NHG richtlijn

Bijlage 1: Beschrijving methoden en resultaten

0 reacties
Gepubliceerd
1 september 2016

Niet-valvulair atriumfibrilleren

Methoden

Uitgangsvraag

Zijn DOAC’s vergeleken met cumarinederivaten aan te bevelen bij patiënten van 65 jaar en ouder met niet-valvulair atriumfibrilleren?

Cruciale uitkomstmaten

Voor deze uitgangsvraag werden de volgende uitkomstmaten bestudeerd:
Effectiviteit:
  • Beroerte en systemische embolie
  • Ischemische beroerte
  • Sterfte (aan alle oorzaken)

 

Veiligheid:
  • Ernstige bloeding
  • Gastro-intestinale bloeding
  • Intracraniële bloeding
  • Myocardinfarct

 

Literatuursearch

Het NHG heeft in januari 2016 een search uitgevoerd in Pubmed: (novel oral anticoagulant* [tiab] OR NOAC* [tiab] OR DOAC* [tiab] OR apixaban [Supplementary Concept] OR apixaban [ti] OR “dabigatran” [Supplementary Concept] OR dabigatran [ti] OR rivaroxaban [Supplementary Concept] OR rivaroxaban [ti] OR edoxaban [supplementary concept] OR edoxaban [ti]) AND (meta-anal* [tiab] OR meta-analysis [pt] OR systematic review [tiab] OR systematic [sb]) AND (hasabstract [text] AND (“2008/01/01” [PDat]: “3000/12/31” [PDat]) AND English [lang]).
Dit leverde een recente netwerkmeta-analyse op met zoekdatum mei 2015 [Lin 2015].

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

De netwerkmeta-analyse includeerde zowel RCT’s als niet-gerandomiseerde onderzoeken (prospectieve en retrospectieve cohortonderzoeken) naar orale antitrombotica ter preventie van beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren van 65 jaar en ouder. De selectiecriteria die in deze meta-analyse zijn gebruikt, staan in [tabel 1].
Tabel1Selectiecriteria gebruikt in de netwerkmeta-analyse van Lin (2015)
Type onderzoeken
  • RCT’s
  • Cohortonderzoeken (zowel prospectief als retrospectief)
Type patiënten
  • Atriumfibrilleren
  • Leeftijd ? 65 jaar
Type interventies
  • Acetylsalicylzuur (± clopidogrel)
  • Warfarine
  • DOAC’s:
  • Dabigatran
  • Rivaroxaban
  • Apixaban
  • Edoxaban
  • Placebo
  • Geen behandeling
Geëxcludeerd:
  • Warfarine in niet-standaard doseringen (bijvoorbeeld lage dosering)
  • Triple therapie (warfarine, acetylsalicylzuur en clopidogrel)
Type vergelijkingen
  • Interventies onderling vergeleken
Type uitkomstmatenPrimair:
  • Effectiviteit: beroerte (ischemische en hemorrhagisch) en systemische embolie
  • Veiligheid: ernstige bloeding (volgens trial-specifieke definities)
Secundair:
  • Ischemische beroerte
  • Sterfte aan alle oorzaken
  • Intracraniële bloeding
  • Gastro-intestinale bloeding
  • Myocardinfarct
Er werden 25 RCT’s en 24 cohortonderzoeken (1 prospectief, de overige 23 retrospectief) ingesloten.
De RCT’s waren gepubliceerd tussen 1989 en 2013 en bevatten 94.471 deelnemers (waarvan er 84.508 werden geleverd door de 7 grootste RCT’s). De gemiddelde leeftijd was 71 jaar (range: 65-85 jaar) en 62% was man. De CHADS2-score was gemiddeld 2,3 (range: 1,1-3,5), wat overeenkomt met een gemiddeld tot hoog risico op beroerte. De meeste onderzoeken rapporteerden geen HAS-BLED-score (score die het risico op bloedingen aangeeft), maar exclusie van patiënten met risicofactoren voor bloedingen, een leveraandoening of een kreatinineklaring < 25-30 ml/min suggereert dat dit een geselecteerde groep met een laag bloedingsrisico betrof.
De cohortonderzoeken waren gepubliceerd tussen 2010 en 2015 en bevatten 803.277 patiënten. De gemiddelde leeftijd was 72 jaar (range: 57-85 jaar) en 56% was man. De CHADS2 score was gemiddeld 1,9 (range: 1,0-4,0), dus iets lager dan in de RCT’s. De meeste patiënten hadden een HAS-BLED-score ≤ 3, hetgeen overeenkomt met een laag tot matig bloedingsrisico.
Hier zijn alleen de uitkomsten van de vergelijkingen van warfarine met DOAC’s beschreven.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs uit de RCT’s varieerde van matig tot laag voor de verschillende uitkomstmaten. Er werd in alle gevallen afgewaardeerd met een niveau vanwege indirect bewijs, omdat de deelnemers aan de RCT’s geen representatieve afspiegeling vormen van de eerstelijnspopulatie met atriumfibrilleren die gemiddeld ouder is en die frequenter lijdt aan comorbide aandoeningen. Daarnaast is in enkele gevallen afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Daarbij is een conservatieve non-inferioriteitsmarge van 10% gehanteerd. Dit betekent dat werd afgewaardeerd als het 95%-BI van het RR van een DOAC vergeleken met warfarine de waarde 1,10 overschreed, omdat in dat geval inferioriteit niet kan worden uitgesloten.

