Effectiviteit van interventies bij kinderen met migraine

Inleiding

Voor kinderen in de schoolleeftijd is migraine een omvangrijk klinisch probleem met een prevalentie variërend van 2,8/1000 bij meisjes van 5-9 jaar tot 12,6/1000 bij meisjes van 15-17 jaar (Tweede Nationale Studie). De migraine wordt gekarakteriseerd door aanvallen van intense, drukkende, unilaterale of bilaterale hoofdpijn, vaak gecombineerd met misselijkheid, braken en licht- of geluidsgevoeligheid.12 Kenmerkend voor migraineaanvallen bij kinderen en volwassenen is het kloppende karakter van de hoofdpijn en verergering van klachten door routinematige lichamelijke activiteiten zoals wandelen of traplopen. Bij een deel van de kinderen met migraine kan er ook sprake zijn van auraverschijnselen. Migraineuze hoofdpijn wordt vaak voorafgegaan door of gaat gepaard met voorbijgaande visuele of sensibele verschijnselen of reversibele dysfasie. Migraine kan met behulp van medicatie behandeld worden (symptomatisch of profylactisch) of met allerlei vormen van gedragsmatige interventies en leefstijladviezen. Meestal wordt voor medicatie gekozen;3 huisartsen schrijven voor deze aandoening diverse middelen voor. Onlangs zijn andere behandelingen zoals gedragsmatige interventies en biofeedback nieuwe behandelopties geworden. Zij zijn vooral aantrekkelijk vanwege het ontbreken van mogelijke ongewenste effecten zoals die bij medicatie op kunnen treden.4 Over het algemeen is de effectiviteit van deze verschillende behandelopties onbekend. Er bestaat één systematische review over de effectiviteit van triptanen bij kinderen met migraine;5 hieruit blijkt dat alleen sumatriptan neusspray mogelijk effectief is. In ons artikel vatten wij het bewijs samen over de effectiviteit van gangbare behandelvormen van migraine bij kinderen.

Methode

Opzet. Een systematische review van (gerandomiseerde) gecontroleerde onderzoeken. Dit artikel is een samenvatting van drie Engelstalige publicaties; voor een uitgebreide beschrijving van de methode verwijzen wij dan ook naar deze artikelen.678 Zoekstrategie. We deden een uitgebreide zoekactie in PubMed, EMBASE, het Cochrane Controlled Trials Register, PsycInfo, Web of Science en Cinahl tot juni 2004. Daarnaast hebben wij referentielijsten doorzocht van reviews en geïncludeerde onderzoeken. Selectie. We selecteerden zowel gerandomiseerde (RCT’s) als gecontroleerde (CCT’s) onderzoeken over behandelingen van kinderen (tot 18 jaar) met migraine. Twee auteurs hebben onafhankelijk van elkaar eerst op basis van titel en abstract de onderzoeken geselecteerd, en vervolgens na lezing van de volledige publicatie definitief besloten over de inclusie van de onderzoeken. Methodologische kwaliteit. Twee auteurs beoordeelden onafhankelijk van elkaar elk onderzoek op methodologische kwaliteit met behulp van de Delphi-lijst.9 Voor deze review voegden we 1 item toe. Gegevensextractie. Wij verzamelden met behulp van een standaardformulier gegevens over de patiëntenpopulatie, interventie, uitkomstmaten en resultaten. De primaire uitkomstmaat was hoofdpijn, herstel, intensiteit, frequentie en/of duur van hoofdpijnaanvallen. Analyse. Allereerst berekenden we van elk onderzoek scores voor de methodologische kwaliteit, waarbij we de items met positieve score optelden (schaal 0-10). Een onderzoek had een hoge kwaliteit als 6 of meer items een positieve score hadden. Vervolgens gaven wij de resultaten per onderzoek weer in relatieve risico’s (RR) bij dichotome gegevens of standardised mean differences (SMD) bij continue uitkomstmaten. Alleen in geval van klinische homogeniteit wat betreft patiëntenpopulatie, interventie en uitkomstmaten hebben we de resultaten statistisch samengevat (gepooled). Bij klinische heterogeniteit hebben we de resultaten samengevat op basis van niveau van bewijskracht (tabel).10

Resultaten

Zoekactie. In totaal hebben wij 3492 titels en abstracts gevonden. Hiervan bleken 140 onderzoeken mogelijk relevant. Na selectie bleken 49 onderzoeken geschikt voor deze review, waarvan 19 onderzoeken met een cross-overopzet (figuur). Methodologische kwaliteit. De gemiddelde kwaliteitsscore was 4,7 (mediaan: 4, bereik: 1-9). Er bleken 16 onderzoeken (32,7%) van hoge kwaliteit. De meest voorkomende methodologische problemen zijn geen concealed randomisatie, geen blindering en geen adequate (intention-to-treat)analyse.

