Een nieuwe kijk op astma met therapeutische consequenties

Huidige behandeling van astma

In alle (inter)nationale richtlijnen, waaronder ook de NHG-Standaard1 wordt naast voorlichting en adviezen voor de medicamenteuze behandeling van astma het zogeheten stappenplan gehanteerd. Naast het voorschrijven van alleen kortwerkende bèta-2-agonisten voor intermitterend astma (stap 1) wordt de basisbehandeling van het (mild) persisterend astma gevormd door dagelijkse toediening van inhalatiesteroïden om zowel de chronische ontsteking van de luchtwegwand en daarmee de bronchiale hyperreactiviteit te verminderen als exacerbaties te voorkomen (stap 2). De kortwerkende luchtwegverwijders hebben op ‘zonodig’-basis een vangnetfunctie bij incidentele obstructies. Het overgrote deel van de patiënten in de huisartsenpraktijk zal met deze behandeling goed onder controle gehouden kunnen worden. Wanneer de behandeldoelen ( tabel 1) met deze behandeling niet gehaald worden, zal moeten worden nagegaan wat de oorzaak daarvan is. Als dit komt door een slechte therapietrouw en roken van de patiënt, moet daar wat aan worden gedaan. Wanneer dit geen verbetering brengt, heeft de huisarts de keus uit verwijzing naar de longspecialist voor nadere diagnostiek of verdere medicamenteuze behandeling in stap 3 van het stappenplan.

In nationale en internationale richtlijnen is algemeen geaccepteerd dat langwerkende bèta-2-agonisten bij matig tot ernstig persisterend astma in combinatie met de inhalatiesteroïden kunnen worden voorgeschreven (vanaf stap 3).12 Door hun langwerkende bronchusverwijdende en beschermende eigenschappen kunnen zij de klinische toestand van deze patiënten aanmerkelijk verbeteren.345 In de NHG-Standaard wordt nog steeds de keuze opengelaten voor toevoeging van langwerkende bèta-2-agonisten óf ophoging van de inhalatiesteroïden,1 hoewel ook aangegeven wordt dat toevoeging van eerstgenoemde middelen effectiever is dan ophoging van een inhalatiesteroïd. De recente (internationale) richtlijnen van het Global Initiative for Asthma (GINA) van 2002 zijn stelliger. Hierin wordt gekozen voor toevoeging van langwerkende bèta-2-agonisten.2 Dit betekent een ommezwaai in de behandeling van matig tot ernstig astma. Astma is immers een inflammatoire aandoening van de luchtwegen en moet dan ook met anti-inflammatoire middelen behandeld worden. In dit artikel worden aan de hand van literatuuronderzoek (theoretische) verklaringen gezocht waarom bij matig tot ernstig astma het toevoegen van een langwerkende bèta-2-agonist in veel gevallen effectiever is dan het ophogen van het inhalatiesteroïd.

Klinische resultaten met langwerkende bèta-2-agonisten

De voorkeur voor het toevoegen van een langwerkende bèta-2-agonist is gebaseerd op veel recente klinische onderzoeken. In deze dubbelblinde, gerandomiseerde onderzoeken zijn patiënten die met de bestaande dosering inhalatiecorticosteroïden nog steeds klachten hadden verdeeld over twee armen: één arm waarbij een langwerkende bèta-2-agonist werd toegevoegd en één arm waarbij de dosering van het inhalatiecorticosteroïd werd verdubbeld. Uit deze onderzoeken blijkt dat toevoeging van een langwerkende luchtwegverwijder resulteert in een significant verbeterde symptoomcontrole en longfunctie en significant minder gebruik van noodmedicatie.567891011 In de praktijk maakt men zich vaak zorgen of er door toevoeging van een langwerkende bèta-2-agonist geen maskering optreedt.

Het FACET-onderzoek en het onderzoek van Matz laten echter zien dat er ook significant minder exacerbaties optreden na toevoeging van een langwerkende bèta-2-agonist ten opzichte van ophoging van een inhalatiesteroïd.412 Eerder is al aangetoond dat een onderhoudsbehandeling met een inhalatiesteroïd en een langwerkende bèta-2-agonist effectiever is dan een onderhoudsbehandeling met een inhalatiesteroïd en een kortwerkende bèta-2-agonist wat betreft longfunctie, symptomen en noodzaak tot gebruik van noodmedicatie.131415 Bovendien hoeft een langwerkende bèta-2-agonist maar tweemaal daags geïnhaleerd te worden. Dit zou kunnen leiden tot een betere therapietrouw. Tot nu toe weten we niet waarom toevoeging van een langwerkende bèta-2-agonist effectiever is dan ophoging van de dosis inhalatiesteroïden. Aan de hand van de beschikbare literatuur over de pathofysiologische mechanismen die betrokken lijken te zijn bij persisterend astma zal een mogelijke verklaring hiervoor besproken worden.