Effectiviteit

Zie [tabel 2] voor de resultaten. Uit de RCT’s blijkt dat de meeste DOAC’s niet inferieur zijn aan warfarine, al kan voor rivaroxaban, apixaban en edoxaban inferioriteit niet worden uitgesloten wat betreft de uitkomstmaat ‘ischemische beroerte’. De gegevens uit de cohortonderzoeken zijn hiermee in overeenstemming.
Tabel2Effectiviteit van DOAC’s ten opzichte van warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren en leeftijd 65 jaar of ouder
UitkomstmaatGeneesmiddelKwaliteit van bewijs uit RCT’sRR (95%-BI) uit RCT’sRR (95%-BI) uit cohortonderzoeken
Beroerte en systemische embolie(21 RCT’s, 11 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)????Matig (door indirect bewijs)0,66 (0,48-0,89)0,86 (0,64-1,14)
Rivaroxaban????Matig (door indirect bewijs)0,74 (0,55-1,00)0,87 (0,54-1,41)
Apixaban????Matig (door indirect bewijs)0,83 (0,65-1,07)n.v.t.
Edoxaban????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)0,85 (0,65-1,12)n.v.t.
Ischemische beroerte(16 RCT’s, 6 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)????Matig (door indirect bewijs)0,76 (0,59-0,98)0,73 (0,47-1,14)
Rivaroxaban????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)0,90 (0,72-1,11)1,03 (0,45-2,38)
Apixaban????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)0,95 (0,78-1,16)n.v.t.
Edoxaban????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)1,00(0,83-1,20)n.v.t.
Sterfte aan alle oorzaken(20 RCT’s, 5 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)????Matig (door indirect bewijs)0,88 (0,77-1,01)0,74 (0,37-1,50)
Rivaroxaban????Matig (door indirect bewijs)0,87 (0,73-1,05)n.v.t.
Apixaban????Matig (door indirect bewijs)0,89 (0,80-0,98)n.v.t.
Edoxaban????Matig (door indirect bewijs)0,92(0,83-1,01)n.v.t.
In [tabel 3] zijn de resultaten weergegeven voor de RCT’s en cohortonderzoeken gecombineerd, maar dan uitgesplitst naar de leeftijdsgroepen 65 tot 75 jaar en 75 tot 85 jaar. Er zijn geen grote verschillen in RR’s van de verschillende leeftijdsgroepen.
Tabel3Effectiviteit van DOAC’s ten opzichte van warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren, uitgesplitst naar leeftijd
UitkomstmaatGeneesmiddelRR (95%-BI), leeftijd 65 tot 75 jaarRR (95%-BI), leeftijd 75 tot 85 jaar
Beroerte en systemische embolie(21 RCT’s, 11 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)0,63 (0,33-1,20)0,74 (0,55-0,98)
Rivaroxaban0,83 (0,35-1,97)0,80 (0,64-1,00)
Apixaban0,72 (0,38-1,36)0,69 (0,53-0,90)
Edoxaban0,92 (0,50-1,68)0,83 (0,66-1,03)
Ischemische beroerte(16 RCT’s, 6 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)0,76 (0,24-2,47)0,85 (0,69-1,05)
Rivaroxaban0,81 (0,26-2,47)0,86 (0,66-1,12)
Apixabann.v.t.n.v.t.
Edoxabann.v.t.n.v.t.
Sterfte aan alle oorzaken(20 RCT’s, 5 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)n.v.t.0,89 (0,78-1,02)
Rivaroxabann.v.t.n.v.t.
Apixabann.v.t.0,89 (0,76-1,04)
Edoxabann.v.t.n.v.t.

