NHG-Standaard Dermatomycosen (eerste herziening)

Voetnoten

• Noot 1.↲

  Verwekkers van dermatomycosen De verwekkers van dermatomycosen behoren tot de ‘fungi’. Binnen de fungi worden twee hoofdgroepen onderscheiden naar het macroscopische aspect van de kolonies die zij bij kweek vormen: schimmels en gisten. Schimmels hebben een pluizige groeiwijze, terwijl gisten meer slijmerige kolonies vormen. Schimmels worden ingedeeld in dermatofyten en non-dermatofyten. Dermatofyten zijn schimmels die haren, nagels en huid van een levende gastheer kunnen invaderen. Dermatofyten worden ingedeeld naar geslacht, genus (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) of naar ecologische achtergrond (antropofiel, zoöfiel of geofiel). Non-dermatofyten zijn zelden de oorzaak van een dermatomycose. Van de dermatofyten is T. rubrum de meest voorkomende verwekker [Foster 2004]. Bij tinea capitis bleek tijdens een onderzoek dat tussen 1987 en 1997 bij 92 laboratoria uit 19 Europese landen werd uitgevoerd, dat M. canis de meest voorkomende verwekker was. In grote steden zag men echter een toename van infecties met T. tonsurans, T. soudanense en M. audouinii [Hay 2001]. Of deze verwekkers in Nederland in dezelfde mate een rol spelen is de vraag. Bij een epidemie van tinea capitis in Amsterdam in 1999 was T. tonsurans de meest voorkomende verwekker [Timen 1999]. Bij een kleine epidemie op een basisschool in Rotterdam in 1996 was dit M. audouinii [Bosman 1997]. Bij een kleine epidemie van tinea capitis op een basisschool in IJsselstein in 2005 werden er slechts twee gevallen gekweekt. In beide gevallen betrof het een trichophytoninfectie [GGD 2006]. Gisten die bij dermatomycosen een oorzakelijk rol spelen zijn Candida en Malassezia. Malassezia is de verwekker van pityriasis versicolor [Schwarz 2004, Faergemann 2000]. Candida-infecties komen vooral voor bij intertrigo en veroorzaken meer dan 70% van de onychomycosen aan de vingers [Staats 1994, Foster 2004]. Bij een onychomycose aan de voeten is de schimmel T. rubrum de meest voorkomende verwekker [Crawford 2002].

• Noot 2.↲

  Indeling van dermatomycosen In de literatuur gebruikt men voor dermatomycosen oude en nieuwe indelingen en benamingen naast elkaar. Dermatomycosen worden als volgt ingedeeld [Sillevis Smitt 2004]:

  • naar lokalisatie: tinea pedis, tinea capitis, tinea cruris, enzovoort. De term tinea (ringworm) wijst in het algemeen op dermatofytinfecties. Tinea versicolor (synoniem: pityriasis versicolor) is hier een uitzondering op [Van de Lisdonk 2003];
  • naar datgene wat aangetast is: onychomycose, epidermomycose, trichomycose;
  • naar verwekker.

  De werkgroep kiest op praktische gronden voor een indeling naar lokalisatie, zoals aangegeven in tabel 1.

• Noot 3.↲

  Incidentie- en prevalentiecijfers Bron van deze cijfers zijn registratieprojecten in Nederlandse huisartsenpraktijken [Tweede Nationale Studie, Van de Lisdonk 2003]. Bij de GGD neemt het aantal meldingen van hoofdschimmelinfecties bij kinderen op basisscholen toe [Timen 1999]. Precieze incidentiecijfers worden niet geregistreerd.

• Noot 4.↲

  Onychomycose in de bevolking In een Engels onderzoek dat in 1990 in de open populatie (n = 9332) werd uitgevoerd, werd een prevalentie van teen- en vingeronychomycosen gevonden van 2,6% bij vrouwen en 2,8% bij mannen. [Roberts 1992a]. In een onderzoek naar de prevalentie in de Spaanse bevolking vond men een prevalentie van 2,8% [Perea 2000].

• Noot 5.↲

  Afweer en ontstaan van een dermatomycose Uit een klein onderzoek bij dertien personen bleek dat een dermatomycose binnen twee maanden spontaan kan genezen [Jones 1974a]. Een onychomycose geneest vrijwel nooit spontaan [Van Vloten 2000]. Bij de afweer tegen mycosen speelt de vorming van antilichamen vrijwel geen rol. De ontwikkeling van cellulaire immuniteit via T-lymfocyten speelt wel een belangrijke rol. Chronische infecties zijn geassocieerd met een slechte door T-lymfocyten gemedieerde respons, maar ook met een atopische aanleg en hoge IgE-spiegels. Bij atopici en immunogecompromitteerden ontstaan eerder dermatomycosen [Sillevis Smitt 2004, Hay 2004, Jones 1974b]. Het klinische beeld van een dermatomycose die bij een verminderde weerstand ontstaat, is vaak atypisch. Bij vijfhonderd hiv-patiënten was de prevalentie van onychomycosen driemaal zo hoog als in de normale populatie. Het ging dan vooral om patiënten met een laag CD4-getal [Gupta, 2000a]. Een candida-infectie van de nagel ontstaat meestal vanuit een chronisch paronychia met roodheid en zwelling van nagelriem en nagelwal, en veroorzaakt een bruingele verkleuring van de nagel [Van Vloten 2000, Simonetti 2004]. Een groene verkleuring kan zowel door de candida-infectie als door een secundaire bacteriële infectie met Pseudomonas worden veroorzaakt [Van Vloten 2000, Roberts 1992a].

