Wetenschap

HbA1c als diagnosticum: (g)een stap vooruit?

0 reacties

Samenvatting

Jansen H, Kerssen A, Stolk RP, Rutten GEHM, Nijpels G. HbA1c as diagnostic test for diabetes: an improvement? Huisarts Wet 2013;56(10):506-8.
The American Diabetes Association (ADA) has recently recommended an HbA1C level of 48 mmol/mol or more (HbA1C ≥ 6.5%) as main diagnostic criterion for diabetes mellitus. In this article, we describe the limitations of using HbA1C as diagnostic test for diabetes mellitus. In the first place, a number of other factors, besides the magnitude of glycaemia, influence the level of HbA1C. In addition, the HbA1C level is linearly associated with the risk of macrovascular complications, also with levels

De kern

  • Onlangs heeft de American Diabetes Association aangeraden om een HbA1c ≥ 48 mmol/mol (HbA1c ≥ 6,5%) te gebruiken als eerst aangewezen diagnostisch criterium voor diabetes mellitus.
  • Er is echter sprake van beperkingen bij het gebruik van een HbA1c ≥ 48 mmol/mol voor het stellen van de diagnose diabetes mellitus.
  • Wij vinden het daarom nog onverstandig om af te wijken van de huidige werkwijze, waarbij men een nuchtere glucosewaarde van 7,0 mmol/l als afkappunt hanteert.

De diagnose diabetes mellitus

De criteria voor het stellen van de diagnose diabetes mellitus zijn in de afgelopen decennia een aantal malen veranderd. Lange tijd stelden artsen de diagnose aan de hand van de mate van hyperglykemie. Voor het stellen van de diagnose hanteerde men de volgende criteria: een nuchtere glucosewaarde vanaf 7,8 mmol/l of een plasmaglucosewaarde vanaf 11,1 mmol/l twee uur na het drinken van een glucosewateroplossing tijdens een orale glucosetolerantietest (OGTT). In 1997 kreeg een pragmatischer benadering de voorkeur: men besloot de diagnose diabetes mellitus te stellen aan de hand van de complicaties die worden veroorzaakt door hyperglykemie, in plaats van de hyperglykemie zelf.1 Onderzoeken toonden aan dat de prevalentie van retinopathie vanaf een nuchtere glucosewaarde van 7,0 mmol/l lineair toenam. Zodoende koos men een nuchtere glucosewaarde van 7,0 mmol/l als afkappunt voor de diagnose diabetes mellitus. HbA1c kreeg op dat moment nog geen plaats in de richtlijnen omdat de HbA1c-bepaling onvoldoende gestandaardiseerd was.1 In 2009 veranderde dit standpunt. Een internationaal expertcomité concludeerde dat men door de toename in de standaardisatie van de HbA1c-bepaling het niveau waarop de prevalentie van retinopathie toeneemt ook aan de hand van het HbA1c kan bepalen.2 Sinds 2010 noemt de American Diabetes Association (ADA) in haar richtlijnen HbA1c als het eerst aangewezen diagnostisch criterium voor diabetes mellitus.3 De ADA beschrijft in ‘Standards of medical care in diabetes’ de beperkingen bij het gebruik van HbA1c als diagnosticum, maar concludeert desondanks dat men het HbA1c, naast nuchtere glucose, als diagnosticum voor diabetes kan gebruiken. De World Health Organisation (WHO) heeft in 2011 in haar richtlijnen HbA1c als diagnostisch criterium toegevoegd. Zij adviseert om een van beide tests te gebruiken: een nuchtere glucosemeting of een HbA1c-bepaling. Maar indien men beide bepaalt en slechts een ervan positief is, dan is een herhaalde bepaling nodig om de diagnose te bevestigen. Tevens wijst de WHO op de strikte kwaliteitseisen waaraan HbA1c-bepaling moet voldoen.4

