Wetenschap
Gepubliceerd
21 augustus 2019
In het septembernummer van H&W reageren diverse auteurs op de in het voorjaar van 2019 verschenen herziene NHG-Standaard/multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement. De kritiek spitst zich toe op de LDL-cholesterolstreefwaarde van 1,8 mmol/l bij een relatief beperkt deel van de statinegebruikers: mensen jonger dan 70 jaar met een eerder doorgemaakte hart- en vaatziekte. Dat is opmerkelijk, want bij bijvoorbeeld verhoogde bloeddruk waren de afwegingen over de streefwaarden veel complexer, speelt polyfarmacie een beduidend grotere rol en gaat overbehandeling veel vaker gepaard met gezondheidsschade dan bij een verhoogd cholesterol. Dat maakt de discussie niet minder waardevol, maar we moeten oppassen dat de balans niet zoekraakt. Veel andere onderwerpen in de richtlijn verdienen minstens zoveel aandacht en discussie.

Reactie namens de werkgroep en ondersteunende verenigingen

 

Selectie en beoordeling van literatuur

De Kleijn en collega’s hebben de selectie en beoordeling van literatuur opnieuw uitgevoerd. Hun vraag waarom we de review van Gudzune niet betrokken hebben is eenvoudig te beantwoorden: dit artikel ging niet over intensieve versus minder intensieve cholesterolverlaging, maar vergeleek twee intensieve regimes, te weten een laaggedoseerd statine plus andere cholesterolverlager versus een hooggedoseerd statine.1 Eindpunt was het bereikte cholesterolgehalte en de follow-up was daarom vaak slechts enkele weken. Dat zegt niets over cardiovasculaire eindpunten en daarom was dit artikel irrelevant.

Er blijkt een lineair verband tussen het bereikte LDL-cholesterol en het cardiovasculair risico

De Kleijn en collega’s plaatsen ook kanttekeningen bij de kwaliteit van de systematische review die intensieve met minder intensieve statinetherapie vergeleek.2 Wij vinden die kritiek niet terecht. De kwaliteit van de gebruikte literatuur is structureel getoetst met de risk of bias-instrumenten die worden aanbevolen door Cochrane, waaronder het AMSTAR-instrument voor systematische reviews, conform de Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Voor de effecten van PCSK9-remmers en van ezetimib zijn apart systematische reviews geselecteerd die aan dezelfde kwaliteitseisen voldeden.

Bij de individuele onderzoeken wordt opgemerkt dat geen ervan enig effect op de mortaliteit aantoont. Dat klopt en dat is ook precies wat je verwacht. Risicoreductie op (ook ernstige) morbiditeit treedt altijd veel eerder op dan sterftereductie en het is doorgaans niet ethisch om onderzoek naar sterftereductie voort te zetten als al bewezen is dat een interventie de kans op een hartinfarct of beroerte verkleint. Als stoplichten minder verkeersongelukken geven wacht je ook niet met invoering ervan totdat aangetoond is dat er ook minder doden vallen. In individuele onderzoeken kan alleen een volslagen onverwacht sterfte-effect tot statistisch significante sterfteverschillen leiden en daarom ziet men slechts incidenteel zulke verschillen. In individuele onderzoeken is mortaliteit vooral van belang als veiligheidsvraag en in meta-analyses gaat het er vooral om of het geschatte effect op de sterfte in verhouding staat tot het geschatte effect op de ziekte.

Onderzoeken die in meta-analyses worden opgenomen, hebben inderdaad idealiter exact dezelfde cardiovasculaire eindpunten, maar dit is zelden het geval. De suggestie dat je daarom geen conclusies mag trekken uit een verzameling onderzoeken vinden wij absoluut niet terecht. Het gaat er immers om of de gebruikte eindpunten klinisch relevant zijn en of de risicoreducties voor die eindpunten consistent zijn over de verschillende onderzoeken heen. De Kleijn en collega’s lijken deze beide voorwaarden niet te betwijfelen; wij doen dat evenmin. De consistentie is overigens getest; zij is groot (voor de fijnproevers: I2 = 40,3%).

