaamseigen progesteron. Het heeft geen of slechts een geringe androgene werking en verder een anti-oestrogene werking. Noresthisteron is ook een synthetische afgeleide van progesteron en heeft een sterke progestagene maar ook een androgene, anabole en anti-oestrogene werking. Drospirenon is een progestageen met anti-mineralocorticoïde en anti-androgene eigenschappen. Het zou een gunstig effect hebben op de bloeddruk. De klinische relevantie hiervan is echter niet aangetoond [Informatorium Medicamentorum 2012]. Systemische hormoontherapie geeft evenals pilgebruik een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën [Canonico 2008, Farquhar 2009]. Tot op heden zijn er diverse aanwijzingen dat de pil met drospirenon een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën geeft (zie de NHG-Standaard Anticonceptie). De combinatie estradiol met drospirenon is weinig onderzocht. Hoewel het oestrogeen in de pil (ethinylestradiol) niet overeenkomt met het oestrogeen in combinatietherapie (estradiol), gaat de voorkeur van de werkgroep uit naar combinatietherapie waar meer ervaring mee is opgedaan, zoals de combinaties estradiol met dydrogesteron en estradiol met norethisteron.
    Wat betreft gebruiksgemak gaat de voorkeur bij combinatietherapie uit naar vaste combinatiepreparaten (bij sequentiële combinatietherapie in kalenderverpakking), en niet naar het zelf combineren van oestrogenen en progestagenen.
    Als een vrouw vanwege gebruiksgemak de voorkeur heeft voor een transdermaal estradiolpreparaat (vrouwen zonder uterus of vrouwen met een levonorgestrelafgevende spiraal) kan hiervoor worden gekozen.
  • Noot 107.
    Stoppen met hormonale therapie
    Er is weinig bekend over wat de beste manier van stoppen van hormoontherapie is. In een Zweedse RCT (n = 81) werd het effect onderzocht van afbouwen of abrupt stoppen van hormoontherapie op de terugkeer van vasomotorische klachten en herstarten van de therapie [Lindh-Astrand 2010]. Er werd geen verschil aangetoond tussen de 2 methoden tijdens de 12 maanden na beëindiging van de therapie.
  • Noot 108.
    Orale anticonceptie
    Er is weinig onderzoek gedaan naar het effect van orale anticonceptie op vasomotorische klachten. Op basis van klinische ervaring wordt gesteld dat gebruik van orale anticonceptie vasomotorische klachten kan verminderen [Anonymus 2010]. De dosering van oestrogeen in hormoontherapie wordt equivalent geacht te zijn aan 5 tot 10 microgram ethinylestradiol. De gebruikelijke dosering ethinylestradiol in de pil is hoger, 30 microgram. In een klein onderzoek (n = 20, leeftijd 42 tot 52 jaar) bleek dat een deel van perimenopauzale vrouwen die hormoontherapie gebruikten ovuleerde [Gebbie 1995].
    Hoewel betrouwbare zwangerschapsgegevens van vrouwen boven de 50 jaar (inclusief abortussen, miskramen, voldragen zwangerschappen met al dan niet gebruik van anticonceptie) ontbreken, wordt algemeen gesteld dat na het 55e levensjaar anticonceptie niet meer nodig is. Er zijn echter ook vrouwen die op hun 55e nog wel menstrueren. Anticonceptie is dan nog wel wenselijk. Gezien de toename van bijwerkingen bij langdurig gebruik en hogere leeftijd is het echter de vraag in hoeverre het wenselijk is om nog combinatiepreparaten (risico hart- en vaatzieken en mammacarcinoom) of de prikpil (langdurige amenorroe) te gebruiken na het 50e levensjaar. Een alternatief is om methoden te gebruiken die alleen progestageen bevatten zoals OAC met alleen progestageen, progestageenimplantaat, spiraal met levonorgestrel of een barrièremethode [Anonymus 2010].
    Op basis van consensus is besloten om een vrouw van 52 jaar of ouder geen anticonceptie meer te adviseren, mits de vrouw over de risico’s is voorgelicht, zoals uitleg over het niet volledig uit te sluiten risico op zwangerschap (zie verder de NHG-Standaard Anticonceptie).
  • Noot 109.
    Hormoonspiraal en oestrogeenmonotherapie
    Het levonorgestrelafgevende spiraal kan gebruikt worden als progestageen adjuvans ter voorkoming van endometriumhyperplasie tijdens oestrogeentherapie in de peri- en postmenopauze [Commissie Farmaceutische Hulp 2011]. Deze indicatie is nog niet vastgesteld voor een periode van meer dan drie jaar. Observationeel onderzoek toonde echter endometriumprotectie tijdens oestrogeentherapie voor een periode van vijf jaar [Sitruk-Ware 2007]. In Groot-Brittannië is het advies dat het levonorgestrelafgevende spiraal voor endometriumprotectie gebruikt kan worden voor een periode van vijf jaar [Anonymus 2010]. Bij gebruik van oestrogeentherapie en het levonorgestrelafgevende spiraal kan onregelmatig bloedverlies optreden [Informatorium Medicamentorum 2012]. Onregelmatig bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die combinatietherapie gebruiken is een reden voor verwijzing voor aanvullende diagnostiek (zie ook noot 43). Bij perimenopauzale vrouwen die het levonorgestrelafgevende spiraal gebruiken is de menopauze echter vaak niet vast te stellen.
    In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met invasief mammacarcinoom en 29.868 controles) werd de associatie tussen postmenopauzale hormoontherapie en het risico op mammacarcinoom onderzocht [Lyytinen 2010]. Het levonorgestrelafgevende spiraal alleen of als progestageensuppletie bij estradiolgebruik was geassocieerd met een toegenomen risico (OR respectievelijk 1,53 [95%-BI 1,33 tot 1,75] en 2,07 [95%-BI 1,78 tot 2,41]). De auteurs noemen selectiebias als een mogelijke verklaring voor het niet eerder beschreven verhoogde risico op mammacarcinoom bij het levonorgestrelafgevend spiraal (prescriptie aan vrouwen met een verhoogd uitgangsrisico, vanwege de veronderstelde veiligheid) en als minder waarschijnlijke verklaring een groeibevorderende werking van levonorgestrel op een bestaand, nog niet-detecteerbaar mammacarcinoom.
    Conclusie: er is onvoldoende onderzoek gedaan naar het effect op het risico op mammacarcinoom bij gebruik van het levonorgestrelafgevende spiraal als progestageenadjuvans tijdens oestrogeenmonotherapie.
  • Noot 110.
    Keuze gecombineerde hormoontherapie
    Bij oestrogenen kan onderscheid gemaakt worden tussen natuurlijke oestrogenen, zoals estradiol, afgeleiden, zoals geconjungeerde (equine) oestrogenen, en synthetische oestrogenen, zoals ethinylestradiol. De potentie is in afnemende volgorde: ethinylestradiol, geconjungeerde oestrogenen, estradiol [Informatorium Medicamentorum 2012]. In Nederland is een beperkt aantal hormonale preparaten op de markt. Voor de behandeling van vasomotorische klachten heeft het natuurlijke estradiol in een zo laag mogelijke effectieve dosering de voorkeur.
    Dydrogesteron is een synthetische afgeleide van progesteron. Het lijkt het meest op het lichaamseigen progesteron. Het heeft geen of slechts een geringe androgene werking en verder een anti-oestrogene werking. Noresthisteron is ook een synthetische afgeleide van progesteron en heeft een sterke progestagene maar ook een androgene, anabole en anti-oestrogene werking. Drospirenon is een progestageen met anti-mineralocorticoïde en anti-androgene eigenschappen. Het zou een gunstig effect hebben op de bloeddruk. De klinische relevantie hiervan is echter niet aangetoond [Informatorium Medicamentorum 2012]. Systemische hormoontherapie geeft evenals pilgebruik een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën [Canonico 2008, Farquhar 2009]. Tot op heden zijn er diverse aanwijzingen dat de pil met drospirenon een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën geeft (zie de NHG-Standaard Anticonceptie). De combinatie estradiol met drospirenon is weinig onderzocht. Hoewel het oestrogeen in de pil (ethinylestradiol) niet overeenkomt met het oestrogeen in combinatietherapie (estradiol), gaat de voorkeur van de werkgroep uit naar combinatietherapie waar meer ervaring mee is opgedaan, zoals de combinaties estradiol met dydrogesteron en estradiol met norethisteron.
    Wat betreft gebruiksgemak gaat de voorkeur bij combinatietherapie uit naar vaste combinatiepreparaten (bij sequentiële combinatietherapie in kalenderverpakking), en niet naar het zelf combineren van oestrogenen en progestagenen.
    Als een vrouw vanwege gebruiksgemak de voorkeur heeft voor een transdermaal estradiolpreparaat (vrouwen zonder uterus of vrouwen met een levonorgestrelafgevende spiraal) kan hiervoor worden gekozen.
  • Noot 111.
    Stoppen met hormonale therapie
    Er is weinig bekend over wat de beste manier van stoppen van hormoontherapie is. In een Zweedse RCT (n = 81) werd het effect onderzocht van afbouwen of abrupt stoppen van hormoontherapie op de terugkeer van vasomotorische klachten en herstarten van de therapie [Lindh-Astrand 2010]. Er werd geen verschil aangetoond tussen de 2 methoden tijdens de 12 maanden na beëindiging van de therapie.
  • Noot 112.
    Clonidine en de behandeling van vasomotorische klachten
    Clonidine is een bloeddrukverlagend middel met centraal aangrijpende ?-adrenerge activiteit. In een systematisch literatuuronderzoek naar de effectiviteit van clonidine op vasomotorische klachten werden 4 placebogecontroleerde RCT’s gepoold in een meta-analyse (n = 444) [Nelson 2006]. In 1 RCT werden vrouwen (n = 100) uit de huisartsenpraktijk geïncludeerd. Twee andere RCT’s sloten alleen vrouwen in die tamoxifen wegens mammacarcinoom gebruikten. In de 4e RCT (n = 30) gebruikten de vrouwen geen tamoxifen. In 3 RCT’s was de dosering van clonidine 0,1 mg per dag (oraal of transdermaal), in de 4e varieerde deze van 0,05 tot 0,15 mg per dag. Van de 4 geïncludeerde onderzoeken was er 1 (n = 30, niet-tamoxifengebruiksters) van matige kwaliteit. Na pooling van de onderzoeksresultaten bleek clonidine na 4 weken te resulteren in een vermindering van ongeveer 1 opvlieger per dag vergeleken met placebo (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%BI ?1,44 tot ?0,47). Deze uitkomst veranderde nauwelijks na uitsluiting van het onderzoek van matige kwaliteit (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%-BI ?1,45 tot ?0,46). Bij subgroepanalyse bleek alleen een statistisch significant effect waarneembaar bij vrouwen die tamoxifen gebruikten (n = 314; gewogen gemiddelde verschil ?1,00; 95%-BI ?1,51 tot ?0,49) en niet bij hen zonder gebruik van tamoxifen (n = 130; gewogen gemiddelde verschil –0,53; 95%-BI ?2.09 tot 1.04). Na 8 weken was het effect ?1,63 (95%-BI ?2,76 tot ?0,50). Dit werd in belangrijke mate bepaald door 1 onderzoek (n = 198) met tamoxifengebruiksters (?1,70; 95%-BI ?2,91 tot ?0,49). Als bijwerkingen werden slapeloosheid, slaperigheid en droge mond het meest genoemd. Er werd geen effect op de bloeddruk waargenomen.
    Conclusie: bij vrouwen die tamoxifen gebruiken geeft clonidine een vermindering van gemiddeld één opvlieger per dag. Voor vrouwen die geen tamoxifen gebruiken is de effectiviteit van clonidine niet aangetoond.
  • Noot 113.
    Antidepressiva en de behandeling van vasomotorische klachten
    In een meta-analyse uit 2006 naar het effect van niet-hormonale therapie bij opvliegers werden 6 RCT’s (totaal 844 patiënten) met 7 vergelijkingen van SSRI’s en SNRI’s opgenomen (paroxetine 10 tot 25 mg, citalopram 20 mg, fluoxetine 20 mg en venlafaxine 37,5 tot 75 mg) [Nelson 2006]. Het betrof voornamelijk onderzoeken bij vrouwen met mammacarcinoom die tamoxifen of een andere selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) gebruikten. De duur van de onderzoeken varieerde van 4 weken tot 3 maanden. De deelnemende vrouwen hadden gemiddeld minstens 14 opvliegers per week, in 1 RCT werd het aantal niet gemeld. Het gecombineerde gewogen gemiddelde verschil in aantal opvliegers per dag bij de gebruikers van SSRI’s en SNRI’s ten opzichte van placebo bedroeg ?1,13 (95%-BI ?1,70 tot ?0,57). Het verschil was voornamelijk toe te schrijven aan de vrouwen die tamoxifen gebruikten (?1,40; 95%-BI ?1,97 tot ?0,82). Subgroepanalyse van 2 RCT’s (n = 280), waaraan vrouwen deelnamen die geen tamoxifen of een andere SERM gebruikten, liet geen significant verschil zien (?0,17; 95%-BI ?1,41 tot 1,07). Bijwerkingen waren misselijkheid, slaperigheid en droge mond, die frequenter voorkwamen bij hogere doseringen.
