Wetenschap

Het effect van neuraminidaseremmers bij de behandeling en preventie van influenza is beperkt

0 reacties
Gepubliceerd
10 december 2002

Inleiding

Zanamivir en oseltamivir zijn nieuwe vertegenwoordigers van de groep neuraminidaseremmers. Oseltamivir is in het najaar van 2002 in Nederland geïntroduceerd. Deze medicijnen remmen het enzym neuraminidase van het influenza-A- en -B-virus. Virale neuraminidase bevordert de penetratie van het virus in de epitheelcellen en de afgifte van nieuw gevormde viruspartikels. Voor de plaatsbepaling van deze medicamenten zijn vier vragen van belang:

  • Wat is het effect van het gebruik van neuraminidaseremmers op het ziektebeloop bij personen bij wie influenza vermoed wordt?
  • Wat is het effect van van het gebruik van neuraminidaseremmers op het ziektebeloop bij hoogrisicopatiënten met relevante comorbiditeit?
  • Wat is het effect van preventief gebruik van neuraminidaseremmers voor personen die intensief contact hebben met een influenzapatiënt (familieleden, verzorgenden)?
  • Is een eventueel in onderzoek aangetoond effect ook klinisch relevant in de praktijk?

Methode

Aan de hand van deze vragen hebben wij een literatuuronderzoek uitgevoerd in Medline; de gevolgde procedure en de uitkomsten en ook de uitgebreide weergave van de resultaten zijn weergegeven in de tabel. Ook hebben wij de Cochrane Library, Clinical Evidence (juni 2002), het Geneesmiddelenbulletin (1999 en verder), het tijdschrift Prescrire (idem) en de richtlijnen van het Engelse National Institute for Clinical Excellence (NICE) geraadpleegd. Bij de beoordeling van de literatuur rijzen een aantal problemen. Influenza wordt gedefinieerd op basis van klinisch vermoeden of op basis van serologische bevestiging in het laboratorium. Bij de gepubliceerde onderzoeken was het aantal in het laboratorium bevestigde gevallen van influenza ongeveer twee derde van de klinische vermoede gevallen. Bovendien worden er verschillende uitkomstmaten in de onderzoeken gebruikt, zoals de ziekteduur, symptoomscoringslijsten en antibioticagebruik. Aan systematische reviews kenden wij de hoogste bewijskracht toe; indien die ontbraken, kozen wij voor bespreking van de aparte RCT's.

De kern

  • Uit onderzoeken blijkt dat neuraminidaseremmers werkzaam zijn.
  • De bij onderzoek aangetoonde werking van neuraminidaseremmers blijft voor de huisartsenpraktijk van weinig klinisch belang.
  • Er is mogelijk een indicatie voor neuraminidaseremmers bij hoogrisicopatiënten met relevante comorbiditeit, die geen vaccinatie gekregen hebben en op korte termijn beschermd moeten worden.

Resultaten

Hier worden de uitkomsten van de klinisch vermoede gevallen van influenza weergegeven, die minder gunstig zijn dan de gevallen waarbij de diagnose op grond van laboratoriumuitslagen is vastgesteld (zie ook de tabel).