Onderzoekskenmerken

Patiënten. In totaal ging het bij deze review om 3301 patiënten; het aantal patiënten per onderzoek varieerde van 14-653 (gemiddeld 67 ± 101). Het uitvalpercentage was 19,5 (0-43,9); de gemiddelde leeftijd was 11,4 ± 1,7 jaar (3-18 jaar) en gemiddeld waren net zo veel jongens als meisjes geïncludeerd. In 18 onderzoeken zijn de criteria van de International Headache Society gebruikt om migraine te definiëren, in 3 onderzoeken de Ad Hoc-criteria11 en in 7 onderzoeken de criteria van Valhquist.12 Uitkomstmaten. De meeste onderzoeken gebruikten een hoofdpijndagboek om verschillende uitkomstmaten mee te berekenen. In het dagboek gaven de patiënten onder andere de frequentie, intensiteit en duur van de hoofdpijn weer met behulp van een Likertschaal. Op basis van dit dagboek werd in veel onderzoeken een index, of een maat van herstel berekend. Herstel werd vaak gedefinieerd als meer dan 50% verbetering. Interventies. We hebben de verschillende typen interventies in drie groepen verdeeld.

• Acute-pijnmedicatie (symptomatisch). Hierbij maakten wij een onderscheid in pijnstillers (paracetamol, ibuprofen en nimesulide) en andere medicatie (sumatriptan, rizatriptan, dihydro-ergotamine, intraveneus prochloorperazine en ketorolac).
• Profylactische medicatie (propranolol, flunarizine, clonidine, L-5-hydroxytryptofaan (L-5HTP), nimodipine, timolol, pizotifeen, trazodon, magnesiumoxide en papaverine).
• Niet-medicamenteuze behandeling. Deze interventies kunnen worden verdeeld in gedragsmatige interventies (relaxatie, biofeedback, cognitief gedragsmatige behandeling) en leefstijlinterventies (slaapgedrag, kleuring brillenglazen en voedingsadviezen). Er is een onderzoek naar de effectiviteit van acupunctuur.?line-breakyes?>

Symptomatische behandeling

Vergelijkingen met placebo

Paracetamol. Er is één cross-overonderzoek van hoge kwaliteit met 106 kinderen waarin paracetamol wordt vergeleken met placebo.13 De paracetamolgroep bleek 2 uur na inname significant minder hoofdpijn te hebben dan de placebogroep (RR=1,5; 95%-BI 1,0-2,1) en er bleek geen verschil in bijwerkingen. Ibuprofen. Er zijn 2 onderzoeken gevonden, waarvan één van hoge kwaliteit.1314 Twee uur na inname had de ibuprofengroep significant minder hoofdpijn (gepoolde RR 1,5; 95%-BI 1,2-1,9) en minder behoefte aan rescue-medicatie. Er was geen verschil in bijwerkingen. Sumatriptan. Drie onderzoeken, waarvan twee van hoge kwaliteit, gingen het effect van sumatriptan na.151617 Eén en twee uur na gebruik bleek sumatriptan neusspray hoofdpijnklachten te verminderen (gepoolde RR 1,4; 95%-BI 1,2-1,7). Er was wel meer rescue-medicatie nodig en er waren meer bijwerkingen dan in de placebogroep. In één onderzoek van lage kwaliteit (n=31) naar sumatriptan tabletten werden er geen significante verschillen ten opzichte van placebo gevonden.18 Rizatriptan. Eén onderzoek van lage kwaliteit (n=360) naar rizatriptan tabletten vergeleken met placebo leverde geen significante verschillen op.19 Dihydro-ergotamine. Uit één klein cross-overonderzoek van hoge kwaliteit met 16 kinderen waarin dihydro-ergotamine werd vergeleken met placebo, bleken geen significante verschillen.20