Behandelstrategieën

Er zijn sterke aanwijzingen dat het voor het cardiovasculair risico vrijwel niets uitmaakt op welke manier het cholesterol wordt verlaagd. Een van die aanwijzingen komt uit een meta-regressieanalyse op basis van een groot aantal RCT’s: er is een lineair verband tussen het bereikte LDL-cholesterol en het cardiovasculair risico [figuur].3

Figuur | Relatie tussen LDL-cholesterolspiegels tijdens behandeling en risico op coronaire hartziekte in secundaire preventietrials

Relatie tussen LDL-cholesterolspiegels tijdens behandeling en risico op coronaire hartziekte in secundaire preventietrials
Relatie tussen LDL-cholesterolspiegels tijdens behandeling en risico op coronaire hartziekte in secundaire preventietrials
© Wright 2016

Voor details en uitleg van afkortingen, zie Wright 2016.3

Soortgelijke analyses van cohortonderzoeken en mendeliaanse-randomisatiegegevens tonen hetzelfde beeld.4 Dat het verhaal anders zou zijn voor ezetimib en PCSK9-remmers wordt niet ondersteund door deze analyses, en ook niet door de bronnen die Krukerink en collega’s aanhalen. Hun enthousiasme voor de fire and forget-strategie (hoge dosis cholesterolverlagers, geen streefwaarde), die in de Amerikaanse richtlijn geïntroduceerd werd, delen we niet aangezien deze strategie, in combinatie met andere elementen uit deze richtlijn, aantoonbaar leidt tot massale overbehandeling.5 De Amerikanen zijn er overigens in 2018 alweer van teruggekomen.6

Haal je de 1,8 mmol/l niet, dan mag je niet zomaar op een PCSK9-remmer overstappen

Bijwerkingen

Sommige critici menen dat je bij preventieve medicatie de bijwerkingen moet aftrekken van het effect. Dit argument is eigenaardig: natuurlijk moet je preventieve medicatie niet blijven voorschrijven als de patiënt er vervelende bijwerkingen van ondervindt. Dat is het standpunt van de richtlijn en het is ook een kwestie van gezond verstand. Bij preventie is de winst voor de individuele patiënt per definitie onzeker, daarom zijn meer dan milde bijwerkingen gewoonweg niet acceptabel. In die situatie moet men de dosering verminderen of de medicatie stoppen.

Farmabelangen

Inzake mogelijke farmabelangen heeft de richtlijnwerkgroep zich gehouden aan de Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling. Vrijwel alle grote geneesmiddelentrials worden gefinancierd door farmaceutische bedrijven. We moeten dus het risico van vertekening van de resultaten niet veronachtzamen, maar het maakt de uitkomsten niet op voorhand onbetrouwbaar. Uit onderzoek is overigens gebleken dat farmasponsoring weinig effect heeft gehad op de bevindingen uit trials met betrekking tot statines.7

Wie denkt dat de richtlijn gunstig is voor de fabrikanten van de recent beschikbare, dure PCSK9-antilichamen, adviseren we de relevante tekstdelen in de richtlijn nog eens goed te lezen. Daar staat onder andere dat de effectiviteit en veiligheid van deze middelen nog onvoldoende onderzocht zijn en dat de prijs bovendien dermate hoog is dat de richtlijn zich achter de bestaande vergoedingsrestricties schaart die grootschalig gebruik onmogelijk maken. Het indicatiegebied van de PCSK9-antilichamen in de Nederlandse richtlijnen is veel minder groot dan in de Europese multidisciplinaire richtlijn.8 De streefwaarde van 1,8 mmol/l zal vooral moeten worden bereikt met sterke statinedoseringen (waarvan de prijs niet wezenlijk verschilt met die van standaarddoseringen) en/of ezetimib. Haal je de 1,8 mmol/l niet, dan mag je niet zomaar op een PCSK9-remmer overstappen. Hiermee vervalt het kostenplaatje dat Van Bruggen schetst. Pas als men in de toekomst zou overwegen de restricties voor deze middelen te laten vieren, wordt betaalbaarheid een cruciale overweging.

Conclusie

De werkgroep heeft voor de LDL-streefwaarde van 1,8 mmol/l gekozen op basis van consistente bevindingen in meta-analyses van gerandomiseerd onderzoek, ondersteund door observationele onderzoeken en trials over de relatie tussen LDL-waarde en cardiovasculair risico. Dat dit aansluit bij bestaande Europese richtlijnen was geen doel op zichzelf, maar evenmin toeval: de argumentatie was grotendeels dezelfde. Genoemde Europese richtlijnen zijn overigens niet ‘cardiologisch’, zoals Krukerink en collega’s stellen, maar multidisciplinair; ook de Europese huisartsenorganisatie WONCA was bij de totstandkoming van deze richtlijn betrokken.

