Wetenschap

Eerste keus bij hypertensie: chloortalidon of hydrochloorthiazide?

0 reacties

Samenvatting

Lambermon E, Jakobs K, Van Merkestein J, Gesthuizen M, Oostindjer A. Chlorthalidone or hydrochlorothiazide: which is the first choice for hypertension? Huisarts Wet 2014;57(4):180-2.
Although the Dutch College of General Practitioners’ guideline on the management of cardiovascular risk does not express a preference for a thiazide diuretic, in practice Dutch general practitioners prescribe hydrochlorothiazide roughly eight times more often than chlorthalidone. This preference seems to be based on the assumed greater risk of hypokalaemia in patients who use chlorthalidone. The results of recent studies suggest that this is a less of a problem, with most studies showing a limited, not clinically relevant, decrease in serum potassium levels with both drugs. Moreover, a recent network meta-analysis involving nine randomized controlled trials showed that the decrease in 24-hour blood pressure was greater with chlorthalidone than with hydrochlorothiazide. This resulted in a 21% decrease in the number of cardiovascular events with chlorthalidone compared to hydrochlorothiazide. On the basis of these findings, chlorthalidone would seem the preferred drug for patients with an indication for a thiazide diuretic.

De kern

  • Chloortalidon geeft een betere verlaging van de 24-uursbloeddruk dan hydrochloorthiazide.
  • Bij de behandeling van hypertensie geeft chloortalidon 21% meer daling van het optreden van cardiovasculaire eindpunten dan hydrochloorthiazide.
  • De kaliumdaling als gevolg van het gebruik van thiazidediuretica is gering en lijkt klinisch niet relevant.
  • Chloortalidon lijkt het middel van keuze wanneer een thiazidediureticum is aangewezen voor de behandeling van hoge bloeddruk.

Inleiding

De NHG-Standaard Cardiovasculair Risicomanagement adviseert om als eerste stap in de behandeling van ongecompliceerde hypertensie voor de grootste groep patiënten te kiezen voor onder andere een middel uit de groep van de thiazidediuretica. Hoewel de richtlijnen hieromtrent geen voorkeur vermelden, blijkt in de praktijk dat huisartsen hydrochloorthiazide in Nederland ongeveer acht keer vaker voorschrijven dan chloortalidon.1 Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat enkele publicaties de aandacht hebben gevestigd op het vaker optreden van hypokaliëmie en daarmee geassocieerde hartritmestoornissen bij gebruik van hoge doseringen thiazidediuretica. Deze bijwerking leek, bij analyse van de eerste gegevens van de MRFIT-trial, een gerandomiseerd onderzoek naar de effecten van meervoudige interventies op de sterfte ten gevolge van coronaire hartziekte, vaker voor te komen bij chloortalidon dan bij hydrochloorthiazide.23 Hierdoor zouden behandelaars de indruk hebben kunnen krijgen dat chloortalidon samenhangt met een groter cardiovasculair risico. De conclusies waarop dit beeld gebaseerd is, heeft men later als onjuist gekwalificeerd.4 Het onderzoeksprotocol van de MRFIT-trial is na vijf jaar juist gewijzigd, omdat was opgevallen dat de mortaliteitcijfers lager waren in de deelnemende centra waarin chloortalidon was gebruikt. De patiënten kregen voortaan chloortalidon in plaats van hydrochloorthiazide.5
Een andere verklaring voor de oververtegenwoordiging van hydrochloorthiazide ligt mogelijk in de bredere beschikbaarheid van dit middel. Zo was er al langere tijd hydrochloorthiazide in een dosering van 12,5 mg beschikbaar, terwijl de laagst beschikbare dosering van chloortalidon 25 mg was. Combinatiepreparaten, bijvoorbeeld met kaliumsparende diuretica, bestonden lange tijd alleen met hydrochloorthiazide.
Wij geven in dit artikel een toelichting op belangrijke publicaties waarin men deze middelen vergelijkt, om behandelaars in de gelegenheid te stellen een weloverwogen keuze te maken bij het starten van de behandeling van hypertensie.

