Gerichtere behandeling diabetes type 2 door diabetestypering

Diabetes mellitus (DM) is een heterogene groep ziekten [tabel 1]. Binnen de groep mensen met de diagnose diabetes mellitus type 2 (DM2) zijn er grote verschillen in het ziektebeloop, hun reactie op leefstijlinterventies en medicatie, het risico op complicaties en onderliggende pathofysiologie. In feite is DM2 een verzameldiagnose voor alle mensen met verhoogde bloedglucosewaarden, bij wie geen specifieke oorzaak is vastgesteld. 1

Bij DM2 spelen insulineresistentie en -deficiëntie de belangrijkste rol. Het grootste deel van de mensen met DM2 heeft een verhoogde insulineresistentie, die komt door een toename van het gewicht, vooral van de buikomvang (abdominale adipositas). DM2 ontstaat wanneer de insulineproductie onvoldoende is om aan de eisen van de insulineresistentie te voldoen. Bij een kleinere groep is insulinedeficiëntie de belangrijkste oorzaak, bijvoorbeeld door erfelijke factoren (bètacelauto-immuniteit).

Diabetestypering

Bij een diabetestypering kijkt u naar HbA1c, leeftijd, BMI en de buikomvang, de mate van insulinedeficiëntie (bètacelfunctie), de mate van insulineresistentie en – bij vermoeden van insulinedeficiëntie – naar de aanwezigheid van antilichamen (anti-GAD65). Zo kunt u achterhalen welk mechanisme de belangrijkste rol speelt bij de verhoogde bloedglucosewaarden, waarmee een gerichtere behandeling mogelijk wordt. Omdat het om een nieuwe werkwijze gaat, kunt u de uitvoering en interpretatie van een diabetestypering het beste doen in overleg met een kaderhuisarts diabetes of internist.

Recent onderzoek

Er zijn onderzoeken verricht om tot een nadere typering bij mensen met DM2 te komen. Het meest gerepliceerde onderzoek is in Zweden gedaan, waarbij de onderzoekers bij 8980 patiënten met recentelijk vastgestelde diabetes mellitus een ­diabetestypering verrichtten. 3 De onderzoekers onderscheidden 5 clusters [tabel 2]: 2 clusters met vooral insulinedeficiëntie (24%), 2 met vooral insulineresistentie (37%) en 1 groep (oudere) patiënten met een combinatie van een matige insulinedeficiëntie en een iets verhoogde insulineresistentie (39%).

In meerdere cohorten patiënten, zowel bij nieuwe patiënten als bij mensen met langer bestaande diabetes, is het concept van deze diabetesclustering herhaald, met in vrijwel alle onderzoeken vergelijkbare uitkomsten. 4 – 13 De verschillende clusters overlappen, wat vraagtekens zet bij de genoemde onderverdeling in subgroepen. Wel is er een duidelijk onderscheid zichtbaar tussen mensen met diabetes en insulinedeficiëntie en mensen met diabetes en insulineresistentie in combinatie met een verhoogde insulineproductie (hyperinsulinemie). De eerstgenoemde categorie heeft duidelijk een tekort aan insuline, terwijl bij de tweede categorie sprake is van een overschot aan dit hormoon.

Insulinedeficiëntie en -resistentie

Het onderscheid tussen insulinedeficiëntie en -resistentie is op een aantal manieren beter in beeld te brengen. Het is belangrijk deze factoren in relatie tot elkaar en niet afzonderlijk te beoordelen, want alleen zo krijgt u een zo compleet mogelijk beeld (zie voor de praktische uitwerking van een diabetestypering het invulformulier diabetestypering):

• BMI en buikomvang: een BMI < 25 bij de diagnose vormt een aanwijzing voor mogelijke insulinedeficiëntie. Een BMI > 30, abdominale obesitas en een toename van de BMI en/of buikomvang, ten opzichte van de waarden bij de diagnose, passen bij insulineresistentie.

• De hoogte van het HbA1c bij de diagnose: een HbA1c ≥ 80 mmol/mol bij de diagnose is, zeker bij BMI < 27, sterk suggestief voor insulinedeficiëntie als belangrijkste oorzaak van de diabetes mellitus. 3 , 11

• Nuchtere C-peptide of insuline met afkapwaarden.14-16 Het is essentieel om uitslagen van C-peptide en insuline altijd te beoordelen in combinatie met een tegelijkertijd afgenomen glucosewaarde. Het C-peptide is een maat voor de eigen insulineproductie en minder betrouwbaar bij (ernstige) nierinsufficiëntie. Een insulinebepaling is niet betrouwbaar bij insulinegebruik.

• Met een HOMA2-calculator (Homeostatic Model Assessment, van de Oxford University) zijn de mate van bètacelfunctie (HOMA2-B) en de mate van insulineresistentie (HOMA2-IR) op een betrouwbare manier in kaart te brengen. 4

Gerichtere behandeling na diabetestypering

Het doel van een diabetestypering is om er enerzijds tijdig achter te komen of iemand wel of geen baat heeft bij insulinebehandeling en anderzijds om na te gaan welk effect we mogen verwachten van een leefstijlinterventie.