• Noot 6.↲

  Diepe mycosen Een mycose waarbij de schimmel in het stratum corneum doorgroeit, kan zich uitbreiden naar huidstructuren onder de epidermis – zoals de haarfollikels – en een diepe mycose worden. Een diepe mycose gaat dan ook gepaard met folliculaire ontstekingen [Sillevis Smitt 2004]. Diepe mycosen komen vooral voor in de baardstreek (mycotische sycosis barbae), op het behaarde hoofd en op onderarmen en handruggen. De verwekker is meestal een zoöfiele dermatofyt (M. canis). Het klinische beeld van tinea capitis kan variëren van alleen schilfering van de behaarde hoofdhuid (vooral bij infecties met de antropofiele T. tonsurans) tot een ernstig ontstekingsbeeld (bij infectie met de zoöfiele M. canis) met korstvorming, pustels, alopecia en lymfadenopathie [Hay 2001, Hubbard 1999]. Favus (‘kletskop’) is een diepe mycose op het behaarde hoofd die tegenwoordig nog maar zelden voorkomt en wordt veroorzaakt door T. schoenleinii. Het klinische beeld is zeer specifiek: gelige schotelvormige korsten die een geur als die van muizen verspreiden, en de haren in de aangetaste gebieden die uitvallen. Nadat de korst heeft losgelaten blijft een rode vochtige schotelvormige uitholling over [Sillevis Smitt 2004].

• Noot 7.↲

  Ide-reactie Een ide-reatie is een strooireactie die optreedt op afstand van de oorspronkelijke aandoening. Een ide-reactie op een mycose wordt een mykide genoemd [Sillevis Smitt 2004].

• Noot 8.↲

  Vochtigheid en het ontstaan van dermatomycosen Er is geen valide onderzoek gevonden naar de relatie tussen vochtigheid of occlusie van de huid en het ontstaan van dermatomycosen.

• Noot 9.↲

  Besmettingsbronnen In een onderzoek bleek de concentratie dermatofyten in subtropische zwembaden veel hoger te zijn dan in traditionele zwembaden [Detandt 1995]. In een gerandomiseerd prospectief onderzoek bij 147 marathonlopers bleek 31% een dermatofytinfectie te hebben. Hogere leeftijd en gebruik van gemeenschappelijke douches en kleedkamers bleken onafhankelijke risicofactoren te zijn [Lacroix 2002]. In een vragenlijstonderzoek bij 2486 patiënten ouder dan 16 jaar met nagelveranderingen bleek onder andere zwemmen het risico op een onychomycose te verdubbelen [Sigurgeirsson 2004]. In beide onderzoeken speelde contact met besmettingsbronnen waarschijnlijk een rol. Vee of huisdieren zoals jonge katjes kunnen een bron zijn van infecties met zoöfiele schimmels als M. canis en T. mentagrophytes en een diepe mycose veroorzaken [Mancianti 2003, Radentz 1991]. Diepe mycosen komen dan ook vooral voor bij agrariërs en kinderen. Besmetting van mens op mens kan ook plaatsvinden door huid-huidcontact of indirect via gestoffeerde meubels of gebruiksvoorwerpen zoals kammen of mutsen [Bosman 1997]. Bij tinea capitis kan asymptomatisch dragerschap een bron van besmetting zijn. Van vier basisscholen in Amsterdam werden 315 kinderen onderzocht na meldingen van kinderen met ‘kale plekken op het hoofd’. Bij 3,2% was er sprake van tinea capitis, bij 3,8% van asymptomatisch dragerschap. T. tonsurans werd het meest gekweekt [Timen 1999]. In een onderzoek bij 937 kinderen op acht basisscholen in Cleveland vond men een prevalentie van tinea capitis van 13%; hiervan was 60% asymptomatisch. T. tonsurans was het enige organisme dat werd geïsoleerd [Ghanoum 2003]. In twee andere onderzoeken naar tinea capitis werd ook asymptomatisch dragerschap (14%) geconstateerd [Williams 1995, Pomeranz 1999].