Recente publicaties

De wijze waarop thiazidediuretica de bloeddruk verlagen is nog niet volledig opgehelderd. De belangrijkste werking op de korte termijn is de remming van de terugresorptie van NaCl in de distale tubulus. Hierdoor wordt extra water en natrium via de urine geloosd, waardoor het circulerend volume afneemt, hetgeen de bloeddruk doet dalen. Op de langere termijn is het effect dat deze middelen als groep hebben op de perifere weerstand waarschijnlijk het belangrijkst.6
Omdat chloortalidon een langere halfwaardetijd heeft ten opzichte van hydrochloorthiazide is te verwachten dat bij eenmaal daags gebruik een stabielere verlaging van de bloeddruk optreedt. Door de relatief kortere halfwaardetijd van hydrochloorthiazide verlaagt het de bloeddruk in de nacht in mindere mate dan chloortalidon.78 Verder heeft men een gunstig effect van chloortalidon op de permeabiliteit van de vaatwand en op de aggregatie van bloedplaatjes beschreven.9 Deze factoren zouden een gunstiger invloed op de ontwikkeling van hart- en vaatziekte kunnen verklaren.
Om de effectiviteit van chloortalidon te kunnen vergelijken met die van hydrochloorthiazide heeft men reviews en retrospectieve onderzoeken uitgevoerd. Er is geen gerandomiseerd prospectief onderzoek verricht waarbij chloortalidon en hydrochloorthiazide direct is vergeleken met een cardiovasculair event (CVE) als eindpunt. Omdat deze middelen al jaren als generiek product op de markt zijn, mogen we niet verwachten dat een dergelijk onderzoek er in de toekomst komt.
In 2012 verscheen er een netwerkmeta-analyse van 9 RCT’s, waarbij men als voorwaarde hanteerde dat steeds in een van de groepen van de geïncludeerde trials ofwel hydrochloorthiazide ofwel chloortalidon als eerste stap in de behandeling van hypertensie was ingezet. Verder moesten deze trials als eindpunt sterfte ofwel een of meer CVE’s gedefinieerd hebben. Trials gericht op intermediaire eindpunten werden geëxcludeerd. In dit onderzoek heeft men trials, waaronder bekende landmark-trials als ACCOMPLISH, SHEP, ALLHAT en SHELL, geïncludeerd, met een totaal aantal patiënten van 78.350. Daarnaast heeft men een retrospectieve cohortanalyse opgenomen, die was gebaseerd op gegevens van de MRFIT-trial – eerder gepubliceerd in 2011. Deze analyse betrof de gegevens van 12.866 mannen met een hoog Framingham-risico die nog geen CVE hadden doorgemaakt. De follow-upduur was 7 jaar.10
Bij een netwerkmeta-analyse maakt men gebruik van onderzoeken die een van de te vergelijken interventies vergelijken met een gemeenschappelijke derde interventie. Men neemt aan dat, indien de onderzochte populaties voldoende overeenkomen, de verschillen in uitkomsten tussen de te onderzoeken interventies en de gemeenschappelijke interventie direct aan elkaar gerelateerd kunnen worden. Onderzoek in deze vorm heeft minder bewijskracht dan een RCT, waarin interventies direct worden vergeleken, maar biedt een beter houvast dan retrospectief onderzoek. Een voorwaarde hiervoor is echter wel dat er transparantie is ten aanzien van de gebruikte statistische methoden op grond waarvan de geïncludeerde onderzoeken gekoppeld zijn.11
Men heeft de RCT’s in deze netwerkmeta-analyse op twee verschillende manieren vergeleken: op basis van vergelijking van de relatieve risico’s op een CVE, van hydrochloorthiazide en chloortalidon met een ander geneesmiddel, en op basis van de waargenomen verschillen in de daling van de systolische spreekkamerbloeddruk bij behandeling met hydrochloorthiazide respectievelijk chloortalidon, vergeleken met het andere geneesmiddel. Men heeft voor deze werkwijze gekozen om de invloed van de verschillen in opbouw van de populaties in de RCT’s zo gering mogelijk te maken.
Bij vergelijking van chloortalidon en hydrochloorthiazide met amlodipine was de verhouding tussen de relatieve risico’s van chloortalidon respectievelijk hydrochloorthiazide (RRCTDN/HCTZ) gelijk aan 0,77 (95%-BI 0,68 tot 0,87; p &lt 0,0001). Bij vergelijking van chloortalidon en hydrochloorthiazide met ACE-remmers was RRCTDN/HCTZ gelijk aan 0,83 (95%-BI 0,72 tot 0,96; p = 0,014). Bij vergelijking van chloortalidon en hydrochloorthiazide via het verschil in effect op de spreekkamerbloeddruk was RRCTDN/HCTZ voor het geheel aan RCT’s gelijk aan 0,82 (95%-BI 0,70 tot 0,97; p = 0,024). Voor de retrospectieve cohortanalyse was RRCTDN/HCTZ gelijk aan 0,79 (95%-BI 0,68 tot 0,92; p = 0,002).
De uitkomsten van de verschillende meta-analyses uit deze review, alsmede de uitkomst van de retrospectieve cohortanalyse, staan in de [figuur]. In alle weergegeven analyses is chloortalidon superieur aan hydrochloorthiazide. Ten aanzien van het optreden van CVE geeft chloortalidon een relatieve risicoreductie van circa 21% ten opzichte van hydrochloorthiazide (p &lt 0,0001).12
Aan de hand van cijfers van een van de trials in de review kan geschat worden dat om 1 CVE te voorkomen 27 patiënten gedurende 5 jaar behandeld dienen te worden met chloortalidon in plaats van met hydrochloorthiazide.13

