Kan een patiënt met klachten van graspollenallergie zonder voorafgaande tests behandeld worden?

Inleiding

Graspollenallergie is een seizoensgebonden allergische aandoening waarbij de patiënt met klachten reageert op graspollen. De symptomen die bij graspollenallergie voorkomen, zijn een verstopte neus, een loopneus, niezen of jeuk in neus en ogen. Een graspollenallergie geeft klachten van mei tot september.1 Klachten veroorzaakt door graspollenallergie kunnen erg belastend zijn voor de patiënt. Naast de typische klachten van neus en ogen gaat de allergie vaak gepaard met vermoeidheid, vooral bij volwassenen. Bij jongeren behoort algehele malaise tot de belangrijkste bijkomende klachten.23 De klachten van een allergische rhinitis kunnen 10 tot 30 jaar aanhouden.1 De incidentie van allergische rhinitis in de huisartsenpraktijk neemt nog steeds toe.4 De diagnose graspollenallergie zou op basis van alleen de anamnese kunnen worden gesteld, dit in tegenstelling tot een allergische rhinitis op basis van bijvoorbeeld huisstofmijt of boompollen die een minder typisch verhaal heeft. Een combinatie van rhinitis, jeukende ogen, klachten bij droog zonnig weer én klachten alleen in de zomer geeft volgens de NHG-Standaard voldoende zekerheid voor de diagnose graspollenallergie.1 Een recente systematische review naar de diagnostische waarde van de anamnese bij de diagnose allergische rhinitis concludeerde dat met name het uitlokken van de klachten door een allergeen de kans op een allergie sterk verhoogt (likelihood-ratio’s 2,5-6,7). Het advies luidde om bij een geschatte kans van ten minste 25% op een allergische rhinitis symptomatisch te gaan behandelen.4 Deze review gaf helaas geen inzicht in de waarde van de anamnese bij de diagnose graspollenallergie. Er bestaan evidence-based richtlijnen voor de behandeling van allergische rhinitis. De behandeling van graspollenallergie bestaat behalve uit vermijding van het allergeen uit symptomatische medicamenteuze behandeling. Orale en lokale antihistaminica en lokale corticosteroïden vormen de eerste keuze en kunnen zonder bijwerkingen jarenlang worden gegeven. Pas wanneer symptomatische behandeling onvoldoende effect heeft, is immunotherapie een optie. Sinds de introductie van sublinguale immunotherapie is deze indicatie echter uitgebreid en wordt immunotherapie ook gegeven aan patiënten met milde klachten die causaal behandeld willen worden. Sublinguale immunotherapie is allergeenspecifiek en duur: 1 jaar sublinguale immunotherapie kost ongeveer € 1500. Wij vroegen ons af of huisartsen op basis van de anamnese van rhinitisklachten in het graspollenseizoen met voldoende zekerheid de diagnose graspollenallergie kunnen stellen om specifiek op deze allergenen te behandelen. Hierbij gaan wij ervan uit dat de kans op graspollenallergie bij een positieve anamnese ten minste 25% moet zijn om te starten met symptomatische behandeling4 en ten minste 60% om te starten met (sublinguale) immunotherapie. Hoewel bij het testen op een specifieke allergie gekozen kan worden voor huidtests of in-vitrotests, heeft de Nederlandse huisarts meestal alleen toegang tot in-vitrotests. Daarom onderzoeken wij de relatie tussen anamnestische bevindingen en de uitslag van tests op de specifieke serum-IgE-concentratie voor graspollen. Met behulp van een systematisch literatuuronderzoek naar publicaties over de diagnostische waarde van anamnese bij graspollenallergie beantwoorden we de volgende vraag: Hoe goed voorspelt de anamnese de uitkomst van in-vitrotests op serumspecifiek IgE voor graspollen bij patiënten met rino(conjunctivitis)-klachten?

Methoden

Zoekstrategie

In MEDLINE hebben wij vanaf het begin tot en met oktober 2004 gezocht met gebruik van de termen “Hypersensitivity”, “Radioallergosorbent Test” als MeSH-termen en “questionnaire”, “history”, “symptom*”, “Phadiatop” en “ImmunoCAP” als tekstwoorden. De opbrengst van deze zoekactie is gecombineerd met de zoekstrategie voor de identificatie van diagnostische onderzoeken, beschreven door Devillé en Buntinx.7De termen “Nut Hypersensitivity”, “Peanut Hypersensitivity”, “Egg Hypersensitivity”, “Latex Hypersensitivity”, “Milk Hypersensitivity”, “Food Hypersensitivity”, “Drug Hypersensitivity”, “Air Pollutants, Occupational” en “Occupational Exposure” hebben we toegevoegd als exclusiecriteria. Daarnaast hebben we de referentielijsten van de geïncludeerde onderzoeken en bestaande relevante reviews bekeken.