De diagnose stellen met HbA1c

HbA1c wordt gevormd door de glycering van Hb; een proces waarbij glucose bindt aan een hemoglobinemolecuul en dat plaatsvindt gedurende de gehele levensduur van een erytrocyt. Een HbA1c-waarde is zodoende een uitdrukking van de gemiddelde plasmaglucosewaarden over de voorgaande acht tot twaalf weken.5 Naast de hoogte van de glucosespiegels in het bloed beïnvloeden verschillende andere factoren de hoogte van het HbA1c. Zo varieert de levensduur van erytrocyten bij gezonde mensen dermate dat een klinisch relevant verschil in HbA1c kan ontstaan bij eenzelfde gemiddelde bloedglucose.6 IJzergebreksanemie, een ook in Nederland relatief veel- voorkomende aandoening, leidt tot een hoger HbA1c, zowel bij mensen met als bij mensen zonder diabetes mellitus.78 Hemolytische anemie daarentegen leidt door een verhoogde erytrocyten-turnover juist tot een verlaging van het HbA1c.9 De mate van glycering bepaalt ook de hoogte van het HbA1c. Er zijn aanwijzingen dat factoren die glycering beïnvloeden, zoals de inname van acetylsalicylzuur, vitamine C en E, en roken, ook van invloed zijn op de hoogte van het HbA1c.1011121314 Over de mate waarin dit aan de orde is en de klinische relevantie hiervan bestaat nog geen consensus. Daarnaast zijn er aanwijzingen voor het bestaan van een zogenaamde glycation gap: mensen verschillen onderling in de intrinsieke neiging tot het glyceren van eiwitten.15 Ook etniciteit heeft een effect op de hoogte van het HbA1c.161718 Verschillende onderzoeken toonden aan dat er belangrijke verschillen zijn in het HbA1c tussen groepen mensen met een verschillende etniciteit, die we niet kunnen verklaren door andere factoren, zoals glykemie, sociaal-economische status en BMI. Omdat we nog niet weten wat het exacte effect is van bovengenoemde factoren op het HbA1c, kunnen we er geen rekening mee houden en dat maakt het gebruik van HbA1c voor het stellen van de diagnose diabetes mellitus lastig.
Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat de relatie tussen HbA1c en de prevalentie van retinopathie vergelijkbaar is met die tussen nuchtere glucose en de prevalentie van retinopathie.1 De HbA1c-waarde waarboven de prevalentie van retinopathie snel stijgt, is 48 mmol/mol (HbA1c ≥ 6,5%). Daarom heeft de ADA gekozen voor een HbA1c-waarde van 48 mmol/mol als afkappunt voor het stellen van de diagnose diabetes mellitus. Het is echter tot op heden nog onduidelijk welke test het best is in het voorspellen van microvasculaire complicaties.4 Naast deze complicaties zijn ook macrovasculaire complicaties van groot belang voor de gevolgen van diabetes mellitus.19 Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat er een continue relatie bestaat tussen HbA1c en het risico op cardiovasculaire aandoeningen, ook bij mensen zonder diabetes mellitus en bij HbA1c-waarden &lt 48 mmol/mol.20212223 Hetzelfde min of meer lineaire verband geldt overigens voor glucose. Voor het risico op macrovasculaire complicaties is geen enkel afkappunt correct. Als we de diagnose diabetes dus willen baseren op het risico op vasculaire complicaties, dan schieten we er niets mee op als we glucose door HbA1c vervangen.
Als we HbA1c als diagnosticum gebruiken, zullen we bij minder mensen diabetes mellitus vaststellen dan wanneer we een nuchtere plasmaglucosewaarde of een OGTT gebruiken. In de nieuwe Hoorn Studie heeft men bij 2753 willekeurig gekozen mensen in de leeftijd van 40 tot 65 jaar uit Hoorn een OGTT gedaan. Na exclusie van de mensen van wie men wist dat ze diabetes mellitus hadden, vond men bij een afkapwaarde van HbA1c ≥ 48 mmol/mol een sensitiviteit van 24% en een specificiteit van 99%.24 Met andere woorden: van alle mensen die op basis van de OGTT diabetes mellitus hebben, heeft maar 24% een HbA1c-waarde ≥ 48 mmol/mol. Andere onderzoeken hebben deze bevinding bevestigd.2526 Er is een duidelijke overlap tussen de groepen die men met beide methoden diagnosticeert, maar als we voor HbA1c ≥ 48 mmol/mol als afkapwaarde kiezen, stellen we de diagnose diabetes mellitus bij een andere groep mensen, dan als we de plasmaglucosewaarden gebruiken. Ook de nuchtere glucosebepaling heeft beperkingen.27 Maar op basis van de beschreven bevindingen kunnen we in elk geval concluderen dat HbA1c en de plasmaglucosewaarden niet precies dezelfde mensen met diabetes identificeren. Het is de vraag of het verstandig is om een andere diabetespopulatie te creëren terwijl nog niet is aangetoond dat het gebruik van HbA1c als diagnosticum voor de patiënt een klinisch voordeel oplevert.