Hypokaliëmie

In 2013 heeft men een retrospectief onderzoek gepubliceerd van gegevens uit een combinatie van enkele Canadese gezondheidsregistraties. Daarbij heeft men na statistische bewerking twee deelgroepen gevormd met daarin patiënten ouder dan 66 jaar die onlangs, maar niet gerandomiseerd, gestart waren met chloortalidon, dan wel met hydrochloorthiazide. Men kon geen verschil aantonen tussen beide middelen voor wat betreft de invloed op cardiovasculaire sterfte, waarschijnlijk omdat de mediane follow-upduur in de chloortalidongroep slechts 255 dagen was. De patiënten die in dit onderzoek chloortalidon gebruikten, hadden echter driemaal zoveel kans op ziekenhuisopname ten gevolge van hypokaliëmie, als de groep die hydrochloorthiazide gebruikte.14
Andere onderzoeken vinden ten aanzien van hypokaliëmie, bij equipotente doseringen, geen relevant verschil. In 2006 vergeleek men chloortalidon en hydrochloorthiazide in een enkelzijdig blind cross-overonderzoek, waarbij 24 patiënten eerst 8 weken het ene middel kregen en daarna, na een pauze van 4 weken zonder diuretica, het andere. In dit onderzoek bleek chloortalidon een grotere daling van de 24-uursbloeddruk te bewerkstelligen dan hydrochloorthiazide. De effecten van beide middelen op de serumkaliumspiegels waren vergelijkbaar, met dalingen tussen 0,3 en 0,5 mmol/l. Geen van de patiënten had klachten die bij hypokaliëmie pasten.7
In 2010 vergeleek een review behalve het bloeddrukverlagend effect ook het verschil in de mate waarin de kaliumspiegel daalde bij patiënten die hydrochloorthiazide dan wel chloortalidon kregen. De onderzoekers includeerden 10 RCT’s over hydrochloorthiazide en 7 over chloortalidon, waarbij de doseringen van de middelen sterk verschilden.
De kaliumspiegels daalden maximaal met 0,7 mmol/l. Indien men een maximale dosering van 50 mg voor hydrochloorthiazide respectievelijk 25 mg voor chloortalidon hanteert, zoals gebruikelijk is bij de behandeling van hypertensie, blijft de daling van de kaliumspiegels beperkt tot 0,47 mmol/l voor hydrochloorthiazide en 0,55 mmol/l voor chloortalidon.15
In de bespreking van de analyse van een cohort van 33.357 patiënten uit het ALLHAT-onderzoek (met in dit cohort 9159 chloortalidongebruikers) geven de auteurs aan dat zorgen omtrent de kaliumspiegel geen invloed zouden mogen hebben op de keuze van de arts om hypertensiebehandeling te starten met een thiazidediureticum, zoals chloortalidon in een dagelijkse dosering van 12,5 of 25 mg.16
Opvolging van de aanbeveling om regelmatig de kaliumspiegel te controleren, zoals de NHG-Standaard adviseert voor patiënten die behandeld worden met thiazidediuretica, zal de kans op complicaties door hypokaliëmie verder verkleinen.

