Coeliakie komt vaker voor dan u denkt!

Inleiding

Coeliakie is een ziekte die in Nederland relatief vaak voorkomt. Toch worden veel patiënten niet of pas laat gediagnosticeerd, want de klinische kenmerken zijn niet zo uitgesproken als algemeen wordt aangenomen. Ook bij atypische presentaties kan coeliakie complicaties geven. In deze klinische les zullen wij zien dat de huisarts ook bij minder specifieke symptomen, zoals een anemie, alert moet blijven op de diagnose coeliakie.

Coeliakie

Epidemiologie

Coeliakie is een sterk ondergediagnosticeerde ziekte. De ziekte komt voor in gebieden waar tarwe een belangrijk onderdeel is van het dieet, en met name bij personen van het Kaukasische ras. Serologische screening laat een prevalentie van 0,5 tot 1% zien onder blanke West-Europeanen. In een huisartsenpraktijk van 2500 patiënten zijn dit dus tussen de 12 tot 25 personen. De meerderheid, naar schatting 85%, is niet gediagnosticeerd en wordt dus niet behandeld. De ziekte komt bij vrouwen twee- tot driemaal zo vaak voor als bij mannen. Eerstegraads familieleden van een patiënt met coeliakie hebben een verhoogd risico op het krijgen van de ziekte, namelijk 5 tot 10%.1

Pathofysiologie

Coeliakie is sterk HLA-geassocieerd: alleen individuen met de HLA-varianten DQ2 en DQ8 zijn gevoelig voor de ziekte. Deze twee allelen komen voor bij circa 30% van de Kaukasische bevolking, maar slechts een klein deel van die populatie krijgt coeliakie. Derhalve spelen omgevingsfactoren, zoals maag-darminfecties en voedinggewoontes bij zuigelingen, en mogelijk ook andere genen een rol in het ontstaan van coeliakie. Verder onderzoek zal deze rol duidelijk moeten maken. Coeliakie ontstaat door een T-celgemedieerde immuunrespons die het slijmvlies van de dunne darm aantast en leidt tot duodenale vlokatrofie. Strikt gezien is coeliakie geen auto-immuunziekte, want om de immuunrespons op gang te brengen is een trigger nodig in de vorm van gluten, de eiwitbestanddelen van granen zoals tarwe, rogge of gerst. Als coeliakiepatiënten gluten binnenkrijgen, bieden antigeenpresenterende cellen de peptiden van die gluten aan aan T-helpercellen. Zij doen dat met behulp van HLA-DQ2- of HLA-DQ8-receptoren. De peptiden kunnen zich alleen aan DQ2 of DQ8 binden met behulp van een intracellulair enzym, humaan weefseltransglutaminase (tTG), dat glutamine omzet in glutaminezuur. Dit tTG komt vrij bij weefselschade, bijvoorbeeld na een darminfectie. De activatie van de T-helpercellen brengt een verdere ontstekingsreactie op gang, die resulteert in T-celgemedieerde vlokatrofie van de dunne darm. Door de celschade in de dunne darm komt weer tTG vrij, zodat de cascade zichzelf versterkt. De cascade activeert ook B-cellen, die antistoffen produceren tegen gliadinen (het alcoholoplosbare deel van gluten) en tegen tTG. Deze antistoffen worden gebruikt bij serologisch onderzoek.123

Klinisch beeld en complicaties

Aard en ernst van de symptomen van coeliakie kunnen zeer verschillend zijn. Sommige patiënten zijn asymptomatisch, bij andere zijn de verschijnselen ernstig. Welke mechanismen precies verantwoordelijk zijn voor de ernst van de klinische presentatie is vooralsnog onbekend; in ieder geval is de ernst van de vlokatrofie niet evenredig met de ernst van de symptomen. Slechts een kleine minderheid van de patiënten – het topje van de ijsberg – toont de klassieke verschijnselen: malabsorptie met chronische diarree. Deze patiënten worden vaak al vroeg (op de kinderleeftijd) gediagnosticeerd. Maar de meerderheid van de patiënten heeft minder of zelfs helemaal geen klachten. Er is een breed scala van verschijnselen die met coeliakie kunnen samenhangen: buikpijn, flatulentie, anorexie, braken, failure to thrive, vermoeidheid, groeiachterstand, gewichtsverlies, anemie, vertraagde puberteit, onvruchtbaarheid, verhoogde kans op miskramen, niet-specifieke artritis, verhoogde serumtransaminasen, depressie, neurologische symptomen (epilepsie, neuropathie of ataxie), verminderde botdichtheid, tandglazuurhypoplasie, dermatitis herpetiformis en hypofunctie van de milt.124 De anemie kan het gevolg zijn van een deficiëntie, maar ook van de chronische ziekte zelf.5 Een ernstige complicatie van coeliakie is osteoporose als gevolg van de malabsorptie. Bij kinderen kan de botdichtheid normaliseren met een glutenvrij dieet; bij volwassenen brengt zo’n behandeling wel verbetering, maar zelden volledig herstel. Andere complicaties zijn met name het gevolg van de chronische ontsteking. Coeliakiepatiënten hebben een verhoogde kans op andere auto-immuunziekten; bij volwassen patiënten is die kans 20%. Eveneens verhoogd is het risico op maligniteiten, vooral non-hodgkinlymfomen. Eén daarvan is het enteropathiegeassocieerde T-cellymfoom (EATL). Een voorstadium van EATL is refractaire coeliakie, die dus niet reageert op behandeling met een glutenvrij dieet. Ook plaveiselcelcarcinomen (orofaryngeaal en oesofageaal) en adenocarcinomen van de dunne darm komen vaker voor bij coeliakiepatiënten. Uit onderzoek is geleken dat de sterftekans van patiënten met coeliakie gemiddeld licht verhoogd is. Afhankelijk van het onderzoek varieert die kans echter sterk, van marginaal verhoogd tot verdubbeld ten opzichte van de algemene bevolking. Slechte dieetcompliantie en latere diagnose verhogen het overlijdensrisico.123