Selectiecriteria

Om in dit literatuuronderzoek opgenomen te worden, moesten de artikelen aan de volgende voorwaarden voldoen. Ten eerste moest het onderzoek uitgevoerd zijn bij mensen bij wie aan graspollenallergie werd gedacht. Ten tweede moest er een vergelijking gemaakt worden tussen een vermoeden op basis van anamnestische gegevens en de aanwezigheid van allergeenspecifiek IgE gemeten met behulp van een RAST-test, ImmunoCAP of na een positieve Phadiatop. Ten derde moesten de resultaten van de onderzoeken zodanig zijn gepresenteerd dat het maken van een diagnostische 2 x 2-tabel mogelijk was. We hebben alleen artikelen in het Engels, Nederlands, Duits of Frans geïncludeerd. Twee beoordelaars (ER en OD) hebben onafhankelijk van elkaar de titels en de samenvattingen van de artikelen beoordeeld. Van alle potentieel relevante artikelen zijn de volledige teksten door twee reviewers (MB en OD) beoordeeld. Zij beslisten onafhankelijk van elkaar welke artikelen geïncludeerd moesten worden.

Methodologische kwaliteitsanalyse en gegevensextractie

Twee beoordelaars (MB en OD) hebben onafhankelijk van elkaar de kwaliteit van de geïncludeerde artikelen beoordeeld met behulp van de QUADAS (tabel 1).8 Zij losten verschil van mening op in een consensusbijeenkomst. Item 3 van de QUADAS (‘Is de referentiestandaard goed genoeg om de allergie aan te tonen?’) kwam te vervallen omdat in deze review alleen onderzoek is geselecteerd dat de RAST-test als referentietest gebruikt. Dit item had daarmee geen onderscheidende functie meer. Alle criteria werden gescoord als ja (=1), nee (=0), of onduidelijk/weet niet (=0). We gebruikten kappawaarden om de mate van overeenkomst over de methodologische kwaliteit weer te geven. Er is sprake van zeer goede overeenkomst tussen de beoordelaars bij een kappa >0,7, een redelijke overeenkomst bij een kappa tussen 0,5 tot 0,7 en een matig tot slechte overeenkomst bij een waarde 9 Eén van de beoordelaars (OD) voerde op gestructureerde wijze de gegevensextractie uit, die een tweede beoordelaar (MB) controleerde. De extracties bevatten de onderzoeksvraag in het artikel en gegevens over de setting van het onderzoek, in- en exclusiecriteria; patiëntkenmerken, een gedetailleerde beschrijving van de verzameling van anamnestische gegevens (indextest) en de referentietest. Bij elk artikel werden de aantallen terecht-positieve, fout-positieve, terecht-negatieve en fout-negatieve resultaten genoteerd in een 2 x 2-tabel.

Gegevensanalyse

Uit de 2 x 2-tabel hebben wij de sensitiviteit, specificiteit en de positieve likelihood-ratio’s (LR) met 95%-betrouwbaarheidsintervallen (95%-BI) berekend. De likelihood-ratio geeft aan wat de verhouding is tussen de kans op bepaalde anamnestische gegevens bij personen met graspollenallergie en de kans op eenzelfde anamnese bij personen zonder graspollenallergie. Een likelihood-ratio van 1 betekent dat deze anamnestische gegevens net zo vaak voorkomen bij mensen mét, als bij mensen zonder graspollenallergie. Hoe groter de likelihood-ratio, hoe vaker de specifieke anamnese voorkomt bij mensen met graspollenallergie. Om de geschatte voorafkans van 12%1 te verhogen tot 25% is een LR=3 voldoende. Om de voorafkans van 12% te verhogen tot 60% is een LR>13 noodzakelijk.4Een resultaat is statistisch significant als het 95%-BI geen 1 bevat. De likelihood-ratio van een negatieve anamnese (geen klachten) hebben we niet berekend omdat wij ervan uitgaan dat personen zonder klachten geen behandeling nodig hebben.