Conclusie

De beschreven onderzoeken laten zien dat chloortalidon de voorkeur verdient boven hydrochloorthiazide bij de behandeling van ongecompliceerde hypertensie: het heeft een gunstiger farmacologisch profiel, veroorzaakt een grotere daling van de 24-uursbloeddruk en reduceert het relatief risico op het krijgen van een CVE met 21%. De daling van de kaliumspiegel die optreedt bij chloortalidon of hydrochloorthiazide is in de meeste onderzoeken niet van een klinisch relevante omvang, waarbij men geen verschil aantoont tussen beide middelen.
Al in 2010 is aandacht gevraagd voor de keuze van een thiazidediureticum; destijds noemde men het inzetten van chloortalidon een verdedigbare keuze.17 Wij willen op grond van de besproken gegevens verder gaan en Nederlandse huisartsen ter overweging geven om te kiezen voor chloortalidon in plaats van hydrochloorthiazide indien een van deze middelen geïndiceerd is bij de behandeling van ongecompliceerde hypertensie. Een door het NHG te formuleren inhoudelijk standpunt zou huisartsen hierin tot steun kunnen zijn.

Literatuur

  • 1.Genees- en hulpmiddelen Informatie Project. GIP/College voor zorgverzekeringen, 2013.
  • 2.Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Multiple risk factor intervention trial. Risk factor changes and mortality results. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. JAMA 1982;248:1465-77.
  • 3.Siegel D, Hulley SB, Black DM, Cheitlin MD, Sebastian A, Seeley DG, et al. Diuretics, serum and intracellular electrolyte levels, and ventricular arrhythmias in hypertensive men. JAMA 1992;267:1083-9.
  • 4.Moser M. Why are physicians not prescribing diuretics more frequently in the management of hypertension? JAMA 1998;279:1813-6.
  • 5.Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation 1990;82:1616-28.
  • 6.Hughes AD. How do thiazide and thiazide-like diuretics lower blood pressure? J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2004;5:155-60.
  • 7.Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ, Steffensmeier JJG, Phillips BB, Zimmerman MB, et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension 2006;47:352-8.
  • 8.Carter BL, Ernst ME, Cohen JD. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability. Hypertension 2003;43:4-9.
  • 9.Woodman R, Brown C, Lockette W. Chlorthalidone decreases platelet aggregation and vascular permeability and promotes angiogenesis. Hypertension 2010;56:463-70.
  • 10.Dorsch MP, Gillespie BW, Erickson SR, Bleske BE, Weder AB. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis. Hypertension 2011;57:689-94.
  • 11.Jansen JP, Fleurence R, Devine B, Itzler R, Barrett A, Hawkins N, et al. Interpreting indirect treatment comparisons and network meta-analysis for health-care decision making: report of the ISPOR Task Force on Indirect Treatment Comparisons Good Research Practices: part 1. Value Heal J Int Soc Pharmacoeconomics Outcomes Res 2011;14:417-28.
  • 12.Roush GC, Holford TR, Guddati AK. Chlorthalidone compared with hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events: systematic review and network meta-analyses. Hypertension 2012;59:1110-7.
  • 13.Wing LMH, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings GLR, et al. A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003;348:583-92.
  • 14.Dhalla IA, Gomes T, Yao Z, Nagge J, Persaud N, Hellings C, et al. Chlorthalidone versus hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension in older adults: a population-based cohort study. Ann Intern Med 2013;158:447-55.
  • 15.Neff KM, Nawarskas JJ. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone in the management of hypertension. Cardiol Rev 2010;18:51-6.
  • 16.Alderman MH, Piller LB, Ford CE, Probstfield JL, Oparil S, Cushman WC, et al. Clinical significance of incident hypokalemia and hyperkalemia in treated hypertensive patients in the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial. Hypertension 2012;59:926-33.
  • 17.Kooter AJ, Smulders YM. Bij hypertensie liever chloortalidon dan hydrochloorthiazide. Ned Tijdschr Geneeskd 2010;154:A1608.

Reacties

Er zijn nog geen reacties