TabelEffect van neuraminidaseremmers bij verschillende patiëntengroepen
auteur/soort/jaarpopulatiediagnoseinterventieuitkomstARR (95%-BI)NNT (95%-BI)
Kaiser gezondenklinisch vermoedenzanamavirantibioticagebruik0,03(0,011-0,058)29(17-91)
SR/2000n=3815 
Kaisergezondenkweek/serologiezanamavirantibioticagebruik0,06(0,043-0,077)17(13-23)
SR/2000n=2499 
Lalezari hoog risicoklinisch vermoedenzanamivirantibioticagebruik0,09(0,003-0,17)11(6-333)
SR/2001n=321 
Lalezarihoog risicokweek/serologiezanamavirantibioticagebruik0,104(0,005-0,20)9(5-200)
SR/2001n=227 
Hayden gezinnenklinisch vermoedenzanamivirziekte serologisch bevestigd0,15(0,08-0,21)7(5-12)
RCT/2000n=337 
Haydengezinnenkweek/serologiezanamavirziekte serologisch bevestigd0,21(0,098-0,32)5(3-10)
RCT/2000n=165 
Welliwer gezinnenklinisch vermoedenoseltamivirziekte serologisch bevestigd0,125(0,07-0,18)8(6-14)
RCT/2001n=377 
Welliwergezinnenkweek/serologieoseltamivirziekte serologisch bevestigd0,11(0,03-0,33)9(3-30)
RCT/2001n=163 
Welliwergezondenklinisch vermoedenoseltamivirziekte serologisch bevestigd0,065(0,04-0,09)15(11-25)
RCT/2001n=955 
Welliwergezondenkweek/serologieoseltamivirziekte serologisch bevestigd0,11(0,06-0,16)9(6-16)
RCT/2001n=415 
Hayden gezondenklinisch vermoedenoseltamivirziekte niet serologisch bevestigd0.003(0,009-0,015)344(67-111)
RCT/1999n=1559 
Haydengezondenkweek/serologieoseltamivirziekte serologisch bevestigd0,053(0,023-0,083)19(12-43)
RCT/1999n=1559 
SR= systematische review; RCT= randomized controlled trial; ARR= absolute risicoreductie; NNT= number needed to treat; 95%-BI= 95%-betrouwbaarheidsinterval
  • Het effect op het ziektebeloop bij gezonden. Bij gezonden bekorten de neuraminidaseremmers de duur van symptomen met één dag (95%-BI 0,6-1,3) en hervatting van normale activiteiten met een halve dag (95%-BI 0,1-1,1). 1 Als symptoomscoringslijsten als uitkomstmaat worden genomen, komt men vaak tot indrukwekkende cijfers van 35-40% (relatieve) reductie. 2, 3 Een systematische review over het effect van zanamivir, waarbij antibioticagebruik als uitkomstmaat was gekozen, gaf een absolute risicoreductie (ARR) van 0,03 en een resulterende number-needed-to-treat (NNT) van 29 bij klinisch vermoede gevallen. 4
  • Het effect op het ziektebeloop bij hoogrisicopatiënten met relevante comorbiditeit. Bij de hoogrisicopatiënten bleek uit een systematische review dat de ziekteduur van de groep patiënten bij wie op grond van klinische verschijnselen influenza vermoed werd, door zanamivir bekort werd met 1,5 dag (95%-BI 0,0-3,5); de ARR van antibioticagebruik bedroeg 0,09, waarmee het NNT kwam op 11. 1
  • Preventief effect voor personen die intensief contact hebben met een influenzapatiënt. Bij de preventie van de gezinnen van een patiënt met influenza bleek uit onderzoek met zanamivir bij klinisch vermoede influenzagevallen een ARR van besmette gezinnen (dit was de eenheid van analyse!) van 0,15 en een NNT (van gezinnen) van 7. 6

Uitgaande van de patiënt met klinisch vermoede influenza bleek bij toediening van oseltamavir de ARR van het aantal besmette gezinnen in de omgeving 0,11 met een corresponderend NNT van 9. Als het om de individuen ging, was de ARR 0,065 en het NNT 15. 7