Praktische overwegingen

Het voordeel van de HbA1c-bepaling is dat deze op ieder moment van de dag kan plaatsvinden, een patiënt hoeft niet nuchter te zijn. Bovendien is de interindividuele variatie kleiner dan die van een glucosebepaling en is de invloed van factoren als stress, koorts en bijvoorbeeld alcoholinname eveneens beperkter. Ten slotte zijn de condities rondom de bepaling minder streng; de preanalytische stabiliteit van HbA1c is relatief goed.28 De standaardisatie van de bepaling van HbA1c staat echter een variatie toe van 7% en daardoor kan een waarde van 48 mmol/mol tussen de 42 mmol/mol en 53 mmol/mol liggen.29
Ook moet een arts rekening houden met het feit dat het langer duurt voordat hyperglykemie daadwerkelijk tot een stijging in het HbA1c leidt. Indien hij verwacht dat er in korte tijd een verstoring in de glucosehuishouding ontstaat, moet hij dus hoe dan ook kiezen voor een nuchtere glucosemeting. De kosten van een HbA1c- en een glucosebepaling verschillen per laboratorium, maar op basis van de maximumtarieven van de Nederlandse Zorgautoriteit (respectievelijk € 8,29 en € 1,76) kunnen we in elk geval concluderen dat de kosten voor een HbA1c-bepaling duidelijk hoger zijn dan die voor een plasmaglucosebepaling.

Conclusie en aanbevelingen

Het is en blijft een uitdaging om de beste manier te vinden om diabetes mellitus te diagnosticeren. Omdat HbA1c duidelijk heeft bewezen sterk geassocieerd te zijn met de kans op het ontwikkelen van complicaties lijkt het logisch om HbA1c ook te gaan gebruiken als diagnosticum. Er zijn echter nog wel beperkingen bij het gebruik van een HbA1c ≥ 48 mmol/mol voor het stellen van de diagnose. Over het geheel genomen wegen wij de voor- en nadelen van de HbA1c-bepaling anders dan de ADA. Onder meer omdat nog niet is vastgesteld welke voordelen HbA1c als diagnostisch criterium voor de patiënt heeft en omdat we met HbA1c als diagnostisch criterium een andere groep patiënten diagnosticeren, willen wij de Nederlandse huisarts afraden om van de huidige werkwijze af te wijken. De nieuwe NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening, elders in dit nummer) adviseert dan ook om de diagnose te baseren op nuchtere plasmaglucosewaarden ≥ 7,0 mmol/l, gemeten op 2 verschillende momenten, of op een eenmalige willekeurige plasmaglucosewaarde > 11,0 mmol/l, met hyperglykemische klachten.

Dankwoord

Met dank aan de leden van de DiHAG die mondeling of schriftelijk aan dit artikel hebben bijgedragen.