Vergelijkingen tussen verschillende typen medicatie

Eén onderzoek vergeleek de effectiviteit van ibuprofen met paracetamol,13 en één niet-gerandomiseerd cross-overonderzoek (n=66) de effectiviteit van paracetamol met nimesulide.21 Beide onderzoeken vonden geen significante verschillen tussen de groepen. Ook werd in één onderzoek van hoge kwaliteit (n=62) prochloorperazine vergeleken met ketorolac.22 Eén uur na toediening bleek prochloorperazine significant beter dan ketorolac de hoofdpijn te reduceren met nauwelijks bijwerkingen (RR=1,54; 95%-BI 1,07; 2,20). Wat betreft de effectiviteit van symptomatische behandelingen concluderen we dat er matig bewijs is dat paracetamol en ibuprofen beide effectief zijn in vergelijking met placebo, met geringe bijwerkingen. Tevens is er matig bewijs voor het effect van sumatriptan neusspray vergeleken met placebo en voor de effectiviteit van prochloorperazine in vergelijking met ketorolac.

Medicamenteuze profylactische behandeling

Vergelijkingen met placebo

Calciumantagonisten. In 2 onderzoeken van Sorge et al.2324 wordt flunarizine vergeleken met placebo. Eén onderzoek van lage kwaliteit (n=48) ging de grootte van het effect na en daaruit bleek dat flunarizine significant effectiever was na 3 maanden (RR 4,00; 95%-BI 1,60-9,97).23 Eén cross-overonderzoek van hoge kwaliteit (n=40) vergeleek nimodipine met placebo; aan het einde van de behandeling bleken er geen verschillen te zijn.25 Antihypertensiva. Drie onderzoeken van goede kwaliteit vergeleken propranolol met placebo.262728 Twee onderzoeken lieten inconsistente resultaten zien wat betreft herstel2728 en twee onderzoeken gaven informatie over bijwerkingen, overigens zonder verschillen tussen de groepen.2627 Eén klein onderzoek van lage kwaliteit (n=19) vergeleek timolol met placebo, maar gaf geen gegevens over de grootte van het effect.29 Twee onderzoeken,3031 waarvan één van hoge kwaliteit, vergeleken clonidine met placebo, maar alleen het onderzoek van lage kwaliteit (n=83) verschafte gegevens over de grootte van het effect en vond geen significant verschil tussen de groepen.31 Serotonerge medicatie. In één onderzoek van hoge kwaliteit (n=47) werd pizotifeen vergeleken met placebo, maar dit onderzoek leverde geen gegevens over de grootte van het effect.32 In twee onderzoeken werd L-5HTP (L-5-hydroxytryptofaan) vergeleken met placebo,3334 en in één cross-overonderzoek van hoge kwaliteit (n=40) ging het om trazodon versus placebo. In beide onderzoeken werden geen significante verschillen gevonden.35 Andere medicatie. Eén onderzoek van hoge kwaliteit (n=150) vergeleek magnesiumoxide met placebo, maar leverde geen relevante gegevens op.36 Uit één onderzoek van lage kwaliteit (n=42) bleken geen significante verschillen tussen behandeling met papaverine en placebo.37

Vergelijkingen tussen verschillende typen medicatie

Alle vergelijkingen tussen verschillende medicijnen onderling zijn uitgevoerd in kleine onderzoeken van lage kwaliteit en geen ervan vond statistisch significante verschillen tussen de groepen wat betreft vermindering van hoofdpijn, frequentie van hoofdpijnaanvallen of bijwerkingen.3839404142

We concluderen dat er beperkt bewijs is voor de effectiviteit van flunarizine en tegenstrijdig bewijs voor het gebruik van propranolol.