Veiligheid

Zie [tabel 4] voor de resultaten. Wat betreft het optreden van ernstige bloedingen lijken dabigatran, apixaban en edoxaban niet inferieur te zijn aan warfarine; voor rivaroxaban kan dit niet worden uitgesloten. Intracraniële bloedingen komen mogelijk minder vaak voor bij DOAC-gebruik dan bij warfarinegebruik. Als naar gastro-intestinale bloedingen en myocardinfarcten wordt gekeken, zijn de resultaten onduidelijker (brede betrouwbaarheidsintervallen en met (mogelijk daardoor) uiteenlopende puntschattingen tussen de verschillende DOAC’s). De gegevens uit de cohortonderzoeken zijn hiermee overeenstemming.
Tabel4Veiligheid van DOAC’s ten opzichte van warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren en leeftijd 65 jaar of ouder
UitkomstmaatGeneesmiddelKwaliteit van bewijs uit RCT’sRR (95%-BI) uit RCT’sRR (95%-BI) uit cohortonderzoeken
Ernstige bloeding(21 RCT’s, 8 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)????Matig (door indirect bewijs)0,93(0,81-1,06)0,95 (0,63-1,43)
Rivaroxaban????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)1,04(0,91-1,20)0,93 (0,45-1,95)
Apixaban????Matig (door indirect bewijs)0,70(0,61-0,81)n.v.t.
Edoxaban????Matig (door indirect bewijs)0,80(0,70-0,91)n.v.t.
Gastro-intestinale bloeding(10 RCT’s, 17 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)1,48(0,41-5,33)1,07 (0,85-1,36)
Rivaroxaban????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)1,01(0,36-2,85)0,76 (0,54-1,08)
Apixaban????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)0,72(0,21-2,43)n.v.t.
Edoxaban????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)1,23(0,34-4,41)n.v.t.
Intracraniële bloeding(12 RCT’s, 14 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)????Matig (door indirect bewijs)0,42(0,29-0,61)0,37 (0,30-0,47)
Rivaroxaban????Matig (door indirect bewijs)0,69(0,50-0,96)0,82 (0,49-1,38)
Apixaban????Matig (door indirect bewijs)0,41(0,30-0,57)n.v.t.
Edoxaban????Matig (door indirect bewijs)0,46(0,34-0,62)n.v.t.
Myocardinfarct(15 RCT’s, 3 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)1,40(0,90-2,17)0,65 (0,46-0,92)
Rivaroxaban????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)0,85(0,57-1,28)0,43 (0,04-4,92)
Apixaban????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)0,95(0,65-1,38)n.v.t.
Edoxaban????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)0,93(0,64-1,37)n.v.t.
In [tabel 5] zijn de resultaten met betrekking tot veiligheid weergegeven voor de RCT’s en cohortonderzoeken gecombineerd en uitgesplitst naar de leeftijdsgroepen 65 tot 75 jaar en 75 tot 85 jaar. Voor de uitkomstmaat myocardinfarct was het niet mogelijk dit onderscheid in leeftijd te maken. In de groep van 75 tot 85 jaar leiden dabigatran en rivaroxaban in vergelijking tot warfarine mogelijk vaker tot ernstige bloedingen en gastro-intestinale bloedingen, al zijn de betrouwbaarheidsintervallen breed. Van de andere DOAC’s zijn hierover geen gegevens voorhanden. Voor de uitkomstmaat intracraniële bloedingen is een relatie met leeftijd afwezig.
Tabel5Veiligheid van DOAC’s ten opzichte van warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren, uitgesplitst naar leeftijd
UitkomstmaatGeneesmiddelRR (95%-BI), leeftijd 65 tot 75 jaarRR (95%-BI),leeftijd 75 tot 85 jaar
Ernstige bloeding(21 RCT’s, 8 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)0,73 (0,48-1,09)1,17 (0,99-1,39)
Rivaroxaban0,83 (0,48-1,44)1,12 (0,93-1,36)
Apixaban0,71 (0,44-1,12)0,67 (0,55-0,82)
Edoxaban0,75 (0,47-1,21)0,84 (0,69-1,01)
Gastro-intestinale bloeding(10 RCT’s, 17 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)0,88 (0,58-1,35)1,51 (1,16-1,96)
Rivaroxaban1,16 (0,65-2,07)1,16 (0,81-1,66)
Apixabann.v.t.n.v.t.
Edoxabann.v.t.n.v.t.
Intracraniële bloeding(12 RCT’s, 14 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)0,35 (0,21-0,59)0,39 (0,29-0,51)
Rivaroxaban0,52 (0,26-1,05)0,79 (0,51-1,23)
Apixaban0,35 (0,16-0,74)0,33 (0,20-0,56)
Edoxaban0,34 (0,16-0,73)0,41 (0,27-0,62)
Myocardinfarct(15 RCT’s, 3 cohortonderzoeken)Dabigatran (150 mg)n.v.t.n.v.t.
Rivaroxabann.v.t.n.v.t.
Apixabann.v.t.n.v.t.
Edoxabann.v.t.n.v.t.

Conclusie

De conclusie is dat het vrij zeker is dat DOAC’s even effectief zijn als cumarinederivaten in het voorkomen van trombo-embolische gebeurtenissen en sterfte bij patiënten met atriumfibrilleren. Voor patiënten tot 75 jaar zijn geen aanwijzingen voor het optreden van extra bijwerkingen bij gebruik van DOAC’s terwijl de middelen mogelijk leiden tot minder intracraniële bloedingen. Voor patiënten van 75 jaar en ouder blijft bij gebruik van dabigatran en rivaroxaban enige zorg gerechtvaardigd over het extra optreden van ernstige bloedingen en gastro-intestinale bloedingen.

Diepe veneuze trombose

Methoden

Uitgangsvraag

Zijn DOAC’s vergeleken met LMWH/cumarinederivaten aan te bevelen bij patiënten met diepe veneuze trombose?

Cruciale uitkomstmaten

Effectiviteit:
  • Recidief veneuze trombo-embolie
  • Sterfte (aan alle oorzaken)

 

Veiligheid:
  • Ernstige bloeding

 

Literatuursearch

Het NHG heeft in januari 2016 een search uitgevoerd in Pubmed: (novel oral anticoagulant* [tiab] OR NOAC* [tiab] OR DOAC* [tiab] OR apixaban [Supplementary Concept] OR apixaban [ti] OR “dabigatran” [Supplementary Concept] OR dabigatran [ti] OR rivaroxaban [Supplementary Concept] OR rivaroxaban [ti] OR edoxaban [supplementary concept] OR edoxaban [ti]) AND (meta-anal* [tiab] OR meta-analysis [pt] OR systematic review [tiab] OR systematic [sb]) AND (hasabstract [text] AND (“2008/01/01” [PDat]: “3000/12/31” [PDat]) AND English [lang]).
Deze leverde een Cochrane-review naar RCT’s op met zoekdatum januari 2015 [Robertson 2015]. Daarnaast werd een prospectief cohortonderzoek gevonden [Ageno 2016].