Literatuur

  • 1.Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-97.
  • 2.International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009;32:1327-34.
  • 3.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2012. Diabetes Care 2012;35 Suppl 1:S11-63.
  • 4.Use of glycated haemoglobin (HbA1c) in the diagnosis of diabetes mellitus. Beschikbaar via: http://www.who.int/diabetes/publications/report-hba1c_2011.pdf.
  • 5.Rahbar S, Blumenfeld O, Ranney HM. Studies of an unusual hemoglobin in patients with diabetes mellitus. Biochem Biophys Res Commun 1969;36:838-43.
  • 6.Cohen RM, Franco RS, Khera PK, Smith EP, Lindsell CJ, Ciraolo PJ, et al. Red cell life span heterogeneity in hematologically normal people is sufficient to alter HbA1c. Blood 2008;112:4284-91.
  • 7.Tarim O, Kucukerdogan A, Gunay U, Eralp O, Ercan I. Effects of iron deficiency anemia on hemoglobin A1c in type 1 diabetes mellitus. Pediatr Int 1999;41:357-62.
  • 8.El-Agouza I, Abu Shahla A, Sirdah M. The effect of iron deficiency anaemia on the levels of haemoglobin subtypes: possible consequences for clinical diagnosis. Clin Lab Haematol 2002;24:285-9.
  • 9.Panzer S, Kronik G, Lechner K, Bettelheim P, Neumann E, Dudczak R. Glycosylated hemoglobins (GHb): an index of red cell survival. Blood 1982;59:1348-50.
  • 10.Camargo JL, Stifft J, Gross JL. The effect of aspirin and vitamins C and E on HbA1c assays. Clin Chim Acta 2006;372:206-9.
  • 11.Davie SJ, Gould BJ, Yudkin JS. Effect of vitamin C on glycosylation of proteins. Diabetes 1992;41:167-73.
  • 12.Ceriello A, Giugliano D, Quatraro A, Donzella C, Dipalo G, Lefebvre PJ. Vitamin E reduction of protein glycosylation in diabetes. New prospect for prevention of diabetic complications? Diabetes Care 1991;14:68-72.
  • 13.Boeing H, Weisgerber UM, Jeckel A, Rose HJ, Kroke A. Association between glycated hemoglobin and diet and other lifestyle factors in a nondiabetic population: cross-sectional evaluation of data from the Potsdam cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Study. Am J Clin Nutr 2000;71:1115-22.
  • 14.Gulliford MC, Ukoumunne OC. Determinants of glycated haemoglobin in the general population: associations with diet, alcohol and cigarette smoking. Eur J Clin Nutr 2001;55:615-23.
  • 15.Cohen RM, Holmes YR, Chenier TC, Joiner CH. Discordance between HbA1c and fructosamine: evidence for a glycosylation gap and its relation to diabetic nephropathy. Diabetes Care 2003;26:163-7.
  • 16.Davidson MB, Schriger DL. Effect of age and race/ethnicity on HbA1c levels in people without known diabetes mellitus: implications for the diagnosis of diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2010;87:415-21.
  • 17.Ziemer DC, Kolm P, Weintraub WS, Vaccarino V, Rhee MK, Twombly JG, et al. Glucose-independent, black-white differences in hemoglobin A1c levels: a cross-sectional analysis of 2 studies. Ann Intern Med 2010;152:770-7.
  • 18.Likhari T, Gama R. Ethnic differences in glycated haemoglobin between white subjects and those of South Asian origin with normal glucose tolerance. J Clin Pathol 2010;63:278-80.
  • 19.Retnakaran R, Zinman B. Type 1 diabetes, hyperglycaemia, and the heart. Lancet 2008;371:1790-9.
  • 20.Khaw KT, Wareham N, Bingham S, Luben R, Welch A, Day N. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. Ann Intern Med 2004;141:413-20.
  • 21.Rivera JJ, Choi EK, Yoon YE, Chun EJ, Choi SI, Nasir K, et al. Association between increasing levels of hemoglobin A1c and coronary atherosclerosis in asymptomatic individuals without diabetes mellitus. Coron Artery Dis 2010;21:157-63.
  • 22.Selvin E, Steffes MW, Zhu H, Matsushita K, Wagenknecht L, Pankow J, et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med 2010;362:800-11.
  • 23.Van ’t Riet E, Rijkelijkhuizen JM, Alssema M, Nijpels G, Stehouwer CD, Heine RJ, et al. HbA1c is an independent predictor of non-fatal cardiovascular disease in a Caucasian population without diabetes: a 10-year follow-up of the Hoorn Study. Eur J Prev Cardiol 2012;19:23-31.
  • 24.Van ’t Riet E, Alssema M, Rijkelijkhuizen JM, Kostense PJ, Nijpels G, Dekker JM. Relationship between A1C and glucose levels in the general Dutch population: the new Hoorn study. Diabetes Care 2010;33:61-6.
  • 25.Cavagnolli G, Comerlato J, Comerlato C, Renz PB, Gross JL, Camargo JL. HbA(1c) measurement for the diagnosis of diabetes: is it enough? Diabet Med 2011;28:31-5.
  • 26.Kramer CK, Araneta MR, Barrett-Connor E. A1C and diabetes diagnosis: The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 2010;33:101-3.
  • 27.Sattar N, Preiss D. HbA1c in type 2 diabetes diagnostic criteria: addressing the right questions to move the field forwards. Diabetologia 2012;55:1564-7.
  • 28.Little RR, Rohlfing CL, Tennill AL, Connolly S, Hanson S. Effects of sample storage conditions on glycated hemoglobin measurement: evaluation of five different high performance liquid chromatography methods. Diabetes Technol Ther 2007;9:36-42.
  • 29.Brotons C, Björkelund C, Bulc M, Ciurana R, Godycki-Cwirko M, Jurgova E, et al. Prevention and health promotion in clinical practice: the views of general practitioners in Europe. Prev Med 2005;40:595-601.

Reacties

Er zijn nog geen reacties

Verder lezen