Niet-medicamenteuze behandeling

Relaxatie. Drie kleine onderzoeken van lage kwaliteit vergeleken relaxatie met placebo (aandacht, maar zonder relaxatieoefeningen) of een wachtlijstcontrolegroep, waarvan er twee relevante gegevens presenteerden.434445 Autogene relaxatie bleek effectiever dan wachtlijstconditie (n=46),43 maar er werden geen significante verschillen gevonden tussen progressieve relaxatie en placebo (n=51).45 Biofeedback. In één onderzoek (n=40) werd biofeedback vergeleken met placebo.46 Twee andere onderzoeken vergeleken het aanvullende effect van biofeedback op relaxatie43 of op relaxatie in combinatie met een gedragsmatige interventie (n=18).47 Er bleken geen significante verschillen tussen de groepen (gepoolde RR 2,07; 95%-BI 0,17-25,65). In twee onderzoeken werd biofeedback vergeleken met een wachtlijstconditie, maar ook daar bleken er geen significante verschillen tussen de groepen.4648 In één onderzoek (n=18) werd biofeedback vanuit een ziekenhuis vergeleken met feedback thuis en ook hier werden geen verschillen gevonden.49 Cognitieve gedragstherapie (CGT). Richter et al. (n=51) vergeleken een cognitieve copingstrategie met placebo (aandacht)45 en in een ander onderzoek (n=33) ging het om het effect van aanvullende gedragstherapie bovenop feedback.50 Er bleken geen verschillen tussen de groepen. Richter et al. vergeleken tevens CGT met progressieve relaxatie en ook hier waren er geen verschillen.45 Gecombineerde gedragsmatige interventies. Twee kleine onderzoeken van lage kwaliteit vergeleken relaxatie + biofeedback met een wachtlijstconditie.4351 In de gepoolde analyse bleek relaxatie + biofeedback significant effectiever direct na behandeling, na één maand (gepoolde RR 4,20; 95%-BI 1,79-9,83) en 6 maanden na de behandeling (gepoolde RR 9,00; 95%-BI 1,39-58,44). In een onderzoek (n=18) bleek de groep die relaxatiebehandeling met CGT kreeg significant minder hoofdpijnklachten te rapporteren dan de wachtlijstcontrolegroep.47 Uit het kwalitatief maar matige onderzoek van McGrath et al. bleek (n=101) dat relaxatie + CGT effectiever was dan placebo (RR 2,27; 95%-BI 1,08-4,79).52 In twee onderzoeken bleek relaxatie + CGT + biofeedback significant effectiever (gepoolde RR 2,84; 95%-BI 1,04-7,77) dan een wachtlijstconditie.4753 McGrath et al. vergeleken ook klinische relaxatie + CGT met relaxatie thuis + CGT;52 in een ander onderzoek (n=59) werd relaxatie + stressmanagement vergeleken met metoprolol of feedback + stressmanagement.54 In beide onderzoeken werden geen significante verschillen gevonden. Overige interventies. Wat betreft leefstijladviezen werd één onderzoek van lage kwaliteit (n=70) gevonden. Hierin werd de effectiviteit van instructies voor slaaphygiëne vergeleken met geen interventie. De hoofdpijnfrequentie was significant lager in de interventiegroep.55 Good et al. vergeleken de effectiviteit van het gebruik van rode met die van blauwe brillenglazen: er bleek geen verschil.56 Wat betreft dieetadviezen bleek in een onderzoek van lage kwaliteit (n=61) dat het weglaten van vasoactieve aminen in een dieet met veel vezels geen invloed had op herstel.57 In twee andere onderzoeken daarentegen bleek dat een ‘oligoantigeen’ dieet (waarin bijvoorbeeld melk, eieren en vasoactieve aminen bevattende voedingsstoffen uit waren gehaald) effectiever was dan placebo.5859 Harel et al. vergeleken in een onderzoek van hoge kwaliteit (n=27) het nuttigen van visolie met een placebo (olijfolie); Zij vonden geen verschil.60 Als laatste werd in één onderzoek van hoge kwaliteit (n=12) acupunctuur vergeleken met placebo acupunctuur. De acupunctuurgroep rapporteerde een significant lagere hoofdpijnfrequentie.61

Het bewijs voor de effectiviteit van relaxatie + feedback vergeleken met een wachtlijstconditie is maar dun en hetzelfde geldt voor de effectiviteit van relaxatie + CGT vergeleken met placebo, tussen combinaties van gedragstherapie vergeleken met een wachtlijstconditie, voor de effectiviteit van autogene relaxatie vergeleken met een wachtlijstconditie en voor de effectiviteit van slaapinstructies. We concluderen dat er vooralsnog geen duidelijk effect van biofeedback kan worden aangetoond en ook niet van CGT. CGT en progressieve relaxatie blijken even (weinig) effectief. Er is conflicterend bewijs voor het effect van dieetaanpassingen.