• Noot 10.↲

  Diabetes mellitus en dermatomycosen In een onderzoek bij 550 diabetespatiënten die werden behandeld in de tweede lijn, bleken 144 patiënten een onychomycose te hebben [Gupta 1998]. Dit risico is ongeveer driemaal hoger dan in de normale populatie [Gupta 1997]. Of een onychomycose of tinea pedis bij diabetespatiënten leidt tot complicaties en of een dermatomycose een onafhankelijke risicofactor is voor het ontwikkelen van ulcera of amputaties, naast neuropathie en vasculaire stoornissen, is niet goed onderzocht [Robbins 2003]. In een prospectief onderzoek bij 1285 diabetespatiënten die werden behandeld in de tweede lijn, is gekeken naar predisponerende factoren voor het ontwikkelen van voetulcera. In dit onderzoek bleek dat een dermatomycose van de voet geassocieerd was met een lager risico op het ontwikkelen van ulcera (hazardratio 0,73; 95%-BI 0,54-0,98) en een onychomycose geassocieerd was met een hoger risico (hazardratio 1,58; 95%-BI 1,16-2,16). De belangrijkste predisponerende factoren waren ulcera, amputaties of sensibiliteitsstoornissen in de voorgeschiedenis [Boyko 2006]. De werkgroep adviseert om conform de huidige inzichten bij diabetespatiënten regelmatig voetonderzoek te doen. Indien een onychomycose tot problemen leidt zoals huidlaesies, moet de infectie met een orale kuur worden behandeld.

• Noot 11.↲

  Predisponerende aandoeningen Aandoeningen die predisponeren voor een dermatomycose zijn immunodeficiënties (zie noot 5) en aandoeningen die een slechte microcirculatie tot gevolg hebben, zoals perifeer arterieel vaatlijden of veneuze insufficiëntie [Saez de Ocariz 2001, Kulac 2005]. In een klinisch onderzoek bij 254 patiënten met perifeer arterieel vaatlijden (PAV) was de prevalentie van onychomycosen bij mannen 26,7% en bij vrouwen 16,7%. Dat is hoger dan de in het artikel vermelde geschatte prevalentie van 6,5-13% in de normale populatie in Noord-Amerika. Zowel roken als PAV waren onafhankelijke risicofactoren [Gupta 2000b].

• Noot 12.↲

  Aanvullend onderzoek In de literatuur wordt meestal gesteld dat de diagnose dermatomycose mycologisch moet worden bevestigd met behulp van microscopisch onderzoek of een kweek voordat tot behandeling wordt overgegaan. In de huisartsenpraktijk blijft dergelijk onderzoek vaak achterwege [Effendy 2005, Wilcock 2003, Sampers, 1991]. Materiaal voor een kweek of een KOH-preparaat kan het best worden afgenomen door met een scalpel droge schilfers van de huid te schrapen. Bij voorkeur wordt materiaal uit de rand van de laesie afgenomen [Higgins 2000]. Voor een kweek van haren bestaan speciale transportsetjes. Een alternatief is om met een tandenborstel over de aangedane plekken op het hoofd te wrijven en materiaal in een droge container te verzamelen [Hubbard 1992]. Voor onderzoek van de nagel zijn er verschillende opties: een stuk nagel afknippen tot aan de aanhechting en met debris opsturen in een droge container, subunguaal debris met een curette verzamelen of bij een oppervlakkige aantasting van de nagel materiaal van de nagel schrapen [Ellis 1999, Daniel 2000]. In diverse regio’s bestaat ook de mogelijkheid patiënten voor een KOH-preparaat of kweek te verwijzen naar het artsenlaboratorium. Bij laboratoriumonderzoek van huid- of nagelmateriaal van 1631 patiënten bij wie de huisarts of dermatoloog een dermatomycose vermoedde, bleek dat de diagnose onychomycose in ongeveer 90% van de gevallen terecht was gesteld. De diagnose huidschimmelinfectie werd in twee op de drie gevallen bevestigd [Kuijpers 1996]. In een onderzoek in zestien huisartsenpraktijken werd de waarde nagegaan van KOH-preparaten, gemaakt en beoordeeld in eigen praktijk, bij 164 patiënten bij wie de huisarts een dermatomycose (89%) of onychomycose (11%) vermoedde. De uitslagen werden vergeleken met die van KOH-preparaten en kweken die in het laboratorium werden uitgevoerd. De sensitiviteit van het klinische beeld was 62,3%, de specificiteit was 37,7%. Dus in 62% van de gevallen bleek de diagnose dermatomycose, gesteld op het klinische beeld, juist te zijn. Een positief KOH-preparaat in de huisartsenpraktijk bleek in 83% van de gevallen bevestigd te worden, maar een negatief preparaat bleek in 42% van de gevallen in het laboratorium alsnog positief. De onderzoekers concluderen dat de huisarts een positief KOH-preparaat kan vertrouwen, omdat deze uitslag in 83% van de gevallen juist is. Bij een negatief preparaat wordt echter 42% van de dermatomycosen gemist [De Kock 1995]. De diagnostische eigenschappen van een KOH-preparaat en een kweek in vergelijking met histologisch onderzoek werden onderzocht in de tweede lijn bij 105 patiënten met een klinisch vermoeden van een onychomycose. De sensitiviteit van een KOH-preparaat en kweek was respectievelijk 80 en 59%, de specificiteit was 72 en 82%. Een kweek is dus specifieker dan een KOH-preparaat. Fout-negatieve uitslagen komen echter voor, bijvoorbeeld doordat de te kweken mycosen niet levensvatbaar zijn, als er niet genoeg nagelmateriaal is verzameld of als de nagel distaal van de zone met groei is afgeknipt. Ook fout-positieve kweken komen voor, vooral ten gevolge van contaminatie [Weinberg 2003]. Uit bovenstaande onderzoeken blijkt dat zowel het KOH-preparaat als de kweek geen goede gouden standaard is. In diverse onderzoeken wordt dan ook geadviseerd bij een negatieve uitslag het KOH-preparaat of de kweek te herhalen [Van Dijk 1984]. De werkgroep concludeert dat het KOH-preparaat en de kweek in de huisartsenpraktijk slechts een beperkte waarde hebben bij de diagnostiek van dermatomycosen. Deze onderzoeken komen in aanmerking als de huisarts twijfelt over de diagnose dermatomycose en vooral wanneer de huisarts de infectie met een orale antimycotische kuur wil behandelen. Bij een positief KOH-preparaat of bij een positieve kweek neemt de diagnostische zekerheid in combinatie met het klinische beeld tot bijna 100% toe. Een negatief KOH-preparaat of een negatieve kweek sluit een dermatomycose echter niet uit.