    In een meta-analyse op basis van gepoolde individuele patiëntengegevens (n = 748) werden 7 RCT’s met SSRI’s en SNRI’s (paroxetine, sertraline, fluoxetine en venlafaxine) opgenomen [Loprinzi 2009]. De primaire uitkomstmaat was het verschil in ‘opvliegerscore’, een samengestelde uitkomstmaat van het aantal en de ernst van de opvliegers. Van de vrouwen had 56% in het verleden een mammacarcinoom en 39% gebruikte tamoxifen. De duur van de onderzoeken bedroeg 4 tot 6 weken. De gemiddelde vermindering in ‘opvliegerscore’ bij SSRI of SNRI gebruik was 20% (er werd geen betrouwbaarheidsinterval aangegeven). Een verschil in effect onder vrouwen die wel en zij die geen tamoxifen gebruiken werd niet duidelijk beschreven, ook werd het placebo-effect niet beschreven. Inmiddels is echter aangetoond dat de meest voorgeschreven en onderzochte combinatie van paroxetine en tamoxifen een verhoogde sterfte aan mammacarcinoom laat zien [Kelly 2010]. Dit toegenomen risico wordt vermoedelijk veroorzaakt door irreversibele remming van CYP2D6 door paroxetine waardoor omzetting van tamoxifen in zijn actieve werkzame metabolieten wordt geremd. Op farmacologische gronden kan hetzelfde effect verwacht worden bij gelijktijdig gebruik van tamoxifen met citalopram, fluoxetine en sertraline [Bijl 2010].
    In een recente Amerikaanse dubbelblinde RCT (n = 204) werd escitalopram in een dosering van 10 tot 20 mg vergeleken met placebo [Freeman 2011]. Exclusiecriteria waren onder andere: hormoontherapie, hormonale anticonceptie of SERM gebruik 2 maanden voor de start van de RCT, ongecontroleerde hypertensie of een myocardinfarct of CVA in het verleden. Het gemiddeld aantal opvliegers was 9,8 per dag. In week 4 was het gemiddeld aantal opvliegers in de escitalopramgroep gedaald tot 5,7 per dag (95%-BI 4,6 tot 6,8). In de placebogroep was dit 7,2 per dag (95%-BI 5,8 tot 8,6). Het gemiddelde verschil tussen beide groepen was 1,89 (95%-BI 0,70 tot 3,07). In week 8 was dit 5,3 (95%-BI 4,1 tot 6,4), respectievelijk 6,4 (95%-BI 5,1 tot 7,7), gemiddelde verschil 1,41 (95%-BI 0,13 tot 2,69). Drie weken na het stoppen van de therapie hadden vrouwen in de escitaprolamgroep gemiddeld 7,2 opvliegers per dag (95%-BI 5,9 tot 8,5) en in de placebogroep was dit 6,7 (95%-BI 5,6 tot 7,8). Bijwerkingen verschilden niet tussen de interventie- en placebogroepen. In Nederland is escitalopram alleen in specialitévorm (Lexapro) beschikbaar en, net als de andere SSRI’s en SNRI’s, niet geregistreerd voor de behandeling van opvliegers.
    Het werkingsmechanisme van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers is onbekend, maar hangt mogelijk samen met serotoninereceptoren in de hypothalamus. Het effect op opvliegers lijkt eerder op te treden dan het effect op depressieve klachten.
    Conclusie: het effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen zonder SERM gebruik is onduidelijk. Er is een gunstig effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen met mammacarcinoom, die SERM gebruiken. SSRI’s en SNRI’s zijn echter gecontra-indiceerd bij SERM-gebruik, in verband met het toegenomen risico op sterfte ten gevolge van mammacarcinoom.
  • Noot 114.
    Clonidine en de behandeling van vasomotorische klachten
    Clonidine is een bloeddrukverlagend middel met centraal aangrijpende ?-adrenerge activiteit. In een systematisch literatuuronderzoek naar de effectiviteit van clonidine op vasomotorische klachten werden 4 placebogecontroleerde RCT’s gepoold in een meta-analyse (n = 444) [Nelson 2006]. In 1 RCT werden vrouwen (n = 100) uit de huisartsenpraktijk geïncludeerd. Twee andere RCT’s sloten alleen vrouwen in die tamoxifen wegens mammacarcinoom gebruikten. In de 4e RCT (n = 30) gebruikten de vrouwen geen tamoxifen. In 3 RCT’s was de dosering van clonidine 0,1 mg per dag (oraal of transdermaal), in de 4e varieerde deze van 0,05 tot 0,15 mg per dag. Van de 4 geïncludeerde onderzoeken was er 1 (n = 30, niet-tamoxifengebruiksters) van matige kwaliteit. Na pooling van de onderzoeksresultaten bleek clonidine na 4 weken te resulteren in een vermindering van ongeveer 1 opvlieger per dag vergeleken met placebo (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%BI ?1,44 tot ?0,47). Deze uitkomst veranderde nauwelijks na uitsluiting van het onderzoek van matige kwaliteit (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%-BI ?1,45 tot ?0,46). Bij subgroepanalyse bleek alleen een statistisch significant effect waarneembaar bij vrouwen die tamoxifen gebruikten (n = 314; gewogen gemiddelde verschil ?1,00; 95%-BI ?1,51 tot ?0,49) en niet bij hen zonder gebruik van tamoxifen (n = 130; gewogen gemiddelde verschil –0,53; 95%-BI ?2.09 tot 1.04). Na 8 weken was het effect ?1,63 (95%-BI ?2,76 tot ?0,50). Dit werd in belangrijke mate bepaald door 1 onderzoek (n = 198) met tamoxifengebruiksters (?1,70; 95%-BI ?2,91 tot ?0,49). Als bijwerkingen werden slapeloosheid, slaperigheid en droge mond het meest genoemd. Er werd geen effect op de bloeddruk waargenomen.
    Conclusie: bij vrouwen die tamoxifen gebruiken geeft clonidine een vermindering van gemiddeld één opvlieger per dag. Voor vrouwen die geen tamoxifen gebruiken is de effectiviteit van clonidine niet aangetoond.
  • Noot 115.
    Antidepressiva en de behandeling van vasomotorische klachten
    In een meta-analyse uit 2006 naar het effect van niet-hormonale therapie bij opvliegers werden 6 RCT’s (totaal 844 patiënten) met 7 vergelijkingen van SSRI’s en SNRI’s opgenomen (paroxetine 10 tot 25 mg, citalopram 20 mg, fluoxetine 20 mg en venlafaxine 37,5 tot 75 mg) [Nelson 2006]. Het betrof voornamelijk onderzoeken bij vrouwen met mammacarcinoom die tamoxifen of een andere selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) gebruikten. De duur van de onderzoeken varieerde van 4 weken tot 3 maanden. De deelnemende vrouwen hadden gemiddeld minstens 14 opvliegers per week, in 1 RCT werd het aantal niet gemeld. Het gecombineerde gewogen gemiddelde verschil in aantal opvliegers per dag bij de gebruikers van SSRI’s en SNRI’s ten opzichte van placebo bedroeg ?1,13 (95%-BI ?1,70 tot ?0,57). Het verschil was voornamelijk toe te schrijven aan de vrouwen die tamoxifen gebruikten (?1,40; 95%-BI ?1,97 tot ?0,82). Subgroepanalyse van 2 RCT’s (n = 280), waaraan vrouwen deelnamen die geen tamoxifen of een andere SERM gebruikten, liet geen significant verschil zien (?0,17; 95%-BI ?1,41 tot 1,07). Bijwerkingen waren misselijkheid, slaperigheid en droge mond, die frequenter voorkwamen bij hogere doseringen.
    In een meta-analyse op basis van gepoolde individuele patiëntengegevens (n = 748) werden 7 RCT’s met SSRI’s en SNRI’s (paroxetine, sertraline, fluoxetine en venlafaxine) opgenomen [Loprinzi 2009]. De primaire uitkomstmaat was het verschil in ‘opvliegerscore’, een samengestelde uitkomstmaat van het aantal en de ernst van de opvliegers. Van de vrouwen had 56% in het verleden een mammacarcinoom en 39% gebruikte tamoxifen. De duur van de onderzoeken bedroeg 4 tot 6 weken. De gemiddelde vermindering in ‘opvliegerscore’ bij SSRI of SNRI gebruik was 20% (er werd geen betrouwbaarheidsinterval aangegeven). Een verschil in effect onder vrouwen die wel en zij die geen tamoxifen gebruiken werd niet duidelijk beschreven, ook werd het placebo-effect niet beschreven. Inmiddels is echter aangetoond dat de meest voorgeschreven en onderzochte combinatie van paroxetine en tamoxifen een verhoogde sterfte aan mammacarcinoom laat zien [Kelly 2010]. Dit toegenomen risico wordt vermoedelijk veroorzaakt door irreversibele remming van CYP2D6 door paroxetine waardoor omzetting van tamoxifen in zijn actieve werkzame metabolieten wordt geremd. Op farmacologische gronden kan hetzelfde effect verwacht worden bij gelijktijdig gebruik van tamoxifen met citalopram, fluoxetine en sertraline [Bijl 2010].
    In een recente Amerikaanse dubbelblinde RCT (n = 204) werd escitalopram in een dosering van 10 tot 20 mg vergeleken met placebo [Freeman 2011]. Exclusiecriteria waren onder andere: hormoontherapie, hormonale anticonceptie of SERM gebruik 2 maanden voor de start van de RCT, ongecontroleerde hypertensie of een myocardinfarct of CVA in het verleden. Het gemiddeld aantal opvliegers was 9,8 per dag. In week 4 was het gemiddeld aantal opvliegers in de escitalopramgroep gedaald tot 5,7 per dag (95%-BI 4,6 tot 6,8). In de placebogroep was dit 7,2 per dag (95%-BI 5,8 tot 8,6). Het gemiddelde verschil tussen beide groepen was 1,89 (95%-BI 0,70 tot 3,07). In week 8 was dit 5,3 (95%-BI 4,1 tot 6,4), respectievelijk 6,4 (95%-BI 5,1 tot 7,7), gemiddelde verschil 1,41 (95%-BI 0,13 tot 2,69). Drie weken na het stoppen van de therapie hadden vrouwen in de escitaprolamgroep gemiddeld 7,2 opvliegers per dag (95%-BI 5,9 tot 8,5) en in de placebogroep was dit 6,7 (95%-BI 5,6 tot 7,8). Bijwerkingen verschilden niet tussen de interventie- en placebogroepen. In Nederland is escitalopram alleen in specialitévorm (Lexapro) beschikbaar en, net als de andere SSRI’s en SNRI’s, niet geregistreerd voor de behandeling van opvliegers.
    Het werkingsmechanisme van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers is onbekend, maar hangt mogelijk samen met serotoninereceptoren in de hypothalamus. Het effect op opvliegers lijkt eerder op te treden dan het effect op depressieve klachten.
    Conclusie: het effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen zonder SERM gebruik is onduidelijk. Er is een gunstig effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen met mammacarcinoom, die SERM gebruiken. SSRI’s en SNRI’s zijn echter gecontra-indiceerd bij SERM-gebruik, in verband met het toegenomen risico op sterfte ten gevolge van mammacarcinoom.
  • Noot 116.
    Effectiviteit oestrogenen
    In een systematisch literatuuroverzicht (24 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s, 3329 vrouwen) werd de effectiviteit van orale oestrogenen, als monotherapie of in combinatie met progestagenen, beoordeeld [MacLennan 2004]. De behandelduur was minimaal 3 maanden. Bij hormoongebruik bleek een significante reductie van 75% (95%-BI 64,3 tot 82,3) in de frequentie van opvliegers (gewogen gemiddelde verschil 18 opvliegers per week minder, 95%-BI ?22.9 tot ?13.0 , vergeleken met 57,7% (95%-BI 45,1 tot 67,7) bij placebogebruik. De ernst van de symptomen nam ook af ten opzichte van placebo (OR 0,13; 95%-BI 0,07 tot 0,23). De auteurs concludeerden dat orale oestrogenen effectief zijn in de behandeling van vasomotorische klachten, maar dat er tevens een aanmerkelijk placebo-effect is.
    In een ander systematisch literatuuroverzicht werd de effectiviteit van geconjungeerde oestrogenen en estradiol onderzocht (32 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s) [Nelson 2004]. De oestrogenen verminderden significant het aantal opvliegers per week: gebruik van oraal estradiol (dosering 1 tot 2 mg per dag) resulteerde in een gepoold gemiddeld verschil van –16,8 (95%-BI –23,4 tot –10,2) en gebruik van transdermaal estradiol in een gepoold gemiddeld verschil van –22,4 (95%-BI –35,9 tot –10,4).