Discussie

De meest effectieve behandelingen van een acute migraineaanval zijn die interventies die snel ingesteld kunnen worden bij het begin van een aanval en ook snel resultaat geven. Uit deze review blijkt dat pijnstillers zoals paracetamol en ibuprofen relatief veilig en effectief zijn. De behandeling met triptanen maakt snel opgang. Uit deze review bleek dat sumatriptan neusspray effectief is, maar wel vaker bijwerkingen geeft, alhoewel over het algemeen geen ernstige. Het is mogelijk dat orale triptanen minder effectief zijn vanwege de misselijkheid en het overgeven gedurende de migraineaanval. Bij volwassenen bleek dat de opname van orale triptanen vertraagd was vanwege misselijkheid en overgeven; dit kan ook bij kinderen spelen.62 Het toedienen via een neusspray heeft als voordeel boven orale toediening dat het middel sneller wordt opgenomen en waarschijnlijk sneller resultaten geeft.

Een migraineaanval bij kinderen duurt veelal korter dan bij volwassenen en verdwijnt vaak spontaan binnen 2 uur. Kinderen gaan vaak slapen bij een migraineaanval en worden dan hersteld weer wakker. Omdat geneesmiddelen meestal ongeveer 2 uur na inname hun optimale effect bereiken, zou dit kunnen verklaren waarom ze bij kinderen zo weinig effectief zijn. Een mogelijk andere verklaring is de keuze van de uitkomstmaat herstel. Dit werd in de onderzoeken veelal gedefinieerd als meer dan 50% herstel. Het blijkt moeilijk, met name voor preventieve interventies, om statistisch significante verschillen aan te tonen; 50% verbetering lijkt een grote verbetering. In veel onderzoeken worden verbeteringen van 20% al als klinisch relevant beschouwd.63

Hoofdpijnverbetering en bijwerkingen zijn de twee meest gebruikte uitkomstmaten in de gevonden onderzoeken. Alhoewel de meeste bijwerkingen licht blijken te zijn, geeft alleen een beschrijving van de gevonden bijwerkingen weinig inzicht in de ernst en waardering van de bijwerkingen voor een kind. Om deze reden zouden ook uitkomsten zoals kwaliteit van leven, tevredenheid en gemiste dagen op school in deze onderzoeken moeten worden meegenomen.

Beperkingen

De resultaten van deze review moeten met enige reserve worden geïnterpreteerd vanwege de veelal lage power – met name bij de niet-medicamenteuze interventies – en lage methodologische kwaliteit van de onderzoeken. Veel onderzoeken hadden een cross-overopzet en gaven geen inzicht in de effectiviteit van de verschillende behandelingen per behandelepisode en ook geen informatie over een mogelijk carry-over-effect. Veel interventies zijn ook maar in één of twee onderzoeken onderzocht waardoor we het behandeleffect niet goed kunnen generaliseren. Veel voorgeschreven medicatie zoals pizotifeen en anti-epileptica is zelfs niet of nauwelijks onderzocht in gecontroleerde onderzoeken.

Onze wat magere conclusies zijn waarschijnlijk het meest beïnvloed door de grote variatie aan onderzochte interventies, de lage power en de methodologische tekortkomingen in de gevonden onderzoeken. Wij vinden dan ook dat de meest gebruikte interventies bij kinderen met migraine onderzocht zouden moeten worden met andere – lagere – afkappunten voor herstel en dan ook nog in grotere onderzoeken van hoge methodologische kwaliteit. Dergelijk onderzoek zou zich daarbij volgens ons vooral moeten richten op triptanen in vergelijking met gewone pijnstillers. In onderzoeken naar preventie zou het met name moeten gaan om een vergelijking tussen medicamenteuze met niet-medicamenteuze interventies zoals relaxatie, cognitieve gedragstherapie en mogelijk leefstijlinterventies.

Conclusie

Het bewijs voor de effectiviteit van paracetamol, ibuprofen en sumatriptan neusspray blijkt dus maar dun en dit geldt ook voor de effectiviteit van de profylactische medicatie – flunarizine en relaxatie al of niet in combinatie met biofeedback of gedragstherapie. Over de effectiviteit van biofeedback en cognitieve gedragstherapie alleen en ook over alle andere profylactische interventies die wij hebben onderzocht kunnen wij niets met enige zekerheid concluderen. Deze review laat duidelijk zien dat er grote behoefte is aan grotere, methodologisch betere onderzoeken naar behandelingen bij kinderen met migraine.