Resultaten

Gevonden onderzoeken

De zoekstrategie leverde 414 titels op. Uiteindelijk hebben wij 12 artikelen geïncludeerd (figuur). Bij één artikel konden de resultaten niet worden samengevat in een 2 x 2-tabel.10 We hebben dit artikel toch geïncludeerd, omdat de sensitiviteit en de specificiteit zijn vermeld en de likelihood-ratio berekend kon worden.

Kwaliteitsanalyse

We hebben de 12 artikelen beoordeeld op totaal 156 kwaliteitscriteria (items): 13 Quadas-items per artikel; over 112 items (73%) bereikten de beoordelaars overeenstemming. Met een kappa van 0,44 is dit een matige score voor interbeoordelaarsbetrouwbaarheid. Essentiële gegevens zijn in de artikelen vaak niet te vinden. Zo beschrijven de meeste onderzoeken de anamnese slecht. Wij hebben item 8 beoordeeld op twee criteria: ten eerste hebben we erop gelet of de anamnestische vragen expliciet genoemd zijn en ten tweede of het duidelijk is wanneer de anamnese positief wordt genoemd. Bij 10 artikelen ontbreekt een overzicht van de anamnestische vragen en is het niet duidelijk wanneer de anamnese positief wordt genoemd. De blindering voor testresultaten en RAST-uitslagen is vaak niet beschreven. Bij 5 artikelen is vermeld of diegene die de anamnese afnam geblindeerd was voor de RAST-uitslag (item 10).1014161921 Bij 11 artikelen is het niet duidelijk of degene die de RAST-uitslag interpreteerde de anamnese kende (item 11). Bij 11 artikelen zijn de onduidelijke uitkomsten (bijvoorbeeld positief, negatief of grensgeval) van de anamnese niet gespecificeerd (item 13).

Gegevensextractie

Van de 12 onderzoeken ging het bij 9 onderzoeken om patiëntenseries;101112141516171819 bij 3 onderzoeken om een patiëntcontroleonderzoek.132021 In deze laatste onderzoeken bestond de controlegroep uit geselecteerde personen die geen graspollenallergie hadden. In alle onderzoeken volgde de RAST op het afnemen van de anamnese volgens een vooropgesteld protocol. Drie onderzoeken includeerden patiënten die niet waren verwezen naar een allergologie(poli)kliniek.111415 In 8 patiëntenseries zijn in totaal 13.015 personen geïncludeerd, van wie 17,3% een symptomatische graspollenallergie had. Bij één patiëntenserie wordt het totaal aantal personen met een graspollenallergie niet genoemd.10 In de 3 niet-verwezen populaties was de prevalentie van graspollenallergie 16,9%, in de verwezen populaties 19,6%. In tabel 2 en 3 (alleen op de website: http://henw.org en http://nhg.artsennet.nl) staan de kenmerken van de geïncludeerde artikelen.

Anamnese

De anamnese (de indextest) is in de meeste onderzoeken slecht beschreven. Het wordt niet duidelijk welke vragen precies gesteld zijn en wanneer de auteurs de anamnese positief of negatief noemden (tabel 3). In vier onderzoeken vulden de patiënten zelf vragenlijsten in,11141516 bij acht onderzoeken namen allergologen de anamnese af bij de patiënten.12131718192021 In vier onderzoeken werd gevraagd naar de relatie tussen klachten en het seizoen waarin de klachten optraden;12141621 in drie andere onderzoeken naar klachten die werden uitgelokt door graspollen111718 en in de overige onderzoeken alleen naar klachten. Tschopp et al.11 en Vervloet et al.14 hebben de vragen expliciet genoemd en beschreven wanneer de anamnese positief wordt genoemd.

Referentietest: RAST, Pharmacia CAP en Phadiatop

In de geïncludeerde onderzoeken worden drie in-vitrotesttechnieken genoemd: de Phadebas RAST, de Pharmacia CAP Systeem en de Phadiatop. Negen onderzoeken gebruikten de Phadebas RAST,121314161718192021 één onderzoek16 gebruikte de Phadiatop en testte verder met de Phadebas RAST, één onderzoek15 gebruikte de Phadiatop en vervolgde bij een positieve Phadiatop met het Pharmacia Cap Systeem en weer een ander onderzoek11 gebruikte alleen de Phadiatop zonder andere tests. Williams et al.10 vergeleken de Phadebas RAST, het Pharmacia Cap Systeem en de gemodificeerde RAST. De afkappunten varieerden maar werden meestal wel uitgedrukt in klassen. Elke klasse vertegenwoordigt een bepaalde spreiding van IgE-waarden. De spreidingen varieerden tussen de verschillende onderzoeken of werden niet genoemd (zie tabel 4).