• Noot 13.↲

  Lokale antimycotica Voor behandeling met lokale antimycotica kan de huisarts kiezen uit drie groepen middelen: de imidazolen, de allylaminen en de hydroxypiridonen. De imidazolen hebben een fungistatische werking. Door binding aan het cytochroom P450 wordt de omzetting van lanesterol in ergosterol geremd. Dit is noodzakelijk voor de opbouw van de fungusmembraan. Imidazolen zijn breedspectrumantimycotica. Zowel in vitro als in vivo zijn imidazolen werkzaam tegen schimmels en gisten (zie noot 16) [Bagatell 1985, Crawford 2007, Del Palacio 2001, Tanenbaum 1983]. Een allylamine is fungicide en remt de sterolsynthese door remming van het enzym squaleenepoxidase. Hierdoor ontstaat een tekort aan ergosterol en intracellulair een stapeling van squaleen, waardoor de cel afsterft. In vitro werkt een allylamine minder goed tegen Candida en pityrosporumgisten (zie noot 16). Er is geen goed klinisch onderzoek naar de effectiviteit van een lokale behandeling met terbinafine bij candida-infecties van de huid. Van ciclopirox (het enige lokale hydroxypiridonderivaat) is het exacte werkingsmechanisme niet bekend. Het is evenals de imidazolen een breedspectrumantimycoticum. Zowel in vitro als in vivo is ciclopirox werkzaam tegen schimmels en gisten (zie noot 16) [Crawford 2007, Aly 2003, Bogaert 1986, Gupta 2005]. De verschillende oppervlakkige dermatomycosen zoals tinea pedis, tinea manus en tinea corporis worden hoofdzakelijk veroorzaakt door dermatofyten en de behandeling ervan is daarom vergelijkbaar [Foster 2004, Kuijpers 1996]. In een Cochrane-review (67 RCT’s) onderzocht men de lokale behandeling van dermatomycosen van de voet veroorzaakt door dermatofyten. Na poolen van alle onderzoeken schatte men de genezingskans bij gebruik van imidazolen op 70% en bij gebruik van allylaminen op 67%. Na vergelijking van imidazolen met allylaminen bleek dat een behandeling met allylaminen 0,6 keer vaker faalt (dus meer genezing geeft) dan een behandeling met imidazolen (relatief risico op falen van behandeling (RRFC) 0,63 (95%-BI 0,42-0,94)). Een vergelijking tussen allylaminen en imidazolen laat een licht, maar klinisch nauwelijks relevant voordeel van allylaminen zien. In de gebruikte onderzoeken worden de middelen 1 of 2 dd toegediend. Ook de duur van de behandeling varieert in de verschillende onderzoeken van drie dagen tot vier weken voor allylaminen en van één tot zes weken voor imidazolen. Bij gebruik van allylaminen wordt één tot twee weken behandeling geadviseerd en bij gebruik van imidazolen meestal twee tot zes weken [Crawford 2007, Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor zorgverzekeringen 2007]. Na het staken van een allylamine of imidazoolderivaat blijkt het genezingspercentage verder toe te nemen. Na klinische genezing is het dan ook niet nodig de behandeling te continueren [Bergstresser 1993, Evans 1993, Vermeer 1996]. Recent is een nieuwe toedieningsvorm van het middel terbinafine op de markt verschenen. Het gaat om een oplossing die na aanbrengen op de huid een dunne filmlaag vormt en tot twee weken blijft zitten. Dit middel zou na eenmalig aanbrengen effectief zijn bij de behandeling van tinea pedis. Wij vonden één onderzoek naar dit middel, een fase-III-onderzoek, gesponsord door de farmaceut. In dit onderzoek werden 223 patiënten met tinea pedis behandeld met terbinafine 1% FFS (film forming solution) en 101 patiënten met placebo. Genezingspercentages na zes weken kwamen uit op respectievelijk 63,2 en 16,9% [Ortonne 2006]. Waarschijnlijk zal er in de toekomst meer gedegen onderzoek beschikbaar komen om een uitspraak over dit middel te doen. Conclusie: allylaminen, imidazolen en ciclopirox zijn effectief bij de lokale behandeling van dermatomycosen. De verwekker is in de huisartsenpraktijk vaak niet bekend, maar doorgaans gaat het om een dermatofyt. De effectiviteit van allylaminen en imidazolen is vergelijkbaar en daardoor is een plaatsbepaling van lokale antimycotica voor de behandeling van tinea pedis, tinea manus en tinea corporis niet mogelijk. Alleen bij karakteristieke kenmerken van een candida-infectie, zoals bij intertrigo door Candida, heeft behandeling met een imidazoolderivaat de voorkeur. Gebruik van ciclopirox is geen eerste keus omdat het beschikbare onderzoek naar de effectiviteit van dit middel en de ervaring met dit middel beperkt zijn.