  • Noot 117.
    Bijwerkingen hormoontherapie
    RCT’s naar de effectiviteit van orale oestrogenen toonden dat pijnlijke borsten en onregelmatig vaginaal bloedverlies veel voorkomende bijwerkingen van hormoontherapie zijn [Nelson 2004].
    Bij transdermale toediening zijn de meest voorkomende bijwerkingen erytheem en irritatie op de applicatieplaats [Informatorium Medicamentorum 2012].
  • Noot 118.
    Hormoontherapie en risico op veneuze trombo-embolie
    Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van veneuze trombose en longembolie zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeenmonotherapie. De hormonen konden zowel oraal als transdermaal worden toegediend.
    In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht [Farquhar 2009]. Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
    Sequentiële combinatietherapie: de enige RCT was dusdanig klein (n = 348) dat geen betrouwbare uitspraak kan worden gedaan over het optreden van veneuze trombo-embolie (RR 3,00; 95%-BI 0,12 tot 73,14).
    Continue combinatietherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden de relatieve risico’s op veneuze trombo-embolieën bepaald na 1 (RR 3,59; 95%-BI 1,95 tot 6,61), 2 (RR 2,98; 95%-BI 1,88 tot 4,71), 3 (RR 2,54; 95%-BI 1,73 tot 3,72) en 5,6 jaar (RR 2,09; 95%-BI 1,60 tot 2,74). Het hormoongeassocieerde risico was groter bij toenemende leeftijd, obesitas en aanwezigheid van factor-V-Leiden-mutatie.
    Pooling van deze data met die van een andere RCT (n = 4385, gemiddelde leeftijd 63 jaar) gaf een relatief risico bij 1 jaar gebruik van 4,3 (95%-BI 2,5 tot 7,3). Bij follow-up (n = 15.730, duur van hormoongebruik gemiddeld 5,6 jaar) bleek dat het verhoogde risico op veneuze trombo-embolieën na beëindiging van de hormoontherapie normaliseerde (2,4 jaar na het stoppen: HR 0,95; 95%-BI 0,63 tot 1,44) [Heiss 2008].
    Oestrogeenmonotherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 10.739, gemiddelde leeftijd 64 jaar) werd het relatieve risico op veneuze trombo-emboliën bepaald na 2 jaar gebruik (RR 2,22; 95%-BI 1,12 tot 4,39).
    In een systematisch literatuuroverzicht (8 observationele onderzoeken, 9 RCT’s), waarin sommige onderzoeksresultaten ook werden gepoold, werd de relatie tussen hormoontherapie (continue combinatietherapie en oestrogeenmonotherapie) en het risico op veneuze trombo-embolieën bij postmenopauzale vrouwen onderzocht [Canonico 2008]. Op basis van observationeel onderzoek (8 patiëntcontroleonderzoeken en 1 cohortonderzoek) bleek bij orale hormoontherapie gebruik het risico op veneuze trombo-embolieën verhoogd (OR 2,5; 95%-BI 1,9 tot 3,4). Bij transdermaal hormoontherapiegebruik bleek dit risico echter niet verhoogd (OR 1,2; 95%-BI 0,9 tot 1,7). Ook uit de RCT’s bleek dat orale oestrogeenbehandeling het risico op veneuze trombo-embolieën verhoogt (RR 2,1; 95%-BI 1,4 tot 3,1). Het risicoverhogende effect was het sterkst aanwezig in het eerste gebruiksjaar en bij vrouwen die al een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie hadden. Er waren geen RCT’s naar het effect van transdermale hormoontherapie op het risico van veneuze trombo-embolieën.
    Een overzicht van de genoemde risico’s met consequenties voor de praktijk wordt gegeven in [tabel 1].
    Conclusie: continue combinatietherapie geeft een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. Het risicoverhogende effect is het sterkst in het eerste gebruiksjaar en bij protrombotische mutaties (zoals factor-V-Leiden-mutatie) en overgewicht, en in geval van continue combinatietherapie bij hogere leeftijd. Oestrogeenmonotherapie geeft ook een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën. Naar het optreden van trombo-embolieën bij sequentiële combinatietherapie is weinig onderzoek verricht. Het is onvoldoende onderzocht wat het effect is van transdermale toediening van hormoontherapie op het risico op veneuze trombo-embolieën.
  • Noot 119.
    Hormoontherapie en risico op mammacarcinoom
    Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van mammacarcinoom zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeenmonotherapie, waarbij de hormonen oraal of transdermaal konden zijn toegediend.
    In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht [Farquhar 2009]. Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
    Sequentiële combinatietherapie: 3 placebogecontroleerde RCT’s waren dusdanig klein (n = 168, 348 en 352; duur van de hormoontherapie 3 tot 10 jaar) dat er geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan over een verhoogd risico op mammacarcinoom bij gebruik van hormoontherapie (respectievelijk RR 0,11; 95%-BI 0,01 tot 2,0, RR 2,00; 95%-BI 0,18 tot 21,85 en RR 3,91; 95%-BI 0,44 tot 34,64).
    Observationeel onderzoek liet wel een verhoogd risico zien. Een groot Brits prospectief cohortonderzoek (n = 1.084.110, gemiddelde leeftijd 56 jaar) toonde een verhoogd risico op mammacarcinoom bij minder dan 5 jaar gebruik van sequentiële combinatietherapie (RR 1,77; 95%-BI 1,59 tot 1,97) [Beral 2003]. In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met mammacarcinoom, 29.868 controles) werd bij gebruik van sequentiële combinatietherapie een verhoogd risico op mammacarcinoom waargenomen vergeleken met vrouwen die geen hormoontherapie gebruikten (bij gebruik tot 3 jaar: OR 1,2; 95%-BI 1,1 tot 1,3, bij gebruik > 5 jaar: OR 1,7; 95%-BI 1,4 tot 2,0) [Lyytinen 2010].
    Continue combinatietherapie: uit de placebogecontroleerde RCT’s met continue combinatietherapie, die zijn samengevat in een systematisch literatuuroverzicht, bleek na samenvoeging van de onderzoeksresultaten dat continue combinatietherapie het risico op mammacarcinoom na ruim 5 jaar verhoogt (bij 1 jaar gebruik RR 0,52; 95% BI 0,28 tot 0,96, bij 3 jaar gebruik RR 0,86; 95%-BI 0,62 tot 1,20, bij 5,6 jaar gebruik RR 1,26; 95%-BI 1,02 tot 1,56) [Farquhar 2009].
    Observationeel onderzoek liet echter ook na korter gebruik een risicoverhogend effect zien. Zo resulteerde in een groot Brits prospectief cohortonderzoek onder postmenopauzale vrouwen (n = 1.129.025, gemiddelde leeftijd 57 jaar) het gebruik van gecombineerde hormoontherapie gedurende gemiddeld 3,3 jaar in een significante verhoging van het risico op mammacarcinoom (RR 1,62; 95%-BI 1,54 tot 1,71), bij een gebruik van gemiddeld 8,8 jaar was het RR 2,19 (95%-BI 2,10 tot 2,27) [Beral 2011]. Een eerder analyse van dit cohortonderzoek toonde een significante verhoging van het risico bij langer dan één jaar gebruik van hormoontherapie (RR 1,74; 95%-BI 1,60 tot 1,89 bij gebruik gedurende 1 tot 4 jaar) [Beral 2003].
    In een Noors cohortonderzoek onder postmenopauzale vrouwen (n = 30.118) hadden vrouwen die in het verleden de pil hadden gebruikt een hoger risico op mammacarcinoom, dan vrouwen die de pil niet hadden gebruikt (RR 2,3; 95%-BI 1,77 tot 2,99, respectievelijk RR 1,53; 95%-BI 1,18 tot 1,98 [Lund 2007].
    In een onderzoek waarin gegevens uit een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden gecombineerd met gegevens uit observationeel onderzoek (n = 32.084) bleek dat gecombineerde hormoontherapie binnen 5 jaar na de menopauze resulteerde in een verhoogd risico op mammacarcinoom, maar niet wanneer later dan 5 jaar na de menopauze werd gestart (hazard ratio’s respectievelijk 1,77 [95%-BI 1,07 tot 2,93] en 0,99 [95%-BI 0,74 tot 1,31]) [Heiss 2008, Prentice 2008].
    Het verschil tussen de uitkomsten van RCT’s en observationeel onderzoek kan dan ook verklaard worden door het verschil in tijdstip waarop werd begonnen met hormoontherapie. De meeste vrouwen in observationeel onderzoek startten met hormoontherapie rond de menopauze (overeenkomend met het gebruik in de praktijk), terwijl in RCT’s vrouwen gemiddeld veel later hormoontherapie kregen [Vandenbroucke 2009]. Tijdstip van aanvang en duur van gecombineerde hormoontherapie zijn dus bepalend voor de toename van het risico op mammacarcinoom. Zo is het risico ongeveer anderhalf keer zo hoog, wanneer met gecombineerde hormoontherapie rond de menopauze wordt gestart en 5 jaar lang wordt gegeven (hazard ratio 1,64; 95%-BI 1,00 tot 2,68); bij gebruik van 10 jaar is dit risico ongeveer 2 keer zo hoog (2,19; 95%-BI 1,56 tot 3,08) [Prentice 2008].
    In een grote placebogecontroleerde RCT onder postmenopauzale vrouwen (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) vond bij 83% van de deelnemers follow-up plaats na stoppen van de continue combinatietherapie (gemiddelde gebruiksduur 5,6 jaar). Het risico op mammacarcinoom bleek ook na het beëindigen van de therapie verhoogd: gemiddeld 11 jaar na de start van de therapie bedroeg de hazard ratio (vergelijkbaar met het relatieve risico) 1,25 (95%-BI 1,07 tot 1,46) [Chlebowski 2010].
    Uit een groot Brits prospectief cohortonderzoek (n = 1.129.025, postmenopauzale vrouwen, gemiddelde leeftijd 57 jaar) bleek dat het risico op mammacarcinoom tot 2 jaar na het stoppen met hormoontherapie (combinatietherapie, oestrogeenmonotherapie en tibolon) nog licht verhoogd was (RR 1,16; 95%-BI 1,08 tot 1,24). Na > 2 jaar werd het risico gelijk aan dat van vrouwen die geen hormoontherapie hadden gebruikt. De gemiddelde gebruiksduur van hormoontherapie was 3,7 jaar [Beral 2011].
    Oestrogeenmonotherapie: in RCT’s leidde het gebruik van oestrogeenmonotherapie niet tot een verhoogd risico op mammacarcinoom [Farquhar 2009]. Maar ook hier bleek uit observationeel onderzoek wel een verhoogd risico op mammacarcinoom [Beral 2011]. Gebruik van 3,4 jaar oestrogeenmonotherapie resulteerde in een relatief risico van 1,2 (95%-BI 1,1 tot 1,4) vergeleken met geen hormoontherapie. Ook dit verschil tussen uitkomsten van gerandomiseerd onderzoek en observationeel onderzoek kan verklaard worden door het verschil in tijdstip waarop vrouwen met deze therapie startten [Vandenbroucke 2009] [tabel 1].
    Conclusie: hormoontherapie verhoogt het risico op mammacarcinoom wanneer hiermee gestart wordt rond de menopauze. Dit geldt zowel voor combinatietherapie als (in mindere mate) voor oestrogeenmonotherapie. Eerder pilgebruik verhoogd het risico op mammacarcinoom extra. Na het stoppen van hormoontherapie na ruim drie jaar gebruik rond de menopauze verdwijnt het verhoogde risico op mammacarcinoom geleidelijk na ongeveer twee jaar.
  • Noot 120.
    Hormoontherapie en risico op hart- en vaatziekten
    Naar de relatie tussen hormoongebruik en het optreden van hart- en vaatziekten zijn verschillende placebogecontroleerde RCT’s verricht, zowel met sequentiële combinatietherapie, continue combinatietherapie als met oestrogeentherapie. De hormonen konden zowel oraal als transdermaal worden toegediend. In een systematisch literatuuroverzicht werden de langetermijneffecten van hormoongebruik bij peri- en postmenopauzale vrouwen onderzocht [Farquhar 2009]. Omdat de onderzoeken heterogeen waren, was slechts beperkte pooling van onderzoeksresultaten mogelijk.
    Sequentiële combinatietherapie: de enige placebogecontroleerde RCT was dusdanig klein (n = 352) dat er geen betrouwbare uitspraak kon worden gedaan over risico op een myocardinfarct of acute hartdood na 3 jaar sequentiële combinatietherapie (RR 4,89; 95%-BI 0,24 tot 101,09). Hetzelfde gold voor het risico op een CVA (RR 2,93; 95%-BI 0,12 tot 71,51).