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

De selectiecriteria van de Cochrane-review van Robertson et al. staan in [tabel 6]. Er zijn 11 RCT’s (n = 27.945) ingesloten. De analyses zijn apart gedaan voor directe trombineremmers (dabigatran, ximelagatran) en factor Xa remmers (rivaroxaban, apixaban, edoxaban).
Tabel6Selectiecriteria gebruikt in de Cochrane-review van Robertson (2015)
Type onderzoekenRCT’s
Type patiëntenPatiënten met een bevestigde DVT
Type interventiesOrale DOACUitgesloten: behandeling korter dan drie maanden
Type vergelijkingen
  • Ander anticoagulans
  • Andere DOAC
Type uitkomstmatenPrimair:
  • Recidief veneuze trombo-embolie
  • Longembolie
Secundair:
  • Sterfte aan alle oorzaken
  • Posttrombotisch syndroom
  • Bijwerkingen inclusief ernstige bloeding
  • Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL)
Drie RCT’s (n = 7596) betreffen directe trombineremmers: een vergelijkt ximelagatran met LMWH en warfarine, twee dabigatran met warfarine. De gemiddelde leeftijd was ongeveer 55 jaar (range 18-97 jaar) en het percentage mannen varieerde tussen 53 en 61% (gemiddeld 57%). De exclusie van patiënten met een hoog bloedingsrisico, leveraandoeningen en een creatinineklaring < 20-30 ml/min suggereert dat dit een groep betrof met een gemiddeld enigszins verlaagd bloedingsrisico.
Acht RCT’s (n = 20.349) vergelijken factor Xa-remmers (viermaal rivaroxaban, tweemaal apixaban en tweemaal edoxaban) met enoxaparine gevolgd door een cumarinederivaat (meestal warfarine). De gemiddelde leeftijd van de geїncludeerde patiënten is vergelijkbaar met die in de onderzoeken met de directe trombineremmers.
In het cohortonderzoek werden 5142 patiënten uit 21 landen geïncludeerd. Inclusiecriteria waren leeftijd minimaal 18 jaar, objectief bevestigde diagnose van diepe veneuze trombose (met of zonder longembolie), indicatie voor antistolling gedurende minimaal 3 maanden. De behandeling werd door de arts bepaald. Patiënten die rivaroxaban kregen (direct of na maximaal 48 uur behandeld te zijn met heparine of fondaparinux), werden ingesloten in het rivaroxaban-cohort. Patiënten die voor rivaroxaban waren ingepland, maar die 2-14 dagen heparine of fondaparinux met of zonder cumarinederivaat (gedurende 1-14 dagen) kregen voordat werd overgeschakeld naar rivaroxaban, werden aangemerkt als ‘early switchers’ en werden niet in de primaire analyses meegenomen (maar wel in sensitiviteitsanalyses). De overige patiënten werden in de standaardgroep ingesloten. Dit waren patiënten die initiële behandeling kregen met ongefractioneerde heparine, LMWH of fondaparinux, meestal overlappend met en gevolgd door een cumarinederivaat gedurende ten minste drie maanden. Patiënten die na meer dan 14 dagen switchten, werden in de originele behandelingsgroep geanalyseerd. De observatieperiode eindigde 12 maanden na inclusie van de laatste patiënt, dus voor elke patiënt was de follow-up minimaal 1 jaar. Patiënten in de rivaroxabangroep waren jonger (gemiddeld 59 versus 66 jaar), hadden een betere nierfunctie (p < 0,0001, geen gemiddelde gegeven maar alleen percentages categorieën), minder vaak een diepe veneuze trombose in combinatie met een longembolie (8% versus 12%) en minder vaak kanker (6% versus 19%) dan degenen in de standaardgroep. De gemiddelde time in therapeutic range in de groep die een cumarinederivaat gebruikte was 56,2%. Het onderzoek werd gefinancierd door Bayer en Janssen (DOAC-fabrikanten), die ook de dataverzameling verzorgden.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van het bewijs uit de RCT’s varieerde van matig tot laag voor de verschillende uitkomstmaten. Er werd in alle gevallen afgewaardeerd met één niveau vanwege indirect bewijs, omdat de deelnemers aan de RCT’s geen representatieve afspiegeling vormden van de eerstelijnspopulatie met diepe veneuze trombose. Daarnaast is in enkele gevallen afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Daarbij is een non-inferioriteitsmarge van 10% gehanteerd. Dit betekent dat werd afgewaardeerd als het 95%-BI van het RR van een DOAC vergeleken met LMWH/cumarinederivaten de waarde 1,10 overschreed, omdat in dat geval inferioriteit niet kan worden uitgesloten.

Effectiviteit

Zie [tabel 7] voor de resultaten. Uit de RCT’s blijkt dat factor Xa-remmers niet inferieur zijn aan LMWH/cumarinederivaten wat betreft het optreden van recidief veneuze trombo-embolie; wat betreft de uitkomstmaat ‘sterfte aan alle oorzaken’ kan inferioriteit niet worden uitgesloten. Voor directe trombineremmers geldt dat voor beide uitkomstmaten inferioriteit niet kan worden uitgesloten. Gegevens uit het XALIA-cohortonderzoek zijn hier in grote mate mee in overeenstemming.
Tabel7Effectiviteit van DOAC’s ten opzichte van LMWH/cumarinederivaten bij patiënten met diepe veneuze trombose
UitkomstmaatGeneesmiddelKwaliteit van bewijs uit RCT’sRR (95%-BI) uit RCT’sRR (95%-BI) uit cohortonderzoek
Recidief veneuze trombo-embolieDirecte trombineremmers(3 RCT’s)????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)1,09 (0,80-1,49)n.v.t.
Factor Xa-remmers(8 RCT’s, 1 cohortonderzoek)????Matig (door indirect bewijs)0,89 (0,73-1,07)0,91 (0,54-1,54)
Sterfte aan alle oorzakenDirecte trombineremmers(3 RCT’s)????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)0,84 (0,62-1,15)n.v.t.
Factor Xa-remmers(5 RCT’s, 1 cohortonderzoek)????Laag (door indirect bewijs en onnauwkeurigheid)0,84 (0,64-1,11)0,51 (0,24-1,07)