Klinische relevantie

Uit deze onderzoeken blijkt dat neuraminidaseremmers werkzaam zijn. Dat wordt ook bevestigd door de Cochrane-review. 1 Bij vergelijking van neuraminidaseremmers met langer bestaande interventies, zoals amantadine, blijkt dat neuraminidaseremmers ongeveer hetzelfde effect hebben als amantadine, maar minder bijwerkingen hebben en niet alleen bij influenza A werkzaam zijn. 8 Het effect van neuraminidaseremmers is het grootst bij de gevallen waarbij de diagnose door laboratoriumuitslagen is bevestigd en neemt duidelijk af bij klinisch vermoede gevallen van influenza. Voor deze laatste categorie blijft nog wel een winst van één dag eerder genezing en dat maar één patiënt een behandeling met antibiotica bespaard blijft wanneer ongeveer 29 gezonde mensen binnen 2 dagen op basis van een klinisch vermoeden van influenza behandeld worden. Bij de hoogrisicopatiënten gaat het om een winst bij de klinisch vermoede influenzagevallen van anderhalve dag; bovendien moeten elf patiënten binnen twee dagen na het vermoeden van influenza met zanamivir behandeld worden om één patiënt behandeling met antibiotica te besparen. Een effect op mortaliteit of ziekenhuisopnames in deze groep is niet aangetoond. Als het gaat om gezonde volwassenen gezinsleden van een index-patiënt met influenza, is er weliswaar bescherming door neuraminidaseremmers, maar dan dienen wel zeven tot negen gezinnen te worden behandeld ter voorkoming van één nieuwe casus. In het NICE-advies wordt zanamivir voorbehouden aan de groepen met een verhoogd risico, maar dat zijn dezelfde groepen die in Nederland in aanmerking komen voor vaccinatie. 9 In de Nederlandse praktijk zal het dan gaan om hoogrisicopatiënten die gevaccineerd hadden moeten worden, maar bij wie dat niet is gebeurd. Het zou geen goed beleid zijn om vaccinatie door preventief gebruik van neuraminidaseremmers te vervangen. Alleen in bovengenoemde uitzonderingsgevallen is er plaats voor een neuraminidaseremmer. Vaccinatie heeft de voorkeur vanwege de lagere kosten, de ervaring in de huisartsenpraktijk en het bespaart een bezoek aan het spreekuur van de huisarts om een recept voor neuraminidaseremmers bij vermoeden op griep te krijgen (kosten zanamivirkuur € 9,75; tarief griepvaccinatie € 8,65.) Een combinatie van drie systematische reviews over het gebruik van vaccinaties, amantadine en neuraminidaseremmers bij gezonde volwassenen tijdens een influenza-epidemie geeft aan dat ook voor deze groep vaccinatie de voorkeur verdient, omdat dit het meest effectief is. 10 Ook het Farmacotherapeutisch Kompas en het tijdschrift Prescrire geven de voorkeur aan vaccinatie boven zanamivir. 11

Conclusie

De bij onderzoek aangetoonde werking van neuraminidaseremmers blijft voor de huisartsenpraktijk van weinig klinisch belang. 12, 13 Deze medicijnen hebben mogelijk een plaats voor hoogrisicopatiënten met relevante comorbiditeit, die geen vaccinatie gekregen hebben en op korte termijn beschermd moeten worden. 9

Methode van literatuuronderzoek

Een search op oseltamivir OR zanamivir met een specifiek zoekfilter voor behandeling leverde 66 artikelen op. 14 Beperking tot meta-analyses met toepassing van het beschreven zoekfilter voor systematische reviews leverde elf artikelen op. 14 De systematische reviews (n=6) en alle dubbelblinde RCT's (n=18) werden geanalyseerd. Experimenteel onderzoek, ouder onderzoek bij gezonde vrijwilligers en bij uitsluitend kinderen vielen af, zodat 11 RCT's overbleven. De systematische reviews die toegankelijk waren en waarbij een ARR en NNT berekend konden worden, hadden de voorkeur. Deze waren gebaseerd op RCT's die ook bij de search gevonden waren en ongepubliceerde onderzoeken als fase-III-onderzoek. 1, 4, 5 Bij de beantwoording van de vragen hebben we gekozen voor onderbouwing door middel van de systematische reviews en indien dat niet mogelijk was, zijn de resultaten weergegeven van de RCT's in de tabel. Drie RCT's die in de systematische review besproken werden en geen aanvullende informatie gaven, zijn niet in de tabel opgenomen. 15 , 16 , 17 In de tabel is wel een onderscheid gemaakt tussen klinisch vermoede influenza en in het laboratorium bevestigde influenza. In een fase-III-onderzoek komt men tot 77% overeenstemming tijdens een epidemie. 19 Onlangs werden een aantal fase-III-onderzoeken over zanamivir besproken met de nadruk op de tijdwinst voor verlichting van de symptomen, zonder dat een ARR of NNT te berekenen was. 20

Literatuur

Reacties

Er zijn nog geen reacties

Verder lezen