    Continue combinatietherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 16.608, gemiddelde leeftijd 63 jaar) werden de relatieve risico’s op myocardinfarct en acute hartdood bepaald na 1 (RR 1,74; 95%-BI 1,05 tot 2,89), 2 (RR 1,49; 95%-BI 1,05 tot 2,12), 3 (RR 1,43; 95%-BI 1,05 tot 1,95) en 5,6 (RR 1,22; 95%-BI 0,98 tot 1,51) jaar. Pooling van deze data met die van een andere trials (bij 1 jaar gebruik: RCT met 4385 patiënten; bij 3 jaar gebruik: RCT met 777 patiënten) gaf relatieve risico’s bij 1 jaar gebruik van 1,9 (95%-BI 1,2 tot 3,0) en bij 3 jaar gebruik van 1,45 (95%-BI 1,07 tot 1,98).
    Met betrekking tot het risico op een CVA liet de eerder genoemde grote RCT alleen vanaf een gebruik van 3 jaar een statistisch significant verhoogd risico zien (RR 1 jaar: 0,95 [95%-BI 0,49 tot 1,86]; 2 jaar: 1,31 [95%-BI 0,83 tot 2,06]; 3 jaar: 1,47 [95%-BI 1,02 tot 2,11]; 5,6 jaar: 1,34 [95%-BI 1,05 tot 1,72]). Na pooling van de data met die van de eerder genoemde kleinere RCT bleek het relatieve risico op een CVA na 3 jaar gebruik 1,5 (95%-BI 1,0 tot 2,1).
    Bij follow-up van de grote RCT (n = 16.154, duur van hormoongebruik gemiddeld 5,6 jaar) bleek dat de verhoogde risico’s op myocardinfarct, acute hartdood en CVA na beëindiging van de combinatietherapie normaliseerden: 2,4 jaar na stoppen combinatietherapie was de hazard ratio (HR) respectievelijk 0,99 (95%-BI 0,72 tot 1,34), 0,96 (95%-BI 0,59 tot 1,56) en 1,16 (95%-BI 0,83 tot 1,61) [Heiss 2008].
    Oestrogeenmonotherapie: in een grote placebogecontroleerde RCT (n = 10.739, gemiddelde leeftijd 64 jaar) was na 7,1 jaar oestrogeenmonotherapie het risico op myocardinfarct of acute hartdood niet verhoogd ten opzichte van placebogebruik (RR 0,95; 95%-BI 0,78 tot 1,14), maar het risico op CVA wel (RR 1,35; 95%-BI 1,08 tot 1,70).
    Bij follow-up (n = 7645) bleek dat het verhoogde risico op CVA na beëindiging van oestrogeenmonotherapie normaliseerde: 3,9 jaar gemiddeld na stoppen oestrogeentherapie: hazard ratio (HR) 0,89; 95%-BI 0,64 tot 1,24 [Heiss 2008, LaCroix 2011].
    In een Brits patiëntcontroleonderzoek (15.710 patiënten met een CVA en 59.958 controles, gemiddelde leeftijd 70 jaar) werd de relatie onderzocht tussen orale en transdermale hormoontherapie en het risico op CVA [Renoux 2010]. De gegevens kwamen uit een groot langlopend eerstelijnsmorbiditeitregister. De relatieve risico’s werden gecorrigeerd voor veel andere risicofactoren voor een CVA, zoals diabetes, hypertensie, hypercholesterolemie en rookgedrag. Actuele gebruikers van orale combinatietherapie en gebruikers van oestrogeenmonotherapie liepen een overall hoger risico op een CVA dan niet-gebruikers (RR 1,24; 95%-BI 1,08 tot 1,41, respectievelijk RR 1,35; 95%-BI 1,16 tot 1,58). Bij nadere analyse werd deze risicoverhoging gezien bij gebruik langer dan een jaar (RR 1,35; 95%-BI 1,20 tot 1,52) en vooral bij een hoge dosering oestrogeen (bij < 50 microg/dag: RR 1,25; 95%-BI 1,12 tot 1,40; bij > 50 microg/dag: RR 1,48; 95%-BI 1,16 tot 1,90). Ook actuele gebruikers van hooggedoseerde (> 50 microg/dag) transdermale hormoontherapie hadden een verhoogd risico op een CVA (RR 1,89; 95%-BI 1,15 tot 3,11). Hoewel de resultaten van dit patiëntcontroleonderzoek vertekend kunnen zijn door niet-gemeten confounders (residual confounding), lijken deze toch robuust door het grote aantal deelnemers en het grote aantal confounders waarvoor gecorrigeerd is.
    Een overzicht van de genoemde risico’s met consequenties voor de praktijk wordt gegeven in [tabel 1].
    Conclusie: continue combinatietherapie geeft een verhoogd risico op myocardinfarct en bij langer gebruik op een CVA. Orale oestrogeenmonotherapie geeft bij gebruiksduur langer dan een jaar een verhoogd risico op een CVA. Dit geldt ook voor hoog gedoseerde transdermale oestrogeentoediening. Naar de cardiovasculaire bijwerkingen van sequentiële combinatietherapie is weinig onderzoek verricht.
    [[tbl:3439]]
    * Incidentiecijfers uit de Tweede Nationale Studie [Van der Linden 2004] en uit de Continue Morbiditeitsregistratie [Van de Lisdonk 2008]; Farquhar 2009; Lyttinen 2010;+Beral 2011
  • Noot 121.
    Hormoontherapie en risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom
    In een systematisch literatuuroverzicht is de relatie tussen orale hormoontherapie en endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom bij postmenopauzale vrouwen onderzocht [Furness 2009]. Endometriumhyperplasie is geassocieerd met een verhoogd risico op endometriumcarcinoom. Dit risico is afhankelijk van het type hyperplasie: atypische hyperplasie is geassocieerd met een hoger risico dan typische hyperplasie.
    Sequentiële combinatietherapie: 4 placebogecontroleerde RCT’s waren zodanig klein (n variërend van 49 tot 239) dat er geen betrouwbare uitspraak gedaan kon worden over het risicoverhogende effect van 1 jaar sequentiële hormoontherapie op endometriumhyperplasie. Het effect na 2 jaar gebruik werd in 15 (n variërend van 38 tot 277, totaal 1.697) placebogecontroleerde RCT’s beoordeeld: in slechts 1 van deze onderzoeken (n = 237) werd een statistisch significant risicoverhogend effect aangetoond (OR 7,65; 95%-BI 1,06 tot 54,98). Een statistisch significant risicoverhogend effect na 3 jaar gebruik kon niet worden aangetoond (3 placebogecontroleerde RCT’s met respectievelijk 106, 237 en 239 patiënten).
    Bij onderlinge vergelijking van verschillende suppletieregimes bleek een driemaandelijkse toediening van progestagenen geassocieerd met een groter risico op endometriumhyperplasie dan maandelijks suppletie. Het risico op endometriumcarcinoom bleek niet verhoogd gebruik van sequentiële combinatietherapie gedurende 2 jaar (9 placebogecontroleerde RCT’s, n variërend van 70 tot 163).
    In een groot Brits cohortonderzoek (n = 716.738, gemiddelde follow-up duur 3,4 jaar) werd het verband tussen hormoontherapie en endometriumcarcinoom onderzocht. Vergeleken met niet-hormoongebruikers hadden gebruikers van sequentiële combinatietherapie geen statistisch significant verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,05; 95%-BI 0,91 tot 1,22) [Beral 2005].
    Continue combinatietherapie: in 9 placebogecontroleerde RCT’s (n variërend van 55 tot 1356, totaal 3323) met (per RCT) verschillende typen en doseringen van continue combinatietherapie werden geen statistisch significante effecten gevonden met betrekking tot de incidentie van endometriumhyperplasie na 1, 2 en 3 jaar gebruik. Ook het risico op endometriumcarcinoom bleek niet verhoogd bij continue combinatietherapie. In het eerder genoemde grote Britse cohortonderzoek hadden gebruikers van continue combinatietherapie evenmin een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 0,71; 95%-BI 0,56 tot 0,90) [Beral 2005].
    Oestrogeentherapie: in 5 RCT’s (aantal patiënten variërend van 238 tot 1058, in totaal 1937) met verschillende doseringen oestrogeen bleek oestrogeenmonotherapie na 1 jaar gebruik te resulteren in een verhoogd risico op endometriumhyperplasie: bij lage dosering OR 2,84 (95%-BI 0,97 tot 8,29, net niet statistisch significant), bij gemiddelde dosering OR 8,40 (95%-BI 5,47 tot 12,91) en bij hoge dosering OR 10,69 (95%-BI 4,55 tot 25,10). Ook bij voortgezet gebruik van oestrogeenmonotherapie tot 3 jaar bleef dit risico verhoogd. Een verhoogd risico op endometriumcarcinoom werd echter niet waargenomen .
    In het eerder genoemde grote Britse cohortonderzoek hadden gebruikers van orale oestrogeenmonotherapie een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,45; 95%-BI 1,02 tot 2,06) [Beral 2005].
    Conclusie: oestrogeenmonotherapie verhoogt het risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom. Continue combinatietherapie verhoogt dit risico niet. Bij maandelijkse suppletie van progestagenen aan oestrogeentherapie is dit risico evenmin verhoogd. Een hoger risico op endometriumhyperplasie is wel aangetoond bij driemaandelijks suppletie van progestagenen.
  • Noot 122.
    Endometriose en hormoontherapie
    Hormoontherapie kan endometriose beïnvloeden [NVOG 2005]. Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van hormoontherapie. Sequentiële combinatietherapie kan een recidief van klachten geven [Al Kadri 2009].
  • Noot 123.
    Bloedverlies bij continue gecombineerde hormoontherapie
    Bij continue gecombineerde hormoontherapie zal gemiddeld na 3 tot 8 maanden een atrofisch endometrium ontstaan. Bij 12 tot 22% van de vrouwen, die continue combinatietherapie gebruikten trad onregelmatig bloedverlies op bij gebruik gedurende een jaar [Archer 1994, Lethaby 2004].
  • Noot 124.
    Tibolon en de behandeling van vasomotorische klachten
    Tibolon is een synthetisch steroïd met oestrogene, progestagene en androgene eigenschappen. In een systematisch literatuuroverzicht van placebogecontroleerde RCT’s hadden vrouwen na 12 weken gebruik van tibolon een significante daling van de frequentie van het aantal opvliegers ten opzichte van placebo (?9,7 versus ?5,5) [Burbos 2009]. In hoeverre tibolon vasomotorische symptomen verminderde in vergelijking met gecombineerde hormoontherapie was onduidelijk: de resultaten van 2 RCT’s (n = 437 en n = 235) waren inconsistent [Burbos 2009].
    Tibolon zou een positief effect hebben op de beleving van seksualiteit van de postmenopauzale vrouw. In een RCT (n = 437) wordt melding gemaakt van een vermindering van de vaginale droogheid in vergelijking met gecombineerde hormoontherapie, echter zonder toename in seksuele bevrediging [Hammar 2007]. Ook een andere RCT (n = 403) kwam tot een soortgelijke conclusie [Nijland 2008]. In een groot Brits observationeel cohortonderzoek (n = 1.129.025, gemiddelde leeftijd 57 jaar) hadden vrouwen die tibolon gebruikten een hoger risico op mammacarcinoom vergeleken met vrouwen zonder hormoontherapie (RR 1,38; 95%-BI 1,25 tot 1,52) [Beral 2011]. Een eerdere analyse van dit cohort (n = 716.738, gemiddelde gebruiksduur 5,2 jaar) toonde een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (RR 1,79; 95%-BI 1,43 tot 2,25). De veiligheid van tibolon werd ook onderzocht in een placebogecontroleerde RCT bij patiënten met mammacarcinoom (n = 3148, gemiddelde leeftijd 53 jaar) [Kenemans 2009]. Er werd een significante toename van het aantal recidieven gezien na een follow-up van 3,1 jaar bij het gebruik van tibolon (hazard ratio 1,40; 95%-BI 1,14 tot 1,70).
    Een placebogecontroleerde RCT (n = 4534, gemiddelde leeftijd 68 jaar, mediane gebruiksduur 2,3 jaar) toonde een verhoogd risico op CVA (relatieve hazard ratio 2,19; 95%-BI 1,14 tot 4,23) [Cummings 2008]. Dit kwam overeen met een absolute risicotoename van 2,3 per 1000 vrouwen per jaar.
    Het risico op veneuze trombo-embolieën bij tibolongebruik is onvoldoende onderzocht.
    Conclusie: tibolon is effectief in het verminderen van vasomotorische klachten. Het effect van tibolon op seksualiteit is onvoldoende onderzocht. Tibolon verhoogt, in tegenstelling tot combinatietherapie, het risico op endometriumcarcinoom. Ook geeft het middel een verhoogd risico op mammacarcinoom en in belangrijke mate wordt bij met name oudere vrouwen het risico op een CVA verhoogd. Daarom ontraadt de werkgroep het voorschrijven van dit middel.
  • Noot 125.