• Noot 14.↲

  Marge van aanbrengen Omdat de hyphae van de schimmels in de dode cellen van de buitenste laag van de huid groeien voordat ze in de onderliggende huidcellen een ontstekingsreactie teweegbrengen, is het logisch het antimycoticum ook buiten de zichtbare laesies aan te brengen. De meeste leerboeken adviseren dit te doen tot 1 à 2 cm buiten de aangedane plek, maar hiervoor werd geen wetenschappelijke onderbouwing gevonden. Dit advies is overgenomen.

• Noot 15.↲

  Combinatiepreparaten Er is weinig literatuur te vinden over de effectiviteit van combinatiepreparaten, zoals het middel miconazol/hydrocortisoncrème, wat in Nederland op de markt is. In de beschikbare onderzoeken is niet aangetoond dat een combinatiepreparaat een duidelijke meerwaarde heeft wat betreft genezing of een snelle vermindering van ernstige ontstekingsreacties [Elewski 1996, Nolting 1995]. Er zijn zelfs aanwijzingen dat combinatiepreparaten kunnen leiden tot een persisterende en recidiverende dermatomycose [Erbacgi 2004, Alston 2003]. Hydrocortisonacetaat, een klasse-1-preparaat, veroorzaakt zelden lokale bijwerkingen. Onder occlusie kunnen snel striae ontstaan [NVDV 2000]. De werkgroep is van mening dat combinatiepreparaten met corticosteroïden beter niet kunnen worden voorgeschreven omdat de meerwaarde niet is aangetoond terwijl er wel bijwerkingen kunnen optreden.

• Noot 16.↲

  Resistentiepatroon Resistentie tegen antimycotica is zeldzaam. In een Amerikaans onderzoek werd materiaal verzameld van 253 patiënten met een onychomycose en werd voor verschillende antimycotica de MIC (minimal inhibitory concentration) bepaald voor fluconazol, terbinafine, itraconazol en griseofulvine. De MIC is de concentratie die in vitro de groei van het organisme voor 80% remt. Alle antimycotica waren effectief in het remmen van de groei van dermatofyten; het meest effectief was terbinafine. Bij Aspergillus of Candida parapsilosis was itraconazol het best werkzaam. Bij Candida albicans bleek fluconazol het meest werkzaam te zijn [Ghannoum 2000]. In een ander onderzoek naar de in-vitroactiviteit van lokale antimycotica bleken terbinafine en butenafine (niet verkrijgbaar in Nederland) minder werkzaam bij infecties met Candida albicans en Malassezia furfur. De azolen waren hier minder effectief tegen dermatofyten [Nimura 2001]. In een ander Amerikaans onderzoek werd behalve de MIC voor een imidazoolderivaat en een allylamine ook de MIC voor ciclopirox bepaald. Ciclopirox bleek effectief in het remmen van dermatofyten, maar ook van gisten en bacteriën [Kokjohn 2003]. Van terbinafine is bekend dat dit middel minder goed werkzaam is bij infecties met Candida, met name bij infecties met Candida albicans [Roberts 1992b]. Conclusie: in vitro blijken alle antimycotica effectief tegen dermatofyten te zijn. Bij candida-infecties daarentegen zijn allylaminen minder werkzaam.