Pathofysiologische mechanismen

Het staat vast dat het basisprobleem bij astma een chronisch ontstekingsproces van de luchtwegen is, dat afwisselend in een acute en chronische fase kan verkeren. Een ontstekingsproces is een dynamisch fenomeen, waarbij het lichaam ernaar streeft om dit zo snel en efficiënt mogelijk ‘op te ruimen’ en een zo goed mogelijk weefselherstel te bewerkstelligen. Het middel kan echter erger zijn dan de kwaal. Het blijkt namelijk dat naarmate de ontsteking ernstiger is en/of langer bestaat, het herstel met aanzienlijke, vaak niet-reversibele schade van de luchtwegstructuren gepaard kan gaan. Dit proces wordt aangeduid met de term remodeling ( figuur 1).16

Inflammatie en remodeling nader bekeken

Remodeling wordt met name veroorzaakt door de chroniciteit van de ontsteking. Geactiveerde lymfocyten en vooral ook eosinofiele cellen spelen daarbij een cruciale rol omdat zij langer leven dan gewoonlijk.1617 Zij activeren niet alleen de inflammatoire processen die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van wisselende bronchusobstructie zoals oedeemvorming, contractie van de gladde bronchiale musculatuur en verhoogde sputumproductie, maar beschadigen door hun mediatoren bovendien het trilhaarepitheel.161819 Hierbij worden de zogenaamde irritantreceptoren -sensibele zenuwuiteinden van zenuwbanen die onder andere de gladde bronchiale spieren innerveren – meer aan fysische en chemische stimuli blootgesteld, waardoor deze eerder, frequenter en sterker contraheren (persisterende bronchiale hyperreactiviteit). Bovendien leveren deze stimuli een extra bijdrage aan het ontstekingsproces (neurogene inflammatie).16 Verder leveren de door ontstekingscellen geproduceerde groeifactoren een belangrijke bijdrage in het proces van remodeling. Zij zijn verantwoordelijk voor het optreden van structurele veranderingen in de bronchiale musculatuur in de vorm van hypertrofie en hyperplasie, van veranderingen in de slijmvormende structuren, toename van de micro-vascularisatie van de bronchuswand en stimulatie van myofibro-blasten, leidend tot subepitheliale fibrose.16 Al deze processen dragen bij aan de (permanente) verdikking van de bronchuswand, wat leidt tot een persisterende bronchusobstructie ( figuur 1). De hypertrofische en hyperplastische spieren dragen echter ook bij aan de persisterende bronchiale hyperreactiviteit. Zij ontvangen immers, zoals boven is aangegeven, meer en sterkere stimuli van de irritantreceptoren naarmate het bronchusepitheel sterker beschadigd is. Door hun hypertrofie zullen ze hier sterker op reageren. Met andere woorden: zowel de epitheelbeschadiging als de hypertrofie van de bronchiale musculatuur zijn debet aan een versterkte reflexbronchoconstrictie: een belangrijke component van de persisterende bronchiale hyperreactiviteit.

Remodeling-processen kunnen al op jonge leeftijd optreden en al dan niet asymptomatisch verlopen. Aangenomen wordt dat naarmate er meer structurele veranderingen optreden, ze wel degelijk mede de symptomatologie van het astma en de longfunctiebevindingen kunnen bepalen. Overigens is aangetoond dat ook bij lichte vormen van astma met slechts geringe wisselende symptomatologie inflammatie en remodeling optreden.20

Therapeutische consequenties

Uit het pathofysiologisch concept blijkt dat bij matige en ernstige vormen van persisterend astma niet alleen inflammatoir-gemedieerde en veelal reversibele processen (oedeem, contractie gladde bronchiale musculatuur, toename sputum) de symptomatologie van astma bepalen, maar ook de structurele veranderingen die in het kader van remodeling optreden. De door remodeling veroorzaakte bronchiale hyperreactiviteit en persisterende bronchusobstructie kunnen bij het persisterend astma leiden tot een aanhoudend instabiel klachtenpatroon, ondanks adequate anti-inflammatoire behandeling. Dit betekent dat de behandeling van persisterend astma niet alleen gericht moet zijn op de inflammatie, maar ook op de recidiverende bronchoconstrictie. Pas dan kunnen de doelen van de astmabehandeling bereikt worden.