    Orale anticonceptie
    Er is weinig onderzoek gedaan naar het effect van orale anticonceptie op vasomotorische klachten. Op basis van klinische ervaring wordt gesteld dat gebruik van orale anticonceptie vasomotorische klachten kan verminderen [Anonymus 2010]. De dosering van oestrogeen in hormoontherapie wordt equivalent geacht te zijn aan 5 tot 10 microgram ethinylestradiol. De gebruikelijke dosering ethinylestradiol in de pil is hoger, 30 microgram. In een klein onderzoek (n = 20, leeftijd 42 tot 52 jaar) bleek dat een deel van perimenopauzale vrouwen die hormoontherapie gebruikten ovuleerde [Gebbie 1995].
    Hoewel betrouwbare zwangerschapsgegevens van vrouwen boven de 50 jaar (inclusief abortussen, miskramen, voldragen zwangerschappen met al dan niet gebruik van anticonceptie) ontbreken, wordt algemeen gesteld dat na het 55e levensjaar anticonceptie niet meer nodig is. Er zijn echter ook vrouwen die op hun 55e nog wel menstrueren. Anticonceptie is dan nog wel wenselijk. Gezien de toename van bijwerkingen bij langdurig gebruik en hogere leeftijd is het echter de vraag in hoeverre het wenselijk is om nog combinatiepreparaten (risico hart- en vaatzieken en mammacarcinoom) of de prikpil (langdurige amenorroe) te gebruiken na het 50e levensjaar. Een alternatief is om methoden te gebruiken die alleen progestageen bevatten zoals OAC met alleen progestageen, progestageenimplantaat, spiraal met levonorgestrel of een barrièremethode [Anonymus 2010].
    Op basis van consensus is besloten om een vrouw van 52 jaar of ouder geen anticonceptie meer te adviseren, mits de vrouw over de risico’s is voorgelicht, zoals uitleg over het niet volledig uit te sluiten risico op zwangerschap (zie verder de NHG-Standaard Anticonceptie).
  • Noot 126.
    Hormoonspiraal en oestrogeenmonotherapie
    Het levonorgestrelafgevende spiraal kan gebruikt worden als progestageen adjuvans ter voorkoming van endometriumhyperplasie tijdens oestrogeentherapie in de peri- en postmenopauze [Commissie Farmaceutische Hulp 2011]. Deze indicatie is nog niet vastgesteld voor een periode van meer dan drie jaar. Observationeel onderzoek toonde echter endometriumprotectie tijdens oestrogeentherapie voor een periode van vijf jaar [Sitruk-Ware 2007]. In Groot-Brittannië is het advies dat het levonorgestrelafgevende spiraal voor endometriumprotectie gebruikt kan worden voor een periode van vijf jaar [Anonymus 2010]. Bij gebruik van oestrogeentherapie en het levonorgestrelafgevende spiraal kan onregelmatig bloedverlies optreden [Informatorium Medicamentorum 2012]. Onregelmatig bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die combinatietherapie gebruiken is een reden voor verwijzing voor aanvullende diagnostiek (zie ook noot 43). Bij perimenopauzale vrouwen die het levonorgestrelafgevende spiraal gebruiken is de menopauze echter vaak niet vast te stellen.
    In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met invasief mammacarcinoom en 29.868 controles) werd de associatie tussen postmenopauzale hormoontherapie en het risico op mammacarcinoom onderzocht [Lyytinen 2010]. Het levonorgestrelafgevende spiraal alleen of als progestageensuppletie bij estradiolgebruik was geassocieerd met een toegenomen risico (OR respectievelijk 1,53 [95%-BI 1,33 tot 1,75] en 2,07 [95%-BI 1,78 tot 2,41]). De auteurs noemen selectiebias als een mogelijke verklaring voor het niet eerder beschreven verhoogde risico op mammacarcinoom bij het levonorgestrelafgevend spiraal (prescriptie aan vrouwen met een verhoogd uitgangsrisico, vanwege de veronderstelde veiligheid) en als minder waarschijnlijke verklaring een groeibevorderende werking van levonorgestrel op een bestaand, nog niet-detecteerbaar mammacarcinoom.
    Conclusie: er is onvoldoende onderzoek gedaan naar het effect op het risico op mammacarcinoom bij gebruik van het levonorgestrelafgevende spiraal als progestageenadjuvans tijdens oestrogeenmonotherapie.
  • Noot 127.
    Keuze gecombineerde hormoontherapie
    Bij oestrogenen kan onderscheid gemaakt worden tussen natuurlijke oestrogenen, zoals estradiol, afgeleiden, zoals geconjungeerde (equine) oestrogenen, en synthetische oestrogenen, zoals ethinylestradiol. De potentie is in afnemende volgorde: ethinylestradiol, geconjungeerde oestrogenen, estradiol [Informatorium Medicamentorum 2012]. In Nederland is een beperkt aantal hormonale preparaten op de markt. Voor de behandeling van vasomotorische klachten heeft het natuurlijke estradiol in een zo laag mogelijke effectieve dosering de voorkeur.
    Dydrogesteron is een synthetische afgeleide van progesteron. Het lijkt het meest op het lichaamseigen progesteron. Het heeft geen of slechts een geringe androgene werking en verder een anti-oestrogene werking. Noresthisteron is ook een synthetische afgeleide van progesteron en heeft een sterke progestagene maar ook een androgene, anabole en anti-oestrogene werking. Drospirenon is een progestageen met anti-mineralocorticoïde en anti-androgene eigenschappen. Het zou een gunstig effect hebben op de bloeddruk. De klinische relevantie hiervan is echter niet aangetoond [Informatorium Medicamentorum 2012]. Systemische hormoontherapie geeft evenals pilgebruik een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën [Canonico 2008, Farquhar 2009]. Tot op heden zijn er diverse aanwijzingen dat de pil met drospirenon een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën geeft (zie de NHG-Standaard Anticonceptie). De combinatie estradiol met drospirenon is weinig onderzocht. Hoewel het oestrogeen in de pil (ethinylestradiol) niet overeenkomt met het oestrogeen in combinatietherapie (estradiol), gaat de voorkeur van de werkgroep uit naar combinatietherapie waar meer ervaring mee is opgedaan, zoals de combinaties estradiol met dydrogesteron en estradiol met norethisteron.
    Wat betreft gebruiksgemak gaat de voorkeur bij combinatietherapie uit naar vaste combinatiepreparaten (bij sequentiële combinatietherapie in kalenderverpakking), en niet naar het zelf combineren van oestrogenen en progestagenen.
    Als een vrouw vanwege gebruiksgemak de voorkeur heeft voor een transdermaal estradiolpreparaat (vrouwen zonder uterus of vrouwen met een levonorgestrelafgevende spiraal) kan hiervoor worden gekozen.
  • Noot 128.
    Stoppen met hormonale therapie
    Er is weinig bekend over wat de beste manier van stoppen van hormoontherapie is. In een Zweedse RCT (n = 81) werd het effect onderzocht van afbouwen of abrupt stoppen van hormoontherapie op de terugkeer van vasomotorische klachten en herstarten van de therapie [Lindh-Astrand 2010]. Er werd geen verschil aangetoond tussen de 2 methoden tijdens de 12 maanden na beëindiging van de therapie.
  • Noot 129.
    Orale anticonceptie
    Er is weinig onderzoek gedaan naar het effect van orale anticonceptie op vasomotorische klachten. Op basis van klinische ervaring wordt gesteld dat gebruik van orale anticonceptie vasomotorische klachten kan verminderen [Anonymus 2010]. De dosering van oestrogeen in hormoontherapie wordt equivalent geacht te zijn aan 5 tot 10 microgram ethinylestradiol. De gebruikelijke dosering ethinylestradiol in de pil is hoger, 30 microgram. In een klein onderzoek (n = 20, leeftijd 42 tot 52 jaar) bleek dat een deel van perimenopauzale vrouwen die hormoontherapie gebruikten ovuleerde [Gebbie 1995].
    Hoewel betrouwbare zwangerschapsgegevens van vrouwen boven de 50 jaar (inclusief abortussen, miskramen, voldragen zwangerschappen met al dan niet gebruik van anticonceptie) ontbreken, wordt algemeen gesteld dat na het 55e levensjaar anticonceptie niet meer nodig is. Er zijn echter ook vrouwen die op hun 55e nog wel menstrueren. Anticonceptie is dan nog wel wenselijk. Gezien de toename van bijwerkingen bij langdurig gebruik en hogere leeftijd is het echter de vraag in hoeverre het wenselijk is om nog combinatiepreparaten (risico hart- en vaatzieken en mammacarcinoom) of de prikpil (langdurige amenorroe) te gebruiken na het 50e levensjaar. Een alternatief is om methoden te gebruiken die alleen progestageen bevatten zoals OAC met alleen progestageen, progestageenimplantaat, spiraal met levonorgestrel of een barrièremethode [Anonymus 2010].
    Op basis van consensus is besloten om een vrouw van 52 jaar of ouder geen anticonceptie meer te adviseren, mits de vrouw over de risico’s is voorgelicht, zoals uitleg over het niet volledig uit te sluiten risico op zwangerschap (zie verder de NHG-Standaard Anticonceptie).
  • Noot 130.
    Hormoonspiraal en oestrogeenmonotherapie
    Het levonorgestrelafgevende spiraal kan gebruikt worden als progestageen adjuvans ter voorkoming van endometriumhyperplasie tijdens oestrogeentherapie in de peri- en postmenopauze [Commissie Farmaceutische Hulp 2011]. Deze indicatie is nog niet vastgesteld voor een periode van meer dan drie jaar. Observationeel onderzoek toonde echter endometriumprotectie tijdens oestrogeentherapie voor een periode van vijf jaar [Sitruk-Ware 2007]. In Groot-Brittannië is het advies dat het levonorgestrelafgevende spiraal voor endometriumprotectie gebruikt kan worden voor een periode van vijf jaar [Anonymus 2010]. Bij gebruik van oestrogeentherapie en het levonorgestrelafgevende spiraal kan onregelmatig bloedverlies optreden [Informatorium Medicamentorum 2012]. Onregelmatig bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die combinatietherapie gebruiken is een reden voor verwijzing voor aanvullende diagnostiek (zie ook noot 43). Bij perimenopauzale vrouwen die het levonorgestrelafgevende spiraal gebruiken is de menopauze echter vaak niet vast te stellen.
    In een Fins patiëntcontroleonderzoek (9956 patiënten met invasief mammacarcinoom en 29.868 controles) werd de associatie tussen postmenopauzale hormoontherapie en het risico op mammacarcinoom onderzocht [Lyytinen 2010]. Het levonorgestrelafgevende spiraal alleen of als progestageensuppletie bij estradiolgebruik was geassocieerd met een toegenomen risico (OR respectievelijk 1,53 [95%-BI 1,33 tot 1,75] en 2,07 [95%-BI 1,78 tot 2,41]). De auteurs noemen selectiebias als een mogelijke verklaring voor het niet eerder beschreven verhoogde risico op mammacarcinoom bij het levonorgestrelafgevend spiraal (prescriptie aan vrouwen met een verhoogd uitgangsrisico, vanwege de veronderstelde veiligheid) en als minder waarschijnlijke verklaring een groeibevorderende werking van levonorgestrel op een bestaand, nog niet-detecteerbaar mammacarcinoom.
    Conclusie: er is onvoldoende onderzoek gedaan naar het effect op het risico op mammacarcinoom bij gebruik van het levonorgestrelafgevende spiraal als progestageenadjuvans tijdens oestrogeenmonotherapie.
  • Noot 131.
    Keuze gecombineerde hormoontherapie
    Bij oestrogenen kan onderscheid gemaakt worden tussen natuurlijke oestrogenen, zoals estradiol, afgeleiden, zoals geconjungeerde (equine) oestrogenen, en synthetische oestrogenen, zoals ethinylestradiol. De potentie is in afnemende volgorde: ethinylestradiol, geconjungeerde oestrogenen, estradiol [Informatorium Medicamentorum 2012]. In Nederland is een beperkt aantal hormonale preparaten op de markt. Voor de behandeling van vasomotorische klachten heeft het natuurlijke estradiol in een zo laag mogelijke effectieve dosering de voorkeur.
    Dydrogesteron is een synthetische afgeleide van progesteron. Het lijkt het meest op het lichaamseigen progesteron. Het heeft geen of slechts een geringe androgene werking en verder een anti-oestrogene werking. Noresthisteron is ook een synthetische afgeleide van progesteron en heeft een sterke progestagene maar ook een androgene, anabole en anti-oestrogene werking. Drospirenon is een progestageen met anti-mineralocorticoïde en anti-androgene eigenschappen. Het zou een gunstig effect hebben op de bloeddruk. De klinische relevantie hiervan is echter niet aangetoond [Informatorium Medicamentorum 2012]. Systemische hormoontherapie geeft evenals pilgebruik een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën [Canonico 2008, Farquhar 2009]. Tot op heden zijn er diverse aanwijzingen dat de pil met drospirenon een verhoogd risico op veneuze trombo-embolieën geeft (zie de NHG-Standaard Anticonceptie). De combinatie estradiol met drospirenon is weinig onderzocht. Hoewel het oestrogeen in de pil (ethinylestradiol) niet overeenkomt met het oestrogeen in combinatietherapie (estradiol), gaat de voorkeur van de werkgroep uit naar combinatietherapie waar meer ervaring mee is opgedaan, zoals de combinaties estradiol met dydrogesteron en estradiol met norethisteron.