• Noot 17.↲

  Voetschimmel met mocassinpatroon Bij voetschimmel met mocassinpatroon is het stratum corneum vaak dermate verdikt dat de diepere huidlagen met een lokaal antimycoticum onvoldoende worden bereikt, waardoor een maandenlange lokale behandeling noodzakelijk is. Er zijn enkele onderzoeken uitgevoerd waarin een lokaal antimycoticum in combinatie met 40% ureum in crème tot goede resultaten leidde. Het gaat hier echter om kleine onderzoeken van matige kwaliteit [Elewski 2004, Tanuma 2001]. In een systematische review uit 2006 over de orale behandeling van schimmelinfecties van de huid van de voet (12 trials; n = 700 patiënten) was zowel terbinafine als itraconazol effectiever dan placebo. Er werden vier onderzoeken geïncludeerd waarin terbinafine werd vergeleken met itraconazol. In drie onderzoeken werd bij gebruik van terbinafine een hoger genezingspercentage gevonden. Na poolen van de gegevens werd echter geen significant verschil gevonden tussen twee weken terbinafinegebruik en vier weken itraconazolgebruik. Het type tinea pedis (interdigitaal of mocassinpatroon) leek geen invloed te hebben op het resultaat van een orale kuur met antimycotica [Bell-Syer 2002]. Een orale behandeling met zowel terbinafine als itraconazol is effectief bij voetschimmel met mocassinpatroon. Mede op basis van de kortere behandeling adviseert de werkgroep voetschimmel met mocassinpatroon te behandelen met terbinafine 1 dd 250 mg gedurende twee weken.

• Noot 18.↲

  Pityriasis versicolor Bij pityriasis versicolor heeft zowel lokale als orale behandeling op korte termijn goede resultaten. De voorkeur gaat uit naar lokale behandeling, omdat die minder bijwerkingen veroorzaakt dan orale behandeling. Uit twee systematische reviews over de behandeling van pityriasis versicolor blijkt dat de verschillende lokale behandelingen van deze gistinfectie, zoals gebruik van seleniumsulfideshampoo of een imidazoolderivaat, onderling weinig in werkzaamheid en recidiefkans verschillen [Gupta 2002, Schwartz 2004]. In een onderzoek bij 177 patiënten met pityriasis versicolor naar de effectiviteit van seleniumsulfideshampoo 2,5% stelde men genezing vast bij 87% in de seleniumsulfidegroep versus 16% in de placebogroep, gemeten vier weken na het begin van de behandeling [Sanchez 1984]. Het nadeel van seleniumsulfideshampoo is echter de onprettige geur die hij verspreidt. Bij uitblijven van genezing kan worden overgestapt op orale behandeling. Itraconazol is bewezen effectief [Gupta 2002, Schwartz 2004]. In een onderzoek bij 36 patiënten met pityriasis versicolor was het genezingspercentage in de itraconazolgroep (1 dd 200 mg gedurende zeven dagen) significant hoger dan in de placebogroep (94 versus 6%) [Hickman 1996]. Patiënten zijn vaak teleurgesteld over de behandeling van pityriasis versicolor, omdat de recidiefkans groot is, namelijk meer dan 60% in de loop van maanden tot een jaar na behandeling [Gupta 2002, Schwartz 2004]. Ter voorkoming van recidieven wordt in de literatuur ook wel geadviseerd maandelijks lokale behandeling te herhalen, bijvoorbeeld seleniumsulfideshampoo op de eerste en derde dag van de maand [Schwartz 2004] of gedurende zes maanden één dag per maand 2 dd 200 mg itraconazol oraal te gebruiken [Faergemann 2002]. Conclusie: de werkgroep adviseert voor de behandeling van pityriasis versicolor lokaal gebruik van een antimycoticum zoals seleniumsulfideshampoo 2,5% of een van de azolen. Bij frequente recidieven kan men kiezen voor orale behandeling met itraconazol.

• Noot 19.↲

  Lokale behandeling van onychomycosen In de Verenigde Staten en in een aantal Europese landen is amorolfine- en ciclopiroxnagellak op de markt, die een positief resultaat kan hebben bij de behandeling van onychomycosen. Voor ciclopiroxnagellak worden genezingspercentages van 34 tot 66% genoemd [Gupta 2000c]. In Nederland is dit middel niet verkrijgbaar. In ons land is wel miconazol in applicatievloeistof beschikbaar, maar er zijn geen onderzoeken gevonden waarin gekeken is naar de effectiviteit van dit middel bij een onychomycose. Over de combinatie ureumcrème met een lokaal antimycoticum kan bij gebrek aan onderzoek evenmin een uitspraak worden gedaan.