Inhalatiesteroïden zijn en blijven de basis

De anti-inflammatoire onderhoudsbehandeling met een inhalatiesteroïd vormt de hoeksteen van de behandeling van astma. Inhalatiesteroïden beïnvloeden het ontstekingsproces op vele niveaus en hebben op de korte termijn effect op de symptomen van astma en het verminderen en voorkomen van exacerbaties. Daarnaast bestaan er aanwijzingen dat een snelle behandeling met inhalatiesteroïden het optreden van irreversibele veranderingen kan afremmen. Agertoft et al. toonden aan dat de longfunctie van kinderen met astma na meerdere jaren symptomatische behandeling slechter was dan die van kinderen, die binnen twee jaar na de eerste symptomen van astma met anti-inflammatoire middelen behandeld waren.21 Dergelijke gegevens zijn er ook van volwassenen die jarenlang symptomatisch zijn behandeld.22 Bovendien blijkt dat optredende structurele veranderingen (onder andere subepitheliale fibrose en epitheelschade) deels reversibel zijn door behandeling met inhalatiesteroïden.20232425

Langwerkende bèta-2-agonisten: een complementaire therapie

Secundair, maar veelal niet minder essentieel is een gestructureerde aanpak van de recidiverende reflexbronchoconstrictie. Onderhoudsbehandeling met een langwerkende bèta-2-agonist heeft hierop een stabiliserend en beschermend effect. Omdat deze structurele veranderingen geen directe relatie met de ontstekingsreactie hebben, reageren de klachten die daardoor veroorzaakt worden niet op ophoging van de dosis van het inhalatiesteroïd, maar wél op toevoeging van een onderhoudsbehandeling met langwerkende bèta-2-agonisten. Bovendien zijn er aanwijzingen dat langwerkende bèta-2-agonisten ook niet-bronchusverwijdende capaciteiten bezitten,26 zoals een remmend effect op de toenemende vascularisatie (een uiting van remodeling).27

Synergie

Naast het voordeel dat beide middelen op verschillende werkingsmechanismen aangrijpen, zijn er aanwijzingen dat de inhalatiesteroïden en langwerkende bèta-2-agonisten elkaars werking kunnen beïnvloeden (synergie) ( figuur 2). Uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat er positieve interacties bestaan tussen de inhalatiesteroïden en de langwerkende bèta-2-agonisten. De inhalatiesteroïden remmen de activatie en de instroom van ontstekingscellen in de luchtwegen. Dit leidt tot een afname van het inflammatoïre proces en de bijbehorende symptomen. De langwerkende bèta-2-agonisten kunnen hierin de inhalatiesteroï-den ondersteunen doordat zij het vrijkomen van mediatoren uit geactiveerde cellen in het longweefsel verhinderen.28 Mogelijk ligt hierin een verklaring voor de verminderde exacerbatiefrequentie die bij langdurige combinatiebehandeling gezien wordt. Andersom zorgen de inhalatiesteroïden ervoor dat er een up-regulatie (zowel kwalitatief als kwantitatief) van de bèta-2-receptoren plaatsvindt. Hierdoor worden met name de beschermende effecten van de bèta-2-agonisten op het niveau van de (verdikte) bronchiale musculatuur behouden28 en de permeabiliteit van de capillairen die ook bèta-2-receptoren bevatten, geremd. Dit kan bijdragen aan vermindering van oedeemvorming van de bronchuswand.16

Verder zijn er aanwijzingen dat langwerkende bèta-2-agonisten kunnen bewerkstelligen dat inactieve steroïdreceptoren gevoeliger gemaakt worden waardoor corticosteroïden makkelijker aan de steroïdreceptor binden.29

Conclusies

Patiënten die – zonder acuut moment – niet stabiel zijn op hun onderhoudsbehandeling met inhalatiesteroïden, blijken meer baat te hebben bij toevoeging van langwerkende bèta-2-agonisten dan ophoging van hun inhalatiesteroïden. Dit lijkt vanuit een pathofysiologisch perspectief verklaard te kunnen worden doordat beide middelen op verschillende werkingsmechanismen aangrijpen en er mogelijk een synergistisch effect wordt geïnduceerd. Alleen indien er sprake is van een (acute) exacerbatie(s) van astma, bijvoorbeeld door (virale) infecties en/of tijdelijk verhoogde allergeenblootstellingen waardoor de inflammatie toeneemt, lijkt het vanuit pathofysiologisch perspectief logisch de behandeling hierop aan te passen door tijdelijke intensivering van de anti-inflammatoire behandeling in de vorm van een stootkuur met orale steroïden of tijdelijke verhoging van de dosis van het inhalatiesteroïd.