Diagnostiek

Serologisch onderzoek is de hoeksteen voor het opsporen van personen met coeliakie; de gouden standaard voor de diagnose is dunnedarmbiopsie. Serologische tests hebben een hoge sensitiviteit en specificiteit. In de huisartsenpraktijk is, bij patiënten met klachten, de a-priorikans op een positieve test op IgA-antistoffen tegen tTG 3%. Voor de aanwezigheid van coeliakie heeft de test een positief voorspellende waarde van 60% en een negatief voorspellende waarde van 99,9%.4 Dit houdt in dat de helft van de mensen met een positieve testuitslag daadwerkelijk coeliakie zal blijken te hebben bij dunnedarmbiopsie. Mensen met een IgA-deficiëntie hebben echter een zestienmaal verhoogde kans op coeliakie. Bij deze mensen kan de test dus fout-negatief zijn en daarom is het aan te raden om ook het totale serum-IgA-gehalte te laten bepalen. Bij een IgA-deficiënte patiënt kan men vervolgens het IgG-isotype bepalen, deze test is echter minder specifiek. De meerwaarde van het bepalen van antigliadine-antistoffen is in de huisartsenpraktijk vrij beperkt.4

Screening

Eerstegraads familieleden van een patiënt met coeliakie hebben 5 tot 10% kans op deze ziekte. Vandaar dat aangeraden wordt alle eerstegraads familieleden serologisch te screenen, ongeacht de aan- of afwezigheid van klachten. Kinderen van coeliakiepatiënten worden daarom vanaf hun derde levensjaar gescreend. Op deze leeftijd voert men ook een HLA-DQ-typering uit. Bij afwezigheid van HLA-DQ2 en -DQ8 hoeft het kind in de toekomst niet meer gescreend te worden. Is een van de twee allelen wel aanwezig, dan zal men de serologische test elke één tot twee jaar herhalen en bij positieve uitslag een dunnedarmbiopsie uitvoeren.1

Behandeling

De enige bewezen behandeling voor coeliakie is zich strikt te houden aan een (levenslang) glutenvrij dieet. De voeding moet geheel vrij blijven van (contaminatie met) tarwe, gerst en rogge en nauw daaraan verwante graansoorten. Haver is vaak gecontamineerd met tarwe en zou ook ongecontamineerd bij een klein aantal patiënten klachten kunnen geven. Omdat het glutenvrij dieet een zware belasting is voor de patiënt, onderzoekt men ook alternatieve behandelingen. Daarbij wordt onder andere geëxperimenteerd met immunomodulerende vaccins, enzymen die het gluteneiwit afbreken en andere aangrijpingspunten in de immuunrespons. Het wordt echter een grote uitdaging om een behandeling te vinden die even veilig en effectief is als het glutenvrije dieet. 26

Beschouwing

Deze casus laat zien dat een persisterende anemie zonder andere klachten kan berusten op coeliakie. Achteraf blijkt dat patiënte meer klachten had, maar deze zelf niet als zodanig herkende, wellicht omdat ze eraan gewend was. In perioden van grotere lichamelijke belasting – tijdens de zwangerschap, na het bloedverlies post partum en mogelijk ook al tijdens de EBV-infectie – kreeg de patiënte meer last van haar anemie omdat haar absorptiecapaciteit tekortschoot. Hoewel zij op het oog alleen last had van milde anemie, was er ook een secundaire hyperparathyreoïdie met osteopenie als gevolg van de chronische malabsorptie. Bij de baby, die volledige borstvoeding kreeg, kan tijdelijk ondervoeding zijn opgetreden. Verder had patiënte een vitamine-B₁₂-deficiëntie, die een uiting kan zijn geweest van de malabsorptie. Vitamine-B₁₂-gebrek verhoogt, evenals foliumzuurgebrek, de kans op een neuralebuisdefect bij het ongeboren kind, al geldt voor vitamine B₁₂ niet de aanbeveling die voor foliumzuur geldt, namelijk dat iedere zwangere het zou moeten gebruiken in de zwangerschap. In de NHG-Standaard Zwangerschap en kraamperiode staat dat men bij een Hb van 6 of hoger zonder verder onderzoek kan uitgaan van ijzergebrek, waarna ijzersuppletie volgt en na vier weken opnieuw een Hb-controle. Pas als het Hb bij die gelegenheid verder gedaald blijkt, raadt de standaard verder laboratoriumonderzoek aan ter differentiatie van de anemie. Het kan echter toch zinvol zijn om bij iedere vrouw met een anemie aan het begin van de zwangerschap het MCV en het ferritinegehalte te bepalen om de oorzaak op te sporen.

Conclusie

Coeliakie geeft vaak weinig specifieke klachten. We moeten hierop bedacht zijn. Anemie zonder klachten kan berusten op coeliakie. Aangezien er ook bij een mild klinisch beeld complicaties kunnen optreden, juist ten gevolge van een vertraagde diagnose en laat inzetten van de behandeling, is het belangrijk als huisarts aan de diagnose coeliakie te denken en tijdig serologisch onderzoek te doen.