1. De aanwezigheid van anti-GAD65-antistoffen past bij DM1 of LADA. De afwezigheid van deze antistoffen sluit DM1 of LADA overigens niet uit: bij een deel van de patiënten met DM1 en LADA verdwijnen de antistoffen uit het bloed, soms al binnen enkele maanden. 17
2. Bij een duidelijke insulinedeficiëntie (met lage nuchtere insuline/C-peptide bij verhoogde bloedglucosewaarden) is het gebruik van insuline meestal geïndiceerd wanneer met een leefstijlinterventie geen goede glucoseregulatie wordt bereikt. Een tijdige start met insuline met een kortere periode met hoge bloedglucosewaarden vermindert het optreden van micro- en macrovasculaire complicaties (legacy effect). 18 Uit recente onderzoeken blijkt dat er bij deze subgroep van mensen met insulinedeficiëntie voorafgaand aan de start met insuline vaak sprake is van een lange periode met hoge glucosewaarden. 11 , 19 Die hadden wellicht voorkomen kunnen worden, wanneer in een eerder stadium met diabetestypering was vastgesteld dat er bij deze mensen sprake is van insulinedeficiëntie. Ook maakt zo’n typering duidelijk dat een gezonde(re) leefstijl een goede glucose­regulatie kan ondersteunen en dat het in veel gevallen noodzakelijk is om het insulinetekort aan te vullen.
3. Bij een verhoogde insulineresistentie met een (meer dan) voldoende bètacelfunctie dienen we echter behandeling met insuline – indien mogelijk – te vermijden. Vaak zal er bij deze groep sprake zijn van overgewicht of obesitas, met een vergrote buikomvang. Herstel van de onderliggende metabole ontregeling is dan het belangrijkste behandeldoel, waarbij gewichtsverlies (10-15%) met vooral vermindering van de buikomvang een grote impact heeft. 20 , 21 In het DiRECT-onderzoek bleek een gewichtsverlies van 10-15 kg bij 57% tot een remissie van DM2 te leiden en bij een gewichtsverlies van ≥ 15 kg zelfs bij 86%. 22 De kans op remissie lijkt het grootst te zijn in de eerste 6 jaar na de diagnose DM2. 23

Beschouwing

Met diabetestypering kunnen we beter nagaan wat de belangrijkste oorzaak is voor de verhoogde bloedglucosewaarden. Bij een kwart van de nieuwe en bestaande patiënten met DM2 speelt insulinedeficiëntie de belangrijkste pathofysiologische rol. Bij driekwart is dit insulineresistentie, waarbij een deel (circa 20%) van deze groep zelfs hyperinsulinemie heeft. Daardoor is een gerichtere behandeling mogelijk. Bij insulineresistentie moet de behandeling gericht zijn op een (intensieve) leefstijlinterventie, met bij overgewicht een afname van abdominaal vetweefsel als eerste streven. De spier- en botmassa mogen daarbij niet afnemen. Ondersteun dit zo nodig met gewichtreducerende medicatie (zoals GLP1-receptoragonisten) of een bariatrisch chirurgische ingreep. Anderzijds is bij insulinedeficiëntie een tijdige start met insuline aangewezen. Wanneer er al complicaties zijn opgetreden, geldt bij een medicamenteuze behandeling het stappenplan voor de ‘zeerhoogrisicopatiënt’ uit de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. 24

Vaak is door de klinische presentatie voldoende duidelijk welke aanpak (leefstijlverandering, medicatie) aangewezen is. Wanneer er geen ‘klassieke’ presentatie is of wanneer de gekozen behandeling onvoldoende resultaat heeft, kan een diabetestypering meer duidelijkheid geven:

• bij BMI < 27 en/of een relatief jonge leeftijd (< 35 jaar) bij de diagnose: een vermoeden van DM1/MODY

• bij BMI < 27, beginleeftijd > 40 jaar, relatief snel insuline nodig: een vermoeden van LADA

• bij hoog HbA1c bij de diagnose (> 80 mmol/mol): een vermoeden van insulinedeficiëntie

• voorafgaand aan de start met een insulinebehandeling bij mensen met BMI > 30 en/of vergrote buikomvang: een vermoeden van insulineresistentie met hyperinsulinemie

• bij onvoldoende resultaat van de leefstijlinterventie: verhogen van de motivatie voor een leefstijlinterventie bij mensen met insulineresistentie en een tijdige start met insuline bij mensen met insulinedeficiëntie

Houvast bij de behandeling van DM2

Onderzoek zal moeten aantonen of een diabetestypering bij de individuele patiënt tot daadwerkelijke winst leidt bij de behandeling. Bij zorggroep PoZoB worden de resultaten van een diabetestypering besproken in het (tweewekelijkse online) overleg van kaderhuisarts, internist en diabetesverpleegkundige. We hebben de indruk dat een diabetestypering in vrijwel alle gevallen een veel duidelijker behandeladvies met een klinische meerwaarde oplevert. Huisartsen, praktijkondersteuners en patiënten geven aan dat een diabetestypering meer richting en houvast geeft bij de behandeling van DM2.