Veiligheid

Zie tabel 8 voor de resultaten. Wat betreft het optreden van ernstige bloedingen lijken DOAC’s niet inferieur te zijn aan LMWH/cumarinederivaten. Er is geen onderscheid gemaakt tussen verschillende soorten bloedingen. De gegevens uit het cohortonderzoek zijn hiermee in overeenstemming, maar zijn minder nauwkeurig.
Tabel8Veiligheid van DOAC’s ten opzichte van LMWH/cumarinederivaten bij patiënten met diepe veneuze trombose
UitkomstmaatGeneesmiddelKwaliteit van bewijs uit RCT’sRR (95%-BI) uit RCT’sRR (95%-BI) uit cohortonderzoek
Ernstige bloedingDirecte trombineremmers(3 RCT’s)????Matig (door indirect bewijs)0,68 (0,47-0,98)n.v.t.
Factor Xa-remmers(8 RCT’s, 1 cohortonderzoek)????Matig (door indirect bewijs)0,57 (0,43-0,76)0,77(0,40-1,50)

Conclusie

Het is aannemelijk dat factor Xa-remmers niet minder effectief zijn dan LMWH/cumarinederivaten in het voorkomen van recidief veneuze trombo-embolie bij patiënten met diepe veneuze trombose. Directe trombineremmers zijn wat minder goed onderzocht en hierbij kan een geringere effectiviteit niet geheel worden uitgesloten. Het is aannemelijk dat er niet meer ernstige bloedingen optreden bij gebruik van DOAC’s vergeleken met LMWH/cumarinederivaten.

Bijlage 2: GRADE evidenceprofielen

Effectiviteit van DOAC’s ten opzichte van warfarine bij AF (RCT resultaten, 65-plussers)

Author(s): Maureen van den Donk
Date: 2016-02-22
Question: Should DOACs vs warfarin be used for prevention of SE in AF patients aged 65+?
Settings: RCTs – all settings
Bibliography: Lin 2015
Tabel
Quality assessmentNo of patientsEffectQualityImportance
No of studiesDesignRisk of biasInconsistencyIndirectnessImprecisionOther considerationsDOACsWarfarinRelative(95%-CI)Absolute
Stroke and systemic embolism - dabigatran follow-up 184090 patient-years)
21randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2no serious imprecision3none4RR 0.66 (0.48 to 0.89)????MODERATECRITICAL
Stroke and systemic embolism - rivaroxaban (follow-up 184090 patient-years)
21randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2no serious imprecision3none4RR 0.74(0.55 to 1)????MODERATECRITICAL
Stroke and systemic embolism - apixaban (follow-up 184090 patient-years)
21randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2no serious imprecision3none4RR 0.83(0.65 to 1.07)????MODERATECRITICAL
Stroke and systemic embolism - edoxaban (follow-up 184090 patient-years)
21randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2serious5none4RR 0.85(0.65 to 1.12)????LOWCRITICAL
Ischemic stroke - dabigatran (follow-up 179915 patient-years)
16randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2no serious imprecision3none4RR 0.76(0.59 to 0.98)????MODERATECRITICAL
Ischemic stroke - rivaroxaban (follow-up 179915 patient-years)
16randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2serious5none4RR 0.90(0.72 to 1.11)????LOWCRITICAL
Ischemic stroke - apixaban (follow-up 179915 patient-years)
16randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2serious5none4RR 0.95(0.78 to 1.16)????LOWCRITICAL
Ischemic stroke - edoxaban (follow-up 179915 patient-years)
16randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2serious5none4RR 1(0.83 to 1.2)????LOWCRITICAL
All-cause mortality - dabigatran (follow-up 185023 patient-years)
20randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2no serious imprecision3noneRR 0.88(0.77 to 1.01)????MODERATECRITICAL
All-cause mortality - rivaroxaban (follow-up 185023 patient-years)
20randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2no serious imprecision3noneRR 0.87(0.73 to 1.05)????MODERATECRITICAL
All-cause mortality - apixaban (follow-up 185023 patient-years)
20randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2no serious imprecision3noneRR 0.89(0.8 to 0.98)????MODERATECRITICAL
All-cause mortality - edoxaban (follow-up 185023 patient-years)
20randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2no serious imprecision3noneRR 0.92 (0.83 to 1.01)????MODERATECRITICAL
1Four large phase III trials contributed most to the effects. Three of these had a low risk of bias. One had a higher risk of bias because the intervention was not blinded. However, because the results of this trial were in accordance to those from the other trials, and the endpoints were not subjective, we did not downgrade for this.
2Not evaluated in routine care.
3We looked specifically at non-inferiority and considered a RR of 1.10 as a considerable harm. This margin was not crossed.

Effectiviteit van DOAC’s ten opzichte van warfarine bij AF (resultaten uit observationele onderzoeken, 65-plussers)