• Noot 20.↲

  Bijwerkingen van orale antimycotica Itraconazol en terbinafine zijn veilige middelen, mits rekening wordt gehouden met de (relatieve) contra-indicaties. Bijwerkingen van terbinafine zijn in de regel mild en lijken niet veel af te wijken van die van itraconazol [Darkes 2003]. Bij het gebruik van terbinafine komen vooral gastro-intestinale klachten voor [Aronson 2006]. Een hinderlijke bijwerking is smaakverlies, maar dit is doorgaans reversibel. In een door de fabrikant gesponsord postmarketingonderzoek naar het gebruik van terbinafine rapporteerde 0,4% van de meer dan 25.000 patiënten een reversibele smaakverandering [Hall 1997]. Voorbijgaande leverenzymstoornissen komen voor bij ongeveer 4% van de patiënten [Van der Schroeff 1992]. In zeldzame gevallen zijn ook ernstige leverproblemen beschreven; enkele patiënten maakten een hepatitis door waarbij een levertransplantatie noodzakelijk was. Het betreft echter zeer zeldzame bijwerkingen die in case reports beschreven zijn [Aronson 2006]. Dat is ook het geval bij de soms ernstige huidreacties die in samenhang met het gebruik van terbinafine beschreven zijn [Aronson 2006]. Incidentiecijfers hierover zijn niet bekend. Bij itraconazol komen vooral gastro-intestinale bijwerkingen voor. Ook bij dit middel kunnen in zeldzame gevallen ernstige reacties optreden, waaronder decompensatio cordis en leverschade [College ter beoordeling van geneesmiddelen 2007, Aronson 2006]. Wanneer terbinafine of itraconazol langer dan een maand wordt gebruikt, adviseren de fabrikanten vooraf de leverfuncties te controleren. Patiënten met een pre-existente leveraandoening hebben een verhoogd risico op leverschade. Bij hen zijn deze middelen gecontra-indiceerd. Onderzoek naar dosering en duur van de behandeling laat niet zien dat bij een kortere behandeling minder bijwerkingen optreden [Crawford 2002]. De werkgroep concludeert dat beide middelen over het algemeen een mild bijwerkingenprofiel hebben, maar dat er in zeldzame gevallen ernstige reacties kunnen optreden. In samenspraak met de patiënt moet een afweging worden gemaakt van het risico en het nut van de behandeling. Patiënten moeten geïnstrueerd worden om bij symptomen die bij de hierboven beschreven bijwerkingen passen, contact met de voorschrijver op te nemen.

• Noot 21.↲

  Interacties van orale antimycotica Zowel terbinafine als itraconazol kan aanleiding geven tot geneesmiddeleninteracties. Klinisch relevante interacties van terbinafine met onder meer cimetidine en rifampicine zijn bekend [Stockley 2002]. Terbinafine remt het cytochroom 2D6 in de lever. Daardoor kan het de plasmaspiegels beïnvloeden van sommige tricyclische antidepressiva en MAO-remmers [College ter beoordeling van geneesmiddelen 2007]. Ook bij het gebruik van itraconazol geldt dat met verschillende geneesmiddelen interacties kunnen ontstaan. Itraconazol remt het cytochroom 3A4. Een aantal geneesmiddelen die via dit iso-enzym gemetaboliseerd worden, zoals sertindol, pimozide, lovastatine, simvastatine en ergotalkaloïden, is gecontra-indiceerd tijdens het gebruik van itraconazol. Daarnaast wordt bij verschillende stoffen geadviseerd de plasmaspiegels te vervolgen, zoals bij orale anticoagulantia, hiv-proteaseremmers, digoxine en carbamazepine [College ter beoordeling van geneesmiddelen 2007]. Dit overzicht is niet volledig.