    Wat betreft gebruiksgemak gaat de voorkeur bij combinatietherapie uit naar vaste combinatiepreparaten (bij sequentiële combinatietherapie in kalenderverpakking), en niet naar het zelf combineren van oestrogenen en progestagenen.
    Als een vrouw vanwege gebruiksgemak de voorkeur heeft voor een transdermaal estradiolpreparaat (vrouwen zonder uterus of vrouwen met een levonorgestrelafgevende spiraal) kan hiervoor worden gekozen.
  • Noot 132.
    Stoppen met hormonale therapie
    Er is weinig bekend over wat de beste manier van stoppen van hormoontherapie is. In een Zweedse RCT (n = 81) werd het effect onderzocht van afbouwen of abrupt stoppen van hormoontherapie op de terugkeer van vasomotorische klachten en herstarten van de therapie [Lindh-Astrand 2010]. Er werd geen verschil aangetoond tussen de 2 methoden tijdens de 12 maanden na beëindiging van de therapie.
  • Noot 133.
    Clonidine en de behandeling van vasomotorische klachten
    Clonidine is een bloeddrukverlagend middel met centraal aangrijpende ?-adrenerge activiteit. In een systematisch literatuuronderzoek naar de effectiviteit van clonidine op vasomotorische klachten werden 4 placebogecontroleerde RCT’s gepoold in een meta-analyse (n = 444) [Nelson 2006]. In 1 RCT werden vrouwen (n = 100) uit de huisartsenpraktijk geïncludeerd. Twee andere RCT’s sloten alleen vrouwen in die tamoxifen wegens mammacarcinoom gebruikten. In de 4e RCT (n = 30) gebruikten de vrouwen geen tamoxifen. In 3 RCT’s was de dosering van clonidine 0,1 mg per dag (oraal of transdermaal), in de 4e varieerde deze van 0,05 tot 0,15 mg per dag. Van de 4 geïncludeerde onderzoeken was er 1 (n = 30, niet-tamoxifengebruiksters) van matige kwaliteit. Na pooling van de onderzoeksresultaten bleek clonidine na 4 weken te resulteren in een vermindering van ongeveer 1 opvlieger per dag vergeleken met placebo (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%BI ?1,44 tot ?0,47). Deze uitkomst veranderde nauwelijks na uitsluiting van het onderzoek van matige kwaliteit (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%-BI ?1,45 tot ?0,46). Bij subgroepanalyse bleek alleen een statistisch significant effect waarneembaar bij vrouwen die tamoxifen gebruikten (n = 314; gewogen gemiddelde verschil ?1,00; 95%-BI ?1,51 tot ?0,49) en niet bij hen zonder gebruik van tamoxifen (n = 130; gewogen gemiddelde verschil –0,53; 95%-BI ?2.09 tot 1.04). Na 8 weken was het effect ?1,63 (95%-BI ?2,76 tot ?0,50). Dit werd in belangrijke mate bepaald door 1 onderzoek (n = 198) met tamoxifengebruiksters (?1,70; 95%-BI ?2,91 tot ?0,49). Als bijwerkingen werden slapeloosheid, slaperigheid en droge mond het meest genoemd. Er werd geen effect op de bloeddruk waargenomen.
    Conclusie: bij vrouwen die tamoxifen gebruiken geeft clonidine een vermindering van gemiddeld één opvlieger per dag. Voor vrouwen die geen tamoxifen gebruiken is de effectiviteit van clonidine niet aangetoond.
  • Noot 134.
    Antidepressiva en de behandeling van vasomotorische klachten
    In een meta-analyse uit 2006 naar het effect van niet-hormonale therapie bij opvliegers werden 6 RCT’s (totaal 844 patiënten) met 7 vergelijkingen van SSRI’s en SNRI’s opgenomen (paroxetine 10 tot 25 mg, citalopram 20 mg, fluoxetine 20 mg en venlafaxine 37,5 tot 75 mg) [Nelson 2006]. Het betrof voornamelijk onderzoeken bij vrouwen met mammacarcinoom die tamoxifen of een andere selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) gebruikten. De duur van de onderzoeken varieerde van 4 weken tot 3 maanden. De deelnemende vrouwen hadden gemiddeld minstens 14 opvliegers per week, in 1 RCT werd het aantal niet gemeld. Het gecombineerde gewogen gemiddelde verschil in aantal opvliegers per dag bij de gebruikers van SSRI’s en SNRI’s ten opzichte van placebo bedroeg ?1,13 (95%-BI ?1,70 tot ?0,57). Het verschil was voornamelijk toe te schrijven aan de vrouwen die tamoxifen gebruikten (?1,40; 95%-BI ?1,97 tot ?0,82). Subgroepanalyse van 2 RCT’s (n = 280), waaraan vrouwen deelnamen die geen tamoxifen of een andere SERM gebruikten, liet geen significant verschil zien (?0,17; 95%-BI ?1,41 tot 1,07). Bijwerkingen waren misselijkheid, slaperigheid en droge mond, die frequenter voorkwamen bij hogere doseringen.
    In een meta-analyse op basis van gepoolde individuele patiëntengegevens (n = 748) werden 7 RCT’s met SSRI’s en SNRI’s (paroxetine, sertraline, fluoxetine en venlafaxine) opgenomen [Loprinzi 2009]. De primaire uitkomstmaat was het verschil in ‘opvliegerscore’, een samengestelde uitkomstmaat van het aantal en de ernst van de opvliegers. Van de vrouwen had 56% in het verleden een mammacarcinoom en 39% gebruikte tamoxifen. De duur van de onderzoeken bedroeg 4 tot 6 weken. De gemiddelde vermindering in ‘opvliegerscore’ bij SSRI of SNRI gebruik was 20% (er werd geen betrouwbaarheidsinterval aangegeven). Een verschil in effect onder vrouwen die wel en zij die geen tamoxifen gebruiken werd niet duidelijk beschreven, ook werd het placebo-effect niet beschreven. Inmiddels is echter aangetoond dat de meest voorgeschreven en onderzochte combinatie van paroxetine en tamoxifen een verhoogde sterfte aan mammacarcinoom laat zien [Kelly 2010]. Dit toegenomen risico wordt vermoedelijk veroorzaakt door irreversibele remming van CYP2D6 door paroxetine waardoor omzetting van tamoxifen in zijn actieve werkzame metabolieten wordt geremd. Op farmacologische gronden kan hetzelfde effect verwacht worden bij gelijktijdig gebruik van tamoxifen met citalopram, fluoxetine en sertraline [Bijl 2010].
    In een recente Amerikaanse dubbelblinde RCT (n = 204) werd escitalopram in een dosering van 10 tot 20 mg vergeleken met placebo [Freeman 2011]. Exclusiecriteria waren onder andere: hormoontherapie, hormonale anticonceptie of SERM gebruik 2 maanden voor de start van de RCT, ongecontroleerde hypertensie of een myocardinfarct of CVA in het verleden. Het gemiddeld aantal opvliegers was 9,8 per dag. In week 4 was het gemiddeld aantal opvliegers in de escitalopramgroep gedaald tot 5,7 per dag (95%-BI 4,6 tot 6,8). In de placebogroep was dit 7,2 per dag (95%-BI 5,8 tot 8,6). Het gemiddelde verschil tussen beide groepen was 1,89 (95%-BI 0,70 tot 3,07). In week 8 was dit 5,3 (95%-BI 4,1 tot 6,4), respectievelijk 6,4 (95%-BI 5,1 tot 7,7), gemiddelde verschil 1,41 (95%-BI 0,13 tot 2,69). Drie weken na het stoppen van de therapie hadden vrouwen in de escitaprolamgroep gemiddeld 7,2 opvliegers per dag (95%-BI 5,9 tot 8,5) en in de placebogroep was dit 6,7 (95%-BI 5,6 tot 7,8). Bijwerkingen verschilden niet tussen de interventie- en placebogroepen. In Nederland is escitalopram alleen in specialitévorm (Lexapro) beschikbaar en, net als de andere SSRI’s en SNRI’s, niet geregistreerd voor de behandeling van opvliegers.
    Het werkingsmechanisme van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers is onbekend, maar hangt mogelijk samen met serotoninereceptoren in de hypothalamus. Het effect op opvliegers lijkt eerder op te treden dan het effect op depressieve klachten.
    Conclusie: het effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen zonder SERM gebruik is onduidelijk. Er is een gunstig effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen met mammacarcinoom, die SERM gebruiken. SSRI’s en SNRI’s zijn echter gecontra-indiceerd bij SERM-gebruik, in verband met het toegenomen risico op sterfte ten gevolge van mammacarcinoom.
  • Noot 135.
    Clonidine en de behandeling van vasomotorische klachten
    Clonidine is een bloeddrukverlagend middel met centraal aangrijpende ?-adrenerge activiteit. In een systematisch literatuuronderzoek naar de effectiviteit van clonidine op vasomotorische klachten werden 4 placebogecontroleerde RCT’s gepoold in een meta-analyse (n = 444) [Nelson 2006]. In 1 RCT werden vrouwen (n = 100) uit de huisartsenpraktijk geïncludeerd. Twee andere RCT’s sloten alleen vrouwen in die tamoxifen wegens mammacarcinoom gebruikten. In de 4e RCT (n = 30) gebruikten de vrouwen geen tamoxifen. In 3 RCT’s was de dosering van clonidine 0,1 mg per dag (oraal of transdermaal), in de 4e varieerde deze van 0,05 tot 0,15 mg per dag. Van de 4 geïncludeerde onderzoeken was er 1 (n = 30, niet-tamoxifengebruiksters) van matige kwaliteit. Na pooling van de onderzoeksresultaten bleek clonidine na 4 weken te resulteren in een vermindering van ongeveer 1 opvlieger per dag vergeleken met placebo (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%BI ?1,44 tot ?0,47). Deze uitkomst veranderde nauwelijks na uitsluiting van het onderzoek van matige kwaliteit (gewogen gemiddeld verschil ?0,95; 95%-BI ?1,45 tot ?0,46). Bij subgroepanalyse bleek alleen een statistisch significant effect waarneembaar bij vrouwen die tamoxifen gebruikten (n = 314; gewogen gemiddelde verschil ?1,00; 95%-BI ?1,51 tot ?0,49) en niet bij hen zonder gebruik van tamoxifen (n = 130; gewogen gemiddelde verschil –0,53; 95%-BI ?2.09 tot 1.04). Na 8 weken was het effect ?1,63 (95%-BI ?2,76 tot ?0,50). Dit werd in belangrijke mate bepaald door 1 onderzoek (n = 198) met tamoxifengebruiksters (?1,70; 95%-BI ?2,91 tot ?0,49). Als bijwerkingen werden slapeloosheid, slaperigheid en droge mond het meest genoemd. Er werd geen effect op de bloeddruk waargenomen.
    Conclusie: bij vrouwen die tamoxifen gebruiken geeft clonidine een vermindering van gemiddeld één opvlieger per dag. Voor vrouwen die geen tamoxifen gebruiken is de effectiviteit van clonidine niet aangetoond.
  • Noot 136.
    Antidepressiva en de behandeling van vasomotorische klachten
    In een meta-analyse uit 2006 naar het effect van niet-hormonale therapie bij opvliegers werden 6 RCT’s (totaal 844 patiënten) met 7 vergelijkingen van SSRI’s en SNRI’s opgenomen (paroxetine 10 tot 25 mg, citalopram 20 mg, fluoxetine 20 mg en venlafaxine 37,5 tot 75 mg) [Nelson 2006]. Het betrof voornamelijk onderzoeken bij vrouwen met mammacarcinoom die tamoxifen of een andere selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM) gebruikten. De duur van de onderzoeken varieerde van 4 weken tot 3 maanden. De deelnemende vrouwen hadden gemiddeld minstens 14 opvliegers per week, in 1 RCT werd het aantal niet gemeld. Het gecombineerde gewogen gemiddelde verschil in aantal opvliegers per dag bij de gebruikers van SSRI’s en SNRI’s ten opzichte van placebo bedroeg ?1,13 (95%-BI ?1,70 tot ?0,57). Het verschil was voornamelijk toe te schrijven aan de vrouwen die tamoxifen gebruikten (?1,40; 95%-BI ?1,97 tot ?0,82). Subgroepanalyse van 2 RCT’s (n = 280), waaraan vrouwen deelnamen die geen tamoxifen of een andere SERM gebruikten, liet geen significant verschil zien (?0,17; 95%-BI ?1,41 tot 1,07). Bijwerkingen waren misselijkheid, slaperigheid en droge mond, die frequenter voorkwamen bij hogere doseringen.