Author(s): Maureen van den Donk
Date: 2016-04-14
Question: Should DOACs vs warfarin be used for prevention of SE in AF patients aged 65+?
Settings: routine care - all settings
Bibliography: Lin 2015
Tabel
Quality assessmentNo of patientsEffectQualityImportance
No of studiesDesignRisk of biasInconsistencyIndirectnessImprecisionOther considerationsDOACsWarfarinRelative(95%-CI)Absolute
Stroke and systemic embolism - dabigatran(follow-up 255341 patient-years)
11observational studiesno serious risk of bias1no serious inconsistencyno serious indirectness2serious3noneRR 0.86(0.64 to 1.14)????VERY LOWCRITICAL
Stroke and systemic embolism - rivaroxaban (follow-up 255341 patient-years)
11observational studiesno serious risk of bias1no serious inconsistencyno serious indirectness2serious3noneRR 0.87(0.54 to 1.41)????VERY LOWCRITICAL
Stroke and systemic embolism - apixaban - not reported
0noneCRITICAL
Stroke and systemic embolism - edoxaban - not reported
0noneCRITICAL
Ischemic stroke - dabigatran (follow-up 363322 patient-years)
6observational studiesno serious risk of bias1no serious inconsistencyno serious indirectness2serious3noneRR 0.73(0.47 to 1.14)????VERY LOWCRITICAL
Ischemic stroke - rivaroxaban (follow-up 363322 patient-years)
6observational studiesno serious risk of bias1no serious inconsistencyno serious indirectness2serious3noneRR 1.03(0.45 to 2.38)????VERY LOWCRITICAL
Ischemic stroke - apixaban - not reported
0noneCRITICAL
Ischemic stroke - edoxaban - not reported
0noneCRITICAL
All-cause mortality - dabigatran (follow-up 195118 patient-years)
5observational studiesno serious risk of bias1no serious inconsistencyno serious indirectness2serious3noneRR 0.74(0.37 to 1.50)????VERY LOWCRITICAL
All-cause mortality - rivaroxaban - not reported
0noneCRITICAL
All-cause mortality - apixaban - not reported
0noneCRITICAL
All-cause mortality - edoxaban - not reported
0noneCRITICAL
1Most studies tried to mitigate confounding by indication through propensity score matching or regression adjustment for comorbidities. They controlled for other biases by analysing treatment-naïve patients and not allowing switching between treatments. Ascertainment of treatments and outcomes relied on computerized diagnostic codes, pharmacy claim databases, and registries. We did not downgrade.
2Most studies were conducted in routine care (although not only in primary care). We did not downgrade.
3We looked specifically at non-inferiority and considered a RR of 1.10 as a considerable harm. This margin was crossed, so we downgraded.

Veiligheid van DOAC’s t.o.v. warfarine bij AF (RCT resultaten, 65-plussers)

Author(s): Maureen van den Donk
Date: 2016-02-23
Question: Should DOACs vs warfarin be used for AF - adverse events?
Settings: RCTs – all settings
Bibliography: Lin 2015
Tabel
Quality assessmentNo of patientsEffectQualityImportance
No of studiesDesignRisk of biasInconsistencyIndirectnessImprecisionOther considerationsDOACsWarfarinRelative(95%-CI)Absolute
Major bleeding - dabigatran (follow-up 169569 patient-years)
21randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2,3no serious imprecision4none5RR 0.93(0.81 to 1.06)????MODERATECRITICAL
Major bleeding - rivaroxaban (follow-up 169569 patient-years)
21randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2,3serious6none5RR 1.04(0.91 to 1.2)????LOWCRITICAL
Major bleeding - apixaban (follow-up 169569 patient-years)
21randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2,3no serious imprecision4none5RR 0.70(0.61 to 0.81)????MODERATECRITICAL
Major bleeding - edoxaban (follow-up 169569 patient-years)
21randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2,3no serious imprecision4none5RR 0.80(0.70 to 0.91)????MODERATECRITICAL
Gastrointestinal bleeding - dabigatran (follow-up 154149 patient-years)
10randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2,3serious6none5RR 1.48(0.41 to 5.33)????LOWCRITICAL
Gastrointestinal bleeding - rivaroxaban (follow-up 154149 patient-years)
10randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2,3serious6none5RR 1.01(0.36 to 2.85)????LOWCRITICAL
Gastrointestinal bleeding - apixaban (follow-up 154149 patient-years)
10randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2,3serious6none5RR 0.72(0.21 to 2.43)????LOWCRITICAL
Gastrointestinal bleeding - edoxaban (follow-up 154149 patient-years)
10randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2,3serious6none5RR 1.23(0.34 to 4.41)????LOWCRITICAL
Intracranial bleeding - dabigatran (follow-up 160812 patient-years)
12randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2,3no serious imprecision4none5RR 0.42(0.29 to 0.61)????MODERATECRITICAL
Intracranial bleeding - rivaroxaban (follow-up 160812 patient-years)
12randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2,3no serious imprecision4none5RR 0.69(0.5 to 0.96)????MODERATECRITICAL
Intracranial bleeding - apixaban (follow-up 160812 patient-years)
12randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2,3no serious imprecision4none5RR 0.41 (0.3 to 0.57)????MODERATECRITICAL
Intracranial bleeding - edoxaban (follow-up 160812 patient-years)
12randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2,3no serious imprecision4none5RR 0.46(0.34 to 0.62)????MODERATECRITICAL
Myocardial infarction - dabigatran (follow-up 181221 patient-years)
15randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2serious6none5RR 1.40(0.9 to 2.17)????LOWCRITICAL
Myocardial infarction - rivaroxaban (follow-up 181221 patient-years)
15randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2serious6none5RR 0.85(0.57 to 1.28)????LOWCRITICAL
Myocardial infarction - apixaban (follow-up 181221 patient-years)
15randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2serious6none5RR 0.95(0.65 to 1.38)????LOWCRITICAL
Myocardial infarction - apixaban (follow-up 181221 patient-years)
15randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2serious6none5RR 0.93(0.64 to 1.37)????LOWCRITICAL
1Four large phase III trials contributed most to the effects. Three of these had a low risk of bias. One had a higher risk of bias because the intervention was not blinded. However, because the results of this trial were in accordance to those from the other trials, and the endpoints were not subjective, we did not downgrade for this.
2Not evaluated in routine care.
3People with higher bleeding risk were excluded.