De nieuwe lage LDL-streefwaarde geldt, kortom, voor de ongeveer 650.000 Nederlanders jonger dan 70 jaar die al eens een cardiovasculair event hebben doorgemaakt. Voor al deze mensen gold al het advies om een statine te gebruiken, zij mogen vanwege de nieuwe streefwaarde niet zomaar worden overgezet op PCSK9-remmers. De nieuwe richtlijn zal bij hen daarom vooral leiden tot een sterkere statinedosering of tot toevoeging van ezetimib. In de praktijk kan iedere huisarts natuurlijk afwijken van de richtlijn als de streefwaarde niet haalbaar is door bijwerkingen, of samen met de patiënt een andere afweging maken tussen de voor- en nadelen van intensieve behandeling.

Smulders YM, Meeder JG, Burgers JS, Hoes AW. 1,8: Reactie namens de werkgroep en ondersteunende verenigingen. Huisarts Wet 2019;62: DOI:10.1007/s12445-019-0267-8.
Namens de multidisciplinaire richtlijnwerkgroep CVRM, de Nederlandse Internisten Vereniging, de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie en het Nederlands Huisartsen Genootschap.
Mogelijke belangenverstrengeling: niets aangegeven.

Literatuur

Reacties (3)

Redactie H&W (… (niet gecontroleerd) 24 september 2019

Onderstaande reactie is geplaatst door de redactie van H&W namens HJ Luijendijk en EC de Haas:

De figuur met een (te) lang leven

In de discussie over de nieuwe LDL-cholesterol streefwaarde van 1,8 mmol/l halen Smulders et al. een figuur van Wright en Murphy aan (figuur A). Dit is een aansprekende figuur die een helder lineair verband tussen het bereikte LDL-cholesterol en het cardiovasculaire risico suggereert. Waarschijnlijk gaat de figuur daarom al lang mee. De eerste versie uit 1998 bevatte 3 placebo-gecontroleerde studies over statines voor secundaire preventie (4S, LIPID, CARE). O’Keefe et al. voegden daar nieuwe studies aan toe in 2004 (rode punten), en Wright en Murphy in 2016 (blauwe punten). Sommige toegevoegde studies vergeleken hoog- met laag-intensieve lipiden-verlagende behandeling.

Bij nader inzien blijkt de figuur echter niet zo rechttoe-rechtaan te zijn als deze op het eerste gezicht lijkt. Wright en Murphy rapporteerden exact dezelfde y-functie, R2 en p-waarde als O’Keefe et al., wat onmogelijk is gezien de ligging van de blauwe datapunten. In figuur B is dit hersteld op basis van gepubliceerde studieresultaten, evenals een aantal andere fouten. Wij dagen de lezer uit de verschillen tussen de figuren te zoeken.

Op de y-as van figuur B staat coronaire hartziekte per 5 jaar, omdat de studies in duur variëren van 2 jaar (A2Z, PROVE-IT) tot 6 jaar (LIPID, IMPROVE-IT) en daardoor automatisch verschillen in het gerapporteerde totaal percentage patiënten met Coronary Heart Disease events.

De IMPROVE-IT-studie heeft in figuur B twee datapunten (één per vergelijkingsgroep), en die stemmen overeen met de gerapporteerde gegevens.

De regressielijn in figuur B loopt vrijwel horizontaal en niet meer door 0% coronaire hartziekte per 5 jaar. Bereikt LDL-cholesterol verklaart nog maar 4% van de variatie (R2) in coronaire hartziekten per 5 jaar tussen de studiegroepen. De variatie wordt dus grotendeels door andere factoren bepaald.
De 95% betrouwbaarheidsinterval rondom de regressielijn omvat géén en een negatief lineair verband. Er is geen statistisch significant verband meer tussen deze variabelen (p=0,461).