    In een meta-analyse op basis van gepoolde individuele patiëntengegevens (n = 748) werden 7 RCT’s met SSRI’s en SNRI’s (paroxetine, sertraline, fluoxetine en venlafaxine) opgenomen [Loprinzi 2009]. De primaire uitkomstmaat was het verschil in ‘opvliegerscore’, een samengestelde uitkomstmaat van het aantal en de ernst van de opvliegers. Van de vrouwen had 56% in het verleden een mammacarcinoom en 39% gebruikte tamoxifen. De duur van de onderzoeken bedroeg 4 tot 6 weken. De gemiddelde vermindering in ‘opvliegerscore’ bij SSRI of SNRI gebruik was 20% (er werd geen betrouwbaarheidsinterval aangegeven). Een verschil in effect onder vrouwen die wel en zij die geen tamoxifen gebruiken werd niet duidelijk beschreven, ook werd het placebo-effect niet beschreven. Inmiddels is echter aangetoond dat de meest voorgeschreven en onderzochte combinatie van paroxetine en tamoxifen een verhoogde sterfte aan mammacarcinoom laat zien [Kelly 2010]. Dit toegenomen risico wordt vermoedelijk veroorzaakt door irreversibele remming van CYP2D6 door paroxetine waardoor omzetting van tamoxifen in zijn actieve werkzame metabolieten wordt geremd. Op farmacologische gronden kan hetzelfde effect verwacht worden bij gelijktijdig gebruik van tamoxifen met citalopram, fluoxetine en sertraline [Bijl 2010].
    In een recente Amerikaanse dubbelblinde RCT (n = 204) werd escitalopram in een dosering van 10 tot 20 mg vergeleken met placebo [Freeman 2011]. Exclusiecriteria waren onder andere: hormoontherapie, hormonale anticonceptie of SERM gebruik 2 maanden voor de start van de RCT, ongecontroleerde hypertensie of een myocardinfarct of CVA in het verleden. Het gemiddeld aantal opvliegers was 9,8 per dag. In week 4 was het gemiddeld aantal opvliegers in de escitalopramgroep gedaald tot 5,7 per dag (95%-BI 4,6 tot 6,8). In de placebogroep was dit 7,2 per dag (95%-BI 5,8 tot 8,6). Het gemiddelde verschil tussen beide groepen was 1,89 (95%-BI 0,70 tot 3,07). In week 8 was dit 5,3 (95%-BI 4,1 tot 6,4), respectievelijk 6,4 (95%-BI 5,1 tot 7,7), gemiddelde verschil 1,41 (95%-BI 0,13 tot 2,69). Drie weken na het stoppen van de therapie hadden vrouwen in de escitaprolamgroep gemiddeld 7,2 opvliegers per dag (95%-BI 5,9 tot 8,5) en in de placebogroep was dit 6,7 (95%-BI 5,6 tot 7,8). Bijwerkingen verschilden niet tussen de interventie- en placebogroepen. In Nederland is escitalopram alleen in specialitévorm (Lexapro) beschikbaar en, net als de andere SSRI’s en SNRI’s, niet geregistreerd voor de behandeling van opvliegers.
    Het werkingsmechanisme van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers is onbekend, maar hangt mogelijk samen met serotoninereceptoren in de hypothalamus. Het effect op opvliegers lijkt eerder op te treden dan het effect op depressieve klachten.
    Conclusie: het effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen zonder SERM gebruik is onduidelijk. Er is een gunstig effect van SSRI’s en SNRI’s op opvliegers bij vrouwen met mammacarcinoom, die SERM gebruiken. SSRI’s en SNRI’s zijn echter gecontra-indiceerd bij SERM-gebruik, in verband met het toegenomen risico op sterfte ten gevolge van mammacarcinoom.
  • Noot 137.
    Lokale oestrogenen bij vaginale atrofie
    Verschillende oestrogenen kunnen vaginaal toegediend worden. Estriol is een natuurlijk oestrogeen en heeft een relatief zwakke en kortdurende oestrogene werking. Estradiol is het meest actieve, natuurlijke oestrogeen [Commissie Farmaceutische Hulp 2011]. In een systematisch literatuuroverzicht (19 placebogecontroleerde RCT’s, 4162 patiënten) werden effectiviteit, veiligheid en acceptatie van vaginaal toegediende oestrogenen bij postmenopauzale vrouwen beoordeeld [Suckling 2010]. De behandelduur was minimaal 3 maanden; 1 RCT duurde 12 maanden, de overige 3 tot 6 maanden.
    Effectiviteit: vaginaal toegediende oestrogenen (crème, tablet, ring) gaven een statistisch significante vermindering van symptomen van vaginale atrofie vergeleken met placebo of een niet-hormonale gel.
    Bijwerkingen: in 1 RCT (n = 1.612) resulteerden vaginale estradiol tabletten in een hogere oestradiolspiegel vergeleken met placebo. In 6 andere RCT’s resulteerde toediening van estradiol niet in een verhoogde hormoonspiegel. In de overige RCT’s werd de spiegel van oestrogenen niet bepaald. De lokaal aangebrachte oestrogenen bleken echter in geen van de RCT’s een statistisch significant effect te hebben op het endometrium. Deze resultaten ondersteunen eerder gepubliceerd patiëntcontroleonderzoek [Weiderpass 1999].
    Conclusie: vaginaal toegediende oestrogenen zijn effectief en veilig bij de behandeling van vaginale atrofie. Er is waarschijnlijk sprake van enige systemische absorptie, maar dit leidt niet tot effecten op het endometrium. Langetermijneffecten (bij langer dan zes maanden gebruik) zijn niet bekend.
  • Noot 138.
    Lokale oestrogenen bij vaginale atrofie
    Verschillende oestrogenen kunnen vaginaal toegediend worden. Estriol is een natuurlijk oestrogeen en heeft een relatief zwakke en kortdurende oestrogene werking. Estradiol is het meest actieve, natuurlijke oestrogeen [Commissie Farmaceutische Hulp 2011]. In een systematisch literatuuroverzicht (19 placebogecontroleerde RCT’s, 4162 patiënten) werden effectiviteit, veiligheid en acceptatie van vaginaal toegediende oestrogenen bij postmenopauzale vrouwen beoordeeld [Suckling 2010]. De behandelduur was minimaal 3 maanden; 1 RCT duurde 12 maanden, de overige 3 tot 6 maanden.
    Effectiviteit: vaginaal toegediende oestrogenen (crème, tablet, ring) gaven een statistisch significante vermindering van symptomen van vaginale atrofie vergeleken met placebo of een niet-hormonale gel.
    Bijwerkingen: in 1 RCT (n = 1.612) resulteerden vaginale estradiol tabletten in een hogere oestradiolspiegel vergeleken met placebo. In 6 andere RCT’s resulteerde toediening van estradiol niet in een verhoogde hormoonspiegel. In de overige RCT’s werd de spiegel van oestrogenen niet bepaald. De lokaal aangebrachte oestrogenen bleken echter in geen van de RCT’s een statistisch significant effect te hebben op het endometrium. Deze resultaten ondersteunen eerder gepubliceerd patiëntcontroleonderzoek [Weiderpass 1999].
    Conclusie: vaginaal toegediende oestrogenen zijn effectief en veilig bij de behandeling van vaginale atrofie. Er is waarschijnlijk sprake van enige systemische absorptie, maar dit leidt niet tot effecten op het endometrium. Langetermijneffecten (bij langer dan zes maanden gebruik) zijn niet bekend.
  • Noot 139.
    Ophogen dosering hormoontherapie
    Bij onvoldoende werking dient na te worden gegaan of er opnameverminderende medicatie wordt gebruikt, zoals anti-epileptica of Sint-Janskruid. Overwogen kan worden een ander middel te proberen. Ophogen van de dosering wordt niet aanbevolen.
  • Noot 140.
    Ophogen dosering hormoontherapie
    Bij onvoldoende werking dient na te worden gegaan of er opnameverminderende medicatie wordt gebruikt, zoals anti-epileptica of Sint-Janskruid. Overwogen kan worden een ander middel te proberen. Ophogen van de dosering wordt niet aanbevolen.
  • Noot 141.
    Onregelmatig vaginaal bloedverlies bij combinatietherapie bij postmenopauzale vrouwen
    Over de diagnostiek bij onregelmatig bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die continue combinatietherapie gebruiken, bestaat weinig consensus in (internationale) richtlijnen [NVOG 2005, SIGN 2002, NICE 2005]. Onregelmatig bloedverlies (bloedverlies buiten de maandelijkse onttrekkingsbloedingen) bij postmenopauzale vrouwen die sequentiële combinatietherapie gebruiken, is reden voor verwijzing voor aanvullende diagnostiek (Landelijke Transmurale Afspraak Vaginaal bloedverlies in de postmenopauze). Als aanvullend onderzoek dient er bij postmenopauzale vrouwen die onregelmatig bloedverlies hebben bij gebruik van combinatietherapie altijd een cervixuitstrijkje te worden verricht en dient een chlamydia-infectie te zijn uitgesloten.
  • Noot 142.
    Onregelmatig vaginaal bloedverlies bij combinatietherapie bij postmenopauzale vrouwen
    Over de diagnostiek bij onregelmatig bloedverlies bij postmenopauzale vrouwen die continue combinatietherapie gebruiken, bestaat weinig consensus in (internationale) richtlijnen [NVOG 2005, SIGN 2002, NICE 2005]. Onregelmatig bloedverlies (bloedverlies buiten de maandelijkse onttrekkingsbloedingen) bij postmenopauzale vrouwen die sequentiële combinatietherapie gebruiken, is reden voor verwijzing voor aanvullende diagnostiek (Landelijke Transmurale Afspraak Vaginaal bloedverlies in de postmenopauze). Als aanvullend onderzoek dient er bij postmenopauzale vrouwen die onregelmatig bloedverlies hebben bij gebruik van combinatietherapie altijd een cervixuitstrijkje te worden verricht en dient een chlamydia-infectie te zijn uitgesloten.

Literatuur

  • 1.Bij verwijzing naar NHG-producten zie www.nhg.org.
  • 2.Anonymus. Herbal medicines for menopausal symptoms. Drug Ther Bull 2009;47:2-6.
  • 3.Anonymus. Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare. Contraception for women aged over 40 years (2010). http://www.fsrh.org/pdfs/ContraceptionOver40July10.pdf.
  • 4.Al Kadri H, Hassan S,Al-Fozan HM, Hajeer A. Hormone therapy for endometriosis and surgicalmenopause. Cochrane Database of Syst Rev 2009: CD005997.
  • 5.Allison MA, Manson JE, Aragaki A, Langer RD, Rossouw J, Curb D et al.Vasomotor symptoms and coronary artery calcium in postmenopausal women. Menopause 2010;17:1136-45.
  • 6.Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F. Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Menopause Study Group. Obstet Gynecol 1994;83:686-92.
  • 7.Avis NE, Brockwell S, Randolph JF, Jr., Shen S, Cain VS, Ory M et al. Longitudinal changes in sexual functioning as women transition through menopause: results from the Study of Women's Health Across the Nation. Menopause 2009;16:442-52.
  • 8.Ayers B, Forshaw M, Hunter MS. The impact of attitudes towards the menopause on women's symptom experience: a systematic review. Maturitas 2010;65:28-36.
  • 9.Bastian LA, Smith CM, Nanda K. Is this woman perimenopausal? JAMA 2003;289:895-902.
  • 10.Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.
  • 11.Beral V, Bull D, Reeves G. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005;365:1543-51.
  • 12.Beral V, Reeves G, Bull D, Green J. Breast cancer risk in relation to the interval between menopause and starting hormone therapy. J Natl Cancer Inst 2011;103:296-305.
  • 13.Bijl D. Overlijden aan mammacarcinoom door interactie SSRI's en tamoxifen. Geneesmiddelen Bulletin 2010;44:45-6.
  • 14.Boyd NF, Martin LJ, Bronskill M, Yaffe MJ, Duric N, Minkin S. Breast tissue composition and susceptibility to breast cancer. J Natl Cancer Inst 2010 Aug 18;102:1224-37.
  • 15.Burbos N, Morris E. Menopausal symptoms. ClinicalEvidence 2009;2:804-67.
  • 16.Burger H. The menopausal transition--endocrinology. J Sex Med 2008;5:2266-73.
  • 17.Canonico M, Plu-Bureau, Lowe GD, Scarabin PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008;336:1227-31.
  • 18.Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M, Lane DS, Aragaki AK, Kuller LH et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA 2010;304:1684-92.
  • 19.Commissie Farmaceutische Hulp. Farmacotherapeutisch Kompas 2011. http://www.fk.cvz.nl/.
  • 20.Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008;359:697-708.
  • 21.De Jong-van den Berg L, Faber A, Van den Berg PB. HRT use in 2001 and 2004 in The Netherlands--a world of difference. Maturitas 2006;54:193-7.