Veiligheid van DOAC’s ten opzichte van warfarine bij AF (resultaten uit observationele onderzoeken, 65-plussers)

Author(s): Maureen van den Donk
Date: 2016-04-14
Question: Should DOACs vs warfarin be used for AF - adverse events?
Settings: routine care - all settings
Bibliography: Lin 2015
Tabel
Quality assessmentNo of patientsEffectQualityImportance
No of studiesDesignRisk of biasInconsistencyIndirectnessImprecisionOther considerationsDOACsWarfarinRelative(95%-CI)Absolute
Major bleeding - dabigatran (follow-up 83375 patient-years)
8observational studiesno serious risk of bias1no serious inconsistencyno serious indirectness2serious3noneRR 0.95(0.63 to 1.43)????VERY LOWCRITICAL
Major bleeding - rivaroxaban (follow-up 83375 patient-years)
8observational studiesno serious risk of bias1no serious inconsistencyno serious indirectness2serious3noneRR 0.93(0.45 to 1.95)????VERY LOWCRITICAL
Major bleeding - apixaban - not reported
0noneCRITICAL
Major bleeding - edoxaban - not reported
0noneCRITICAL
Gastrointestinal bleeding - dabigatran (follow-up 517194 patient-years)
17observational studiesno serious risk of bias1no serious inconsistencyno serious indirectness2serious3noneRR 1.07(0.85 to 1.36)????VERY LOWCRITICAL
Gastrointestinal bleeding - rivaroxaban (follow-up 517194 patient-years)
17observational studiesno serious risk of bias1no serious inconsistencyno serious indirectness2no serious imprecision4noneRR 0.76(0.54 to 1.08)????LOWCRITICAL
Gastrointestinal bleeding - apixaban - not reported
0noneCRITICAL
Gastrointestinal bleeding - edoxaban - not reported
0noneCRITICAL
Intracranial bleeding - dabigatran (follow-up 555037 patient-years)
14observational studiesno serious risk of bias1no serious inconsistencyno serious indirectness2no serious imprecision4noneRR 0.37(0.30 to 0.47)????LOWCRITICAL
Intracranial bleeding - rivaroxaban (follow-up 555037 patient-years)
14observational studiesno serious risk of bias1no serious inconsistencyno serious indirectness2serious3noneRR 0.82(0.49 to 1.38)????VERY LOWCRITICAL
Intracranial bleeding - apixaban - not reported
0noneCRITICAL
Intracranial bleeding - edoxaban - not reported
0noneCRITICAL
Myocardial infarction - dabigatran (follow-up 60251 patient-years)
3observational studiesno serious risk of bias1no serious inconsistencyno serious indirectness2no serious imprecision4noneRR 0.65(0.46 to 0.92)????LOWCRITICAL
Myocardial infarction - rivaroxaban (follow-up 60251 patient-years)
3observational studiesno serious risk of bias1no serious inconsistencyno serious indirectness2serious3noneRR 0.43(0.04 to 4.92)????VERY LOWCRITICAL
Myocardial infarction - apixaban - not reported
0noneCRITICAL
Myocardial infarction - edoxaban - not reported
0noneCRITICAL
1Most studies tried to mitigate confounding by indication through propensity score matching or regression adjustment for comorbidities. They controlled for other biases by analysing treatment-naïve patients and not allowing switching between treatments. Ascertainment of treatments and outcomes relied on computerized diagnostic codes, pharmacy claim databases, and registries. We did not downgrade.
2Most studies were conducted in routine care (although not only in primary care). We did not downgrade.
3We looked specifically at non-inferiority and considered a RR of 1.10 as a considerable harm. This margin was crossed, so we downgraded.

Effectiviteit en veiligheid van directe trombineremmers ten opzichte van (LMWH +) cumarinederivaten bij diepe veneuze trombose (RCT-resultaten)

Author(s): Maureen van den Donk
Date: 2016-02-01
Question: Should direct thrombin inhibitor vs other anticoagulant be used for deep venous thrombosis?
Settings: RCTs – all settings
Bibliography: Robertson 2015 - DVT
Tabel
Quality assessmentNo of patientsEffectQualityImportance
No of studiesDesignRisk of biasInconsistencyIndirectnessImprecisionOther considerationsDirect thrombin inhibitorOther anticoagulantRelative(95%-CI)Absolute (95%-CI)
Recurrent VTE (follow-up 3-6 months)
3randomised trialsno serious risk of biasno serious inconsistencyserious1serious2none386/3793 (2.3%)79/3803 (2.1%)RR 1.09 (0.8 to 1.49)2 more per 1000 (from 4 fewer to 10 more)???? LOWCRITICAL
Recurrent DVT (follow-up 3-6 months)
3randomised trialsno serious risk of biasno serious inconsistencyserious1serious2none356/3793 (1.5%)52/3803 (1.4%)RR 1.08(0.74 to 1.58)1 more per 1000 (from 4 fewer to 8 more)????LOWIMPORTANT
Fatal pulmonary embolism (follow-up 3-6 months)
3randomised trialsno serious risk of biasno serious inconsistencyserious1very serious2,4none34/3793 (0.11%)4/3803 (0.11%)RR 1(0.27 to 3.7)0 fewer per 1000 (from 1 fewer to 3 more)????VERY LOWIMPORTANT
Non-fatal pulmonary embolism (follow-up 3-6 months)
3randomised trialsno serious risk of biasno serious inconsistencyserious1serious2none329/3793 (0.76%)26/3803 (0.68%)RR 1.12(0.66 to 1.9)1 more per 1000 (from 2 fewer to 6 more)????LOWIMPORTANT
All-cause mortality (follow-up 3-6 months)
3randomised trialsno serious risk of biasno serious inconsistencyserious1,5serious2none374/3792 (2%)88/3804 (2.3%)RR 0.84(0.62 to 1.15)4 fewer per 1000 (from 9 fewer to 3 more)????LOWCRITICAL
Major bleeding (follow-up 3-6 months)
3randomised trialsno serious risk of biasno serious inconsistencyserious1,5no serious imprecision6none349/3793 (1.3%)72/3803 (1.9%)RR 0.68(0.47 to 0.98)6 fewer per 1000 (from 0 fewer to 10 fewer)????MODERATECRITICAL
1Not evaluated in routine care.
2We looked specifically at non-inferiority and considered a RR of 1.10 as a considerable harm. This margin was crossed, so we downgraded.
3Although all RCTs were industry-sponsored.