• Noot 22.↲

  Orale behandeling van onychomycosen Zowel itraconazol als terbinafine is effectief bij de behandeling van onychomycosen. De huisarts kan kiezen uit behandeling met terbinafine 250 mg continu gedurende drie maanden, itraconazol 200 mg continu gedurende drie maanden en een pulskuur met itraconazol. In het laatste geval wordt 400 mg itraconazol per dag gedurende één week gegeven, gevolgd door een behandelingsvrij interval van drie weken. In totaal wordt driemaal één week behandeld. Uit een meta-analyse van RCT’s gepubliceerd tussen 1966 tot 2002 leek geen duidelijk verschil naar voren te komen tussen pulsbehandeling en continue behandeling met itraconazol van een onychomycose van de tenen. De follow-up varieerde van 36 tot 72 weken. Itraconazol puls (zes onderzoeken; n = 318) resulteerde in 63 ± 7% van de gevallen in mycologische genezing (zowel negatieve KOH als kweek) en itraconazol continu (zeven onderzoeken; n = 1131) in 59 ± 5% van de gevallen. Bij terbinafine continu (achttien onderzoeken; n = 993) daarentegen zag men genezing in 76 ± 3% van de gevallen [Gupta 2004a]. Ook twee kleinere meta-analyses gaven aan dat wat de mycologische genezing betreft, bij een onychomycose terbinafine de voorkeur verdient [Crawford 2002]. Er zijn maar enkele onderzoeken gedaan naar de langetermijneffecten van behandeling. In een prospectief onderzoek (drie centra in IJsland; n = 151; 18-75 jaar) naar de behandeling van onychomycosen was na 54 maanden in de terbinafinegroep 46% genezen en in de itraconazolpulsgroep 13%. Het mycologische en klinische recidiefpercentage was in de itraconazolgroep significant hoger dan in de terbinafinegroep (53 versus 23% en 48 versus 21%) [Sigurgeirsson 2002]. Bij een onychomycose van de vingers is behandeling met itraconazol eerste keus, omdat de mycose vaak het gevolg is van een candida-infectie (zie noot 1). Terbinafine is in vitro minder werkzaam bij een candida-infectie (zie noot 16). Er is echter weinig klinisch onderzoek gedaan naar de effectiviteit van orale antimycotica bij onychomycosen veroorzaakt door Candida. In een klinisch onderzoek bij negentien patiënten met een chronisch paronychium door Candida en een candidaonychomycose bleek geen statistisch significant verschil tussen orale behandeling gedurende drie maanden met terbinafine of placebo [Roberts 1992b]. In een klein open onderzoek bij zestien patiënten met een onychomycose veroorzaakt door Candida was in de terbinafinegroep 34% genezen en in de itraconazolgroep 41% [Warshaw 2005]. Pulsbehandeling is goedkoper dan continue behandeling. Het is echter niet duidelijk of er ook minder vaak bijwerkingen optreden. Er worden namelijk wel hogere maximale weefselconcentraties bereikt [Havu 1999]. Conclusie: indien tot behandeling van onychomycosen aan de tenen wordt overgegaan, adviseert de werkgroep terbinafine vanwege het betere effect op langere termijn. Bij onychomycosen aan de vingers heeft itraconazol de voorkeur omdat terbinafine bij candida-infecties minder werkzaam lijkt te zijn.

• Noot 23.↲

  Behandeling van tinea capitis en andere diepe mycosen Om verspreiding te voorkomen kan men contactpersonen een lokale behandeling met povidonjoodoplossing, ketoconazolhoofdgel of seleniumsulfideshampoo adviseren [Timen 1999, Pomeranz 1999]. Ook wordt geadviseerd voorwerpen niet gezamenlijk te gebruiken en beddengoed of kleding goed te reinigen en/of te desinfecteren [Bosman 1997]. Bij verscheidene gevallen op een school of kinderdagverblijf kan de GGD ingeschakeld worden voor contactopsporing. Terbinafine is geregistreerd voor de behandeling van tinea capitis, zowel bij volwassenen als bij kinderen vanaf 15 kg. In het algemeen is bij infecties met T. tonsurans een behandeling van twee tot vier weken voldoende [Gupta 2004b, Fleece 2004, Friedlander 2002, Jahangir 1998, Haroon 1996]. Bij infecties met M. canis wordt een behandeling van zes tot acht weken geadviseerd [Gupta 2004b]. Itraconazol is in Nederland niet geregistreerd voor de behandeling van tinea capitis bij kinderen. Het geeft vergelijkbare resultaten als behandeling met terbinafine, maar er is weinig onderzoek naar gedaan [Jahangir 1998]. Griseofulvine is uit de handel en is niet meer geregistreerd. Het is uitsluitend verkrijgbaar via de apotheek bij gespecialiseerde bedrijven. Behandeling met griseofulvine wordt in Nederland in de huisartsenpraktijk nog maar weinig toegepast. In de tweede lijn wordt het middel soms nog wel gebruikt, mede omdat het effectiever zou zijn bij de behandeling van microsporuminfecties. Uit een meta-analyse van RCT’s naar griseofulvine versus terbinafine bleek dat bij infecties met Trichophyton een behandeling met terbinafine gedurende twee tot vier weken even effectief is als een behandeling met griseofulvine gedurende zes tot acht weken (genezingspercentages 44-94%). Er werd slechts één onderzoek gevonden naar de effectiviteit van griseofulvine bij microsporuminfecties (n = 134; 100% microsporuminfecties; cure rate griseofulvine 88%, cure rate terbinafine 64,2%) [Fleece 2004]. Hoe vaak tinea capitis in Nederland door M. canis wordt veroorzaakt, is niet geheel duidelijk (zie noot 1). In dierproeven is gebleken dat griseofulvine carcinogeen, foetotoxisch en teratogeen is. De meest voorkomende bijwerkingen zijn hoofdpijn (50% van de gebruikers, kan ernstig zijn), maag-darmstoornissen en overgevoeligheidsreacties. Daarnaast kunnen door het middel ook enkele zeldzame ernstige bijwerkingen ontstaan [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2007]. Vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit van orale antimycotica bij de andere diepe mycosen werd niet gevonden. Conclusie: griseofulvine is moeizaam verkrijgbaar en niet geregistreerd. Het is bij microsporuminfecties mogelijk effectiever, maar de onderbouwing hiervan is matig. Bij de behandeling van diepe dermatomycosen kiest de werkgroep vanwege bovenstaande feiten in combinatie met het bijwerkingenprofiel voor terbinafine.