  • 22.De Klerk BM, Schiphof D, Groeneveld FP, Koes BW, Van Osch GJ, Van Meurs JB et al. No clear association between female hormonal aspects and osteoarthritis of the hand, hip and knee: a systematic review. Rheumatology (Oxford) 2009;48:1160-5.
  • 23.De Vos M, Devroey P, Fauser BC. Primary ovarian insufficiency. Lancet 2010;376:911-21.
  • 24.DeLamater J, Karraker A. Sexual functioning in older adults. Curr Psychiatry Rep 2009;11:6-11.
  • 25.Farquhar C, Marjoribanks J, Lethaby A, Suckling JA, Lamberts Q. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD004143.
  • 26.Faughnan M, Lepage R, Fugere P, Bissonnette F, Brossard JH, D'Amour P. Screening for thyroid disease at the menopausal clinic. Clin Invest Med 1995;18:11-8.
  • 27.Freeman EW, Guthrie KA, Caan B, Sternfeld B, Cohen LS, Joffe H et al. Efficacy of escitalopram for hot flashes in healthy menopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:267-74.
  • 28.Furness S, Roberts H, Marjoribanks J, Lethaby A, Hickey M, Farquhar C. Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD000402.
  • 29.Gebbie AE, Glasier A, Sweeting V. Incidence of ovulation in perimenopausal women before and during hormone replacement therapy. Contraception 1995;52:221-2.
  • 30.Gold EB, Bromberger J, Crawford S, Samuels S, Greendale GA, Harlow SD, Skurnick J.Factors associated with age at natural menopause in a multiethnic sample of midlife women. Am J Epidemiol 2001;153:865-74.
  • 31.Groeneveld FP, Bareman FP, Barentsen R, Dokter HJ, Drogendijk AC, Hoes AW. The climacteric and well-being. J Psychosom Obstet Gynaecol 1993;14:127-43.
  • 32.Hale GE, Burger HG. Hormonal changes and biomarkers in late reproductive age, menopausal transition and menopause. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2009;23:7-23.
  • 33.Hammar ML, Van de Weijer P, Franke HR, Pornel B, Von Mauw EM, Nijland EA. Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG 2007;114:1522-9.
  • 34.Heineman MJ, Evers JLH, Massuger LFAG, Steegers EAP. Obstetrie en gynaecologie. De voortplanting van de mens. 6e dr. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg, 2007.
  • 35.Heiss G, Wallace R, Anderson GL, Aragaki A, Beresford SA, Brzyski R et al. Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA 2008;299:1036-45.
  • 36.Huang AJ, Subak LL, Wing R, West DS, Hernandez AL, Macer J, et al. An intensive behavioral weight loss intervention and hot flushes in women. Arch Intern Med 2010;170:1161-7.
  • 37.Kahwati LC, Haigler L, Rideout S, Markova T. What is the best way to diagnose menopause? J Fam Pract 2005;54:1000-2.
  • 38.Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, Duong-Hua M, Pritchard KI, Austin PC et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010;340:c693.
  • 39.Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, Von Schoultz B, Sismondi P et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2009;10:135-46.
  • 40.Kok HS, Van Asselt KM, Van der Schouw YT, Grobbee DE, Te Velde ER, Pearson PL et al. Subfertility reflects accelerated ovarian ageing. Hum Reprod 2003;18:644-8.
  • 41.Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2012.
  • 42.Kronenberg F. Hot flashes: phenomenology, quality of life, and search for treatment options. Exp Gerontol 1994;29:319-36.
  • 43.Laan E, Van Lunsen RH. Hormones and sexuality in postmenopausal women: a psychophysiological study. J Psychosom Obstet Gynaecol 1997;18:126-33.
  • 44.Laan E, Van Driel E, Van Lunsen RHW. Sexual responses of women with sexual arousal disorder to visual stimuli. Tijdschr Seksuol 2003;27:1-13.
  • 45.LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, Aragaki AK, Johnson KC, Martin L et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1305-14.
  • 46.Lagro-Janssen A, Knufing MW, Schreurs L, Van Weel C. Significant fall in hormone replacement therapy prescription in general practice. Fam Pract 2010;27:424-9.
  • 47.Lambalk CB, Van Disseldorp J, De Koning CH, Broekmans FJ. Testing ovarian reserve to predict age at menopause. Maturitas 2009;63:280-91.
  • 48.Lethaby A, Farquhar C, Sarkis A, Roberts H, Jepson R, Barlow D. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD000402.
  • 49.Lethaby AE, Brown J, Marjoribanks J, Kronenberg F, Roberts H, Eden J. Phytoestrogens for vasomotor menopausal symptoms. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD001395.
  • 50.Lindau ST, Gavrilova N. Sex, health, and years of sexually active life gained due to good health: evidence from two US population based cross sectional surveys of ageing. BMJ 2010;340:c810.
  • 51.Lindh-Astrand L, Bixo M, Hirschberg AL, Sundstrom-Poromaa I, Hammar M. A randomized controlled study of taper-down or abrupt discontinuation of hormone therapy in women treated for vasomotor symptoms. Menopause 2010;17:72-9.
  • 52.Loprinzi CL, Sloan J, Stearns V, Slack R, Iyengar M, Diekmann B et al. Newer antidepressants and gabapentin for hot flashes: an individual patient pooled analysis. J Clin Oncol 2009;27:2831-7.
  • 53.Lund E, Bakken K, Dumeaux V, Andersen V, Kumle M. Hormone replacement therapy and breast cancer in former users of oral contraceptives--The Norwegian Women and Cancer study. Int J Cancer 2007;121:645-8.
  • 54.Lyytinen HK, Dyba T, Ylikorkala O, Pukkala EI. A case-control study on hormone therapy as a risk factor for breast cancer in Finland: Intrauterine system carries a risk as well. Int J Cancer 2010;126:483-9.
  • 55.McCormack VA, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:1159-69.
  • 56.MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD002978.
  • 57.Mansfield PK, Carey M, Anderson A, Barsom SH, Koch PB. Staging the menopausal transition: data from the TREMIN Research Program on Women's Health. Womens Health Issues 2004;14:220-6.
  • 58.McKinlay SM, Brambilla DJ, Posner JG. The normal menopause transition. Maturitas 1992;14:103-15.
  • 59.Mohyi D, Tabassi K, Simon J. Differential diagnosis of hot flashes. Maturitas 1997;27:203-14.
  • 60.NABON. Richtlijn Mammacarcinoom (2012). www.oncoline.nl/mammacarcinoom. Geraadpleegd januari 2012.
  • 61.Nelson HD. Commonly used types of postmenopausal estrogen for treatment of hot flashes: scientific review. JAMA 2004;291:1610-20.
  • 62.Nelson HD. Menopause. Lancet 2008;371:760-70.
  • 63.Nelson HD, Haney E, Humphrey L, Miller J, Nedrow A, Nicolaidis C et al. Management of menopause-related symptoms. 120, 1-916. 2005. Rockville, Agency for Healthcare Research and Quality.
  • 64.Nelson HD, Vesco KK, Haney E, Fu R, Nedrow A, Miller J et al. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2006;295:2057-71.
  • 65.NICE. Clinical Guideline 27. Referral guidelines for suspected cancer (2005). http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/10968/29814/29814.pdf. Geraadpleegd december 2011.
  • 66.Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boos J, Helmond FA, Van Lunsen RH, Palacios S et al. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J Sex Med 2008;5:646-56.
  • 67.NVOG. Richtlijn Diagnostiek bij abnormaal vaginaal bloedverlies in de postmenopauze (2005). http://www.artsennet.nl/Richtlijnen/Richtlijn/43092/Abnormaal-vaginaal-bloedverlies-in-de-postmenopauze.htm. Geraadpleegd december 2011.
  • 68.Parente RC, Faerstein E, Celeste RK, Werneck GL. The relationship between smoking and age at the menopause: A systematic review. Maturitas 2008;61:287-98.
  • 69.Pien GW, Sammel MD, Freeman EW, Lin H, DeBlasis TL. Predictors of sleep quality in women in the menopausal transition. Sleep 2008;31:991-9.
  • 70.Politi MC, Schleinitz MD, Col NF. Revisiting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2008;23:1507-13.
  • 71.Potter JE. A 60-year-old woman with sexual difficulties. JAMA 2007;297:620-33.
  • 72.Prentice RL, Chlebowski RT, Stefanick ML, Manson JE, Pettinger M, Hendrix SL et al. Estrogen plus progestin therapy and breast cancer in recently postmenopausal women. Am J Epidemiol 2008;167:1207-16.
  • 73.Rebbeck TR, Su HI, Sammel MD, Lin H, Tran TV, Gracia CR et al. Effect of hormone metabolism genotypes on steroid hormone levels and menopausal symptoms in a prospective population-based cohort of women experiencing the menopausal transition. Menopause 2010;17:1026-34.
  • 74.Renoux C, Dell'Aniello S, Garbe E, Suissa S. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke: a nested case-control study. BMJ 2010;340:c2519.
  • 75.Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.
  • 76.SIGN. Guideline no.61 Investigation of post-menopausal bleeding (2002). http://www.sign.ac.uk/pdf/sign61.pdf. Geraadpleegd december 2011.
  • 77.Sitruk-Ware R. The levonorgestrel intrauterine system for use in peri- and postmenopausal women. Contraception 2007;75:S155-S160.
  • 78.Smith YR, Haefner HK. Vulvar lichen sclerosus : pathophysiology and treatment. Am J Clin Dermatol 2004;5:105-25.
  • 79.Soules MR, Sherman S, Parrott E, Rebar R, Santoro N, Utian W et al. Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW). Fertil Steril 2001;76:874-8.
  • 80.Stirbu-Wagner I, Dorsman SA,Visscher S, Davids R, Gravestein JV, Abrahamse H et al. Landelijk Informatienetwerk Huisartsenzorg. Feiten en cijfers over huisartsenzorg in Nederland. Utrecht/Nijmegen: NIVEL/IQ, 2010. [http://www.nivel.nl/oc2/page.asp?pageid=16196]. Geraadpleegd februari 2012.
  • 81.Sturdee DW. The menopausal hot flush--anything new? Maturitas 2008;60:42-9.
  • 82.Suckling J, Lethaby A, Kennedy R. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD001500.
  • 83.Szmuilowicz ED, Manson JE, Rossouw JE, Howard BV, Margolis KL, Greep NC et al. Vasomotor symptoms and cardiovascular events in postmenopausal women. Menopause 2011;18:603-10.
  • 84.Taffe J, Dennerstein L. Time to the final menstrual period. Fertil Steril 2002;78:397-403.
  • 85.Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, Hess R, Powell LH, Matthews KA. Hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. Menopause. 2011 Apr;18(4):352-58.
  • 86.Treloar AE, Boynton RE, Behn BG, Brown BW. Variation of the human menstrual cycle through reproductive life. Int J Fertil 1967;12:77-126.
  • 87.Van de Lisdonk EH, Van den Bosch WJHM, Lagro-Janssen ALM. Ziekten in de huisartspraktijk. 5th. ed. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg, 2008.
  • 88.Van der Feltz-Cornelis CM. Therapieresistentie opvliegers bij vrouwen in de overgang: paniekstoornis? Ned Tijdschr Geneeskd 2001;281-4.
  • 89.Van der Linden MW, Westert GP, De Bakker DH, Schellevis FG. Tweede Nationale Studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk: klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk. Utrecht/Bilthoven: NIVEL/RIVM, 2004.
  • 90.Van der Meerendonk HW, Van Hunsel FP, Van der Wiel HW. Auto-immuun hepatitis door zilverkaars bijwerking van kruidenextract. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:246-49.
  • 91.Van Disseldorp J, Faddy MJ, Themmen AP, De Jong FH, Peeters PH, Van der Schouw YT et al. Relationship of serum antimullerian hormone concentration to age at menopause. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2129-34.
  • 92.Van Lunsen RH, Laan E. Genital vascular responsiveness and sexual feelings in midlife women: psychophysiologic, brain, and genital imaging studies. Menopause 2004;11:741-8.
  • 93.Vandenbroucke JP. The HRT controversy: observational studies and RCTs fall in line. Lancet 2009;373:1233-35.
  • 94.Van Rossum MM, van der Avoort IAM, de Hoop D, Dukel L, van der Vleuten CJM, de Hullu JA. Lichen sclerosus. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:1225-31.
  • 95.Vesco KK, Haney EM, Humphrey L, Fu R, Nelson HD. Influence of menopause on mood: a systematic review of cohort studies. Climacteric 2007;10:448-65.
  • 96.Weiderpass E, Baron JA, Adami HO, Magnusson C, Lindgren A, Bergstrom R et al. Low-potency oestrogen and risk of endometrial cancer: a case-control study. Lancet 1999;353:1824-8.
  • 97.WHO. Research on the menopause in the 1990s. Report of WHO Scientific Group (1996). http://www.who.int/reproductivehealth/publications/ageing/924120866X/en/index.html.

Reacties

Er zijn nog geen reacties

Verder lezen