Dr. H.J. (Dika) Luijendijk, arts n.p., farmacoepidemioloog en onderzoeker

Dr. E.C. (Esther) de Haas, arts n.p., epidemioloog en onderzoeker

 

Disclaimer: Met het leveren van figuur B willen wij niet suggereren dat een dergelijke figuur geschikt is om het verband tussen bereikt LDL-cholesterol en coronaire hartziekte te onderzoeken. Er wordt geen rekening gehouden met verschillen tussen trials in uitgangsrisico en vergeleken behandelingen. Bovendien zouden alle (> 30) trials over lipidenverlaging voor secundaire preventie meegenomen moeten worden.

 

Referenties

  1. Smulders Y, Meeder J, Burgers J, Hoes A. 1,8: Reactie namens de werkgroep en ondersteunende verenigingen. Huisarts en wetenschap 2019;62(9):42-43.
  2. Wright RS, Murphy J. PROVE-IT to IMPROVE-IT: Why LDL-C Goals Still Matter in Post-ACS Patients. J Am Coll Cardiol. 2016;67(4):362-364.
  3. Ballantyne CM. Low-density lipoproteins and risk for coronary artery disease. Am J Cardiol. 1998;82(9A):3Q-12Q.
  4. O'Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004;43(11): 2142-6.
Jako Burgers 25 september 2019

Wij danken de collega’s voor hun brief. Er zijn blijkbaar misverstanden over aanpassingen van Wright en Murphy in de figuur van O’Keefe. De eerstgenoemden hadden niet de bedoeling te suggereren dat de regressieanalyse ongewijzigd bleef; ze tekenden slechts een aantal punten extra in de bestaande figuur van O’Keefe om te illustreren dat deze compatibel waren met de regressielijn. Dat hadden ze overigens inderdaad wel wat duidelijker mogen schrijven. Verder zijn we het eens met Luijendijk en de Haas dat corrigeren voor de trialduur belangrijk is en dat de Y-as van O’Keefe daarom niet goed lijkt te zijn gekozen. Wij hebben geprobeerd de analyses over te doen die Luijendijk en de Haas in de figuur samenvatten, maar komen evenwel niet tot de figuur die zij nu presenteren. Om te voorkomen dat de figuur van Luijendijk en Haas een eigen leven gaat leiden zou het nuttig zijn als ze de methoden van hun analyses in details met het veld zouden willen delen, bij voorkeur in een peer-reviewed internationaal tijdschrift.

 

Even terug naar de richtlijn. We adviseren een lage LDLc-streefwaarde bij relatief jonge mensen met een doorgemaakte hartvaatziekte op basis van meta-analyse van gerandomiseerd onderzoek. De streefwaarde wordt daarbij afgeleid vanuit de LDLc-waardes die in die onderzoeken bereikt zijn. Die afleiding leunt uiteraard op plausibiliteit van het verband tussen LDL en cardiovasculair risico. Die plausubiliteit is erg hoog, op basis van talloze populatieonderzoeken, analyses zoals die van O’Keefe en Wright, individuële-patientendata-analyses zoals die van de CTT-groep [1] en, last-but-not-least (‘genen liegen niet’), analyses op basis van Mendeliaanse-randomisatie-gegevens [2].

 

We hebben zeker sympathie voor de inspanningen van Luijendijk en de Haas. Het verband tussen LDLc en risico is in interventietrials minder sterk dan in populaties of op basis van genetische variatie en het is goed daar aandacht aan te besteden.

 

Yvo Smulders, Joan Meeder, Jako Burgers, Arno Hoes                                                

  1. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al.; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT)Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78.
  2. Ference BA, Bhatt DL, Catapano AL, Packard CJ, Graham I, Kaptoge S, et al. Association of Genetic Variants Related to Combined Exposure to Lower Low-Density Lipoproteins and Lower Systolic Blood Pressure With Lifetime Risk of Cardiovascular Disease. JAMA 2019 Sep 2, epub ahead of print.
Jonas Gobbels 6 september 2019

Voor de fijnproevers: is statistische homogeniteit hetzelfde als klinische homogeniteit? Of kan er geen sprake zijn van lage statische heterogeniteit als er geen sprake is van lage klinische heterogeniteit. Het lijkt erop dat u de bewering dat er sprake is van klinische heterogeniteit weerlegt met de I2 toets van Higgins die wijst een matige (statistische?) homogeniteit. Mijn vraag is dus of de I2 test van Higgins het argument van klinische heterogeniteit voldoende kan weerleggen. Ik weet het antwoord oprecht niet

Verder lezen