Effectiviteit en veiligheid van factor Xa-remmers ten opzichte van LMWH/cumarinederivaten bij diepe veneuze trombose (RCT-resultaten)

Author(s): Maureen van den Donk
Date: 2016-02-02
Question: Should factor Xa inhibitor vs other anticoagulant be used for deep venous thrombosis?
Settings: RCTs – all settings
Bibliography: Robertson 2015 - DVT
Tabel
Quality assessmentNo of patientsEffectQualityImportance
No of studiesDesignRisk of biasInconsistencyIndirectnessImprecisionOther considerationsFactor Xa inhibitorOther anticoagulantRelative(95%-CI)Absolute
Recurrent VTE (follow-up 3-6 months)
8randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2no serious imprecision3none4223/8604 (2.6%)226/7752 (2.9%)RR 0.89(0.73 to 1.07)3 fewer per 1000 (from 8 fewer to 2 more)????MODERATECRITICAL
Recurrent DVT (follow-up 3-6 months)
7randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2no serious imprecision3none4102/8548 (1.2%)119/7724 (1.5%)RR 0.75(0.57 to 0.98)4 fewer per 1000 (from 0 fewer to 7 fewer)????MODERATEIMPORTANT
Fatal pulmonary embolism (follow-up 3-6 months)
6randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2serious5none433/7945 (0.42%)23/7137 (0.32%)RR 1.2(0.71 to 2.03)1 more per 1000 (from 1 fewer to 3 more)????LOWIMPORTANT
Non-fatal pulmonary embolism (follow-up 3-6 months)
6randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2serious5none479/7945 (0.99%)79/7137 (1.1%)RR 0.94(0.68 to 1.28)1 fewer per 1000 (from 4 fewer to 3 more)????LOWIMPORTANT
All-cause mortality (follow-up 3-6 months)
5randomised trialsno serious risk of bias6no serious inconsistencyserious2,7serious5none4111/5662 (2%)107/4775 (2.2%)RR 0.84(0.64 to 1.11)4 fewer per 1000 (from 8 fewer to 2 more)????LOWCRITICAL
Major bleeding (follow-up 3-6 months)
8randomised trialsno serious risk of bias1no serious inconsistencyserious2,7no serious imprecision3none481/8789 (0.92%)123/7856 (1.6%)RR 0.57(0.43 to 0.76)7 fewer per 1000 (from 4 fewer to 9 fewer)????MODERATECRITICAL
1Only 2 studies were double-blind. In the other studies, LMWH/VKA was not blinded. We did not downgrade.
2Not evaluated in routine care.
3We looked specifically at non-inferiority and considered a RR of 1.10 as a considerable harm. This margin was not crossed.

Effectiviteit en veiligheid van rivaroxaban t.o.v. standaard antistolling (resultaten XALIA-cohort)

Author(s): Maureen van den Donk
Date: 2016-02-15
Question: Should rivaroxaban vs standard anticoagulation be used for deep vein thrombosis?
Settings: routine care – all settings
Bibliography: Ageno 2016
Tabel
Quality assessmentNo of patientsEffectQualityImportance
No of studiesDesignRisk of biasInconsistencyIndirectnessImprecisionOther considerationsRelative(95%-CI)Absolute
Recurrent VTE
1observational studiesno serious risk of biasno serious inconsistencyno serious indirectnessserious1none236/2505 (1.4%)47/2010 (2.3%)RR 0.91(0.54 to 1.54)2 fewer per 1000 (from 11 fewer to 13 more)????VERY LOWCRITICAL
Recurrent DVT
1observational studiesserious3no serious inconsistencyno serious indirectnessserious4none213/2619 (0.5%)30/2149 (1.4%)-514 fewer per 10006????VERY LOWIMPORTANT
Fatal pulmonaryembolism
1observational studiesserious3no serious inconsistencyno serious indirectnessserious4none21/2619 (0.04%)1/2149 (0.05%)-50 fewer per 10006????VERY LOWIMPORTANT
Non-fatal pulmonaryembolism
1observational studiesserious3no serious inconsistencyno serious indirectnessserious4none217/2619 (0.65%)17/2149 (0.79%)-58 fewer per 10006????VERY LOWIMPORTANT
All-cause mortality
1observational studiesno serious risk of biasno serious inconsistencyno serious indirectnessno serious imprecision7none211/2505 (0.44%)69/2010 (3.4%)RR 0.51(0.24 to 1.07)17 fewer per 1000 (from 26 fewer to 2 more)????LOWCRITICAL
Cancer-related mortality
1observational studiesserious3no serious inconsistencyno serious indirectnessserious4none26/2619 (0.23%)61/2149 (2.8%)-528 fewer per 10006????VERY LOWIMPORTANT
Major bleeding
1observational studiesno serious risk of biasno serious inconsistencyno serious indirectnessserious1none219/2505 (0.76%)43/2010 (2.1%)RR 0.77(0.4 to 1.5)5 fewer per 1000 (from 13 fewer to 11 more)????VERY LOWCRITICAL
1We looked specifically at non-inferiority and considered a RR of 1.10 as a considerable harm. This margin was crossed, so we downgraded.
2Although the study was industry-sponsored.
3Not propensity score adjusted.

Reacties

Er zijn nog geen reacties

Verder lezen