Sensitiviteit, specificiteit, likelihood-ratio (LR)

Tien onderzoeken rapporteerden over de relatie tussen anamnese en graspollenspecifiek IgE. Twee onderzoeken gebruiken de Phadiatop,1114maar in het onderzoek van Tschopp et al.11 is de Phadiatop niet uitgesplitst in een specifieke RAST-test voor graspollen. Uit 4 onderzoeken kwam geen statistisch significante relatie naar voren tussen de uitkomst van anamnese en het graspollenspecifiek IgE.16172021 In de overige onderzoeken werd een positieve relatie gevonden en liepen de LR’s uiteen van 2,5 (95%-BI 1,0-4,0)13 tot 37,6 (95%-BI 15,6-59,6).18 In de 3 open populaties varieerden de LR’s van 3,0 (95%-BI 2,2-3,9)15 tot 8,3 (95%-BI 7,3-9,2).11 Alleen Vervloet et al. beschreven blindering bij afname van de anamnese (LR 3,8 (3,2-4,5).14 In de verwezen populaties varieerden de LR’s van 1,0 (95%-BI 0,4-1,6)17 tot 37,6 (95%-BI 15,6-59,6).18 Bij onderzoeken met voldoende blindering liepen de LR’s uiteen van 2,3 (95%-BI 0,5-4,0)21 tot 7,1 (95%-BI 1,8-12,5).19 In de twee onderzoeken die naast het toepassen van adequate blindering aan de meeste andere methodologische kwaliteitscriteria hadden voldaan, was de LR 3,8 in een open populatie14 en 5,3 in een verwezen populatie.10 Wanneer alleen op grond van anamnestische gegevens besloten wordt om te behandelen, zullen, 218 tot 33%21 van de patiënten met een positieve anamnese voor een graspollenallergie onterecht behandeld worden. Deze uitspraak is gebaseerd op de onderzoeken waarin een statistisch significante positieve LR werd gevonden.

Discussie

In ons systematisch literatuuronderzoek naar de diagnostische waarde van de anamnese bij de diagnose graspollenallergie op basis van de uitslag van een in-vitrotest bleken de LR’s sterk te variëren. In de 2 onderzoeken die aan de meeste methodologische kwaliteitscriteria hadden voldaan was de LR 3,8 in een open populatie14 en 5,3 in een verwezen populatie.10 Bij behandeling op basis van een positieve anamnese wordt 2 tot 33% van de patiënten met een graspollenallergie dus onterecht behandeld. De prevalentie van rinoconjunctivitis was 16,9% in de open populatie en 19,6% in de verwezen populatie. Volgens de NHG-Standaard kan de diagnose graspollenallergie op basis van de anamnese met zo veel zekerheid worden gesteld dat behandelen verantwoord is. Wij hebben als behandelgrens voor symptomatische behandeling een kans van 25% genomen;4 van de 12 onderzoeken hadden er 9 een LR=3 die hiervoor nodig is. Sublinguale immunotherapie is een alternatieve vorm van behandeling. Vanwege de geclaimde effectiviteit6 en milde bijwerkingen wordt sublinguale immunotherapie gepresenteerd als een ideale vorm van immunotherapie voor de huisarts. Daarmee wordt immunotherapie een reële optie in diens behandelarsenaal. Wij hebben ons de vraag gesteld of met immunotherapie gestart kan worden zonder eerst een RAST-test op graspollen uit te voeren. Om immunotherapie te kunnen starten is een hogere mate van zekerheid over de diagnose nodig. Immunotherapie is enkel effectief bij gebruik van het juiste allergeen. Sublinguale immunotherapie is daarnaast belastend voor de patiënt en duur. Wij zijn arbitrair uitgegaan van een behandelgrens van 60%. Dit impliceert dat een positieve anamnese ten minste 13 keer vaker bij mensen mét een graspollenallergie dan bij mensen zonder graspollenallergie moet voorkomen (LR =13). Slechts in 1 van de 12 onderzoeken bleek dit het geval. Welke anamnestische bevindingen nu de grootste rol spelen bij het stellen van de diagnose hebben wij niet kunnen vaststellen. In vrijwel alle onderzoeken werd de inhoud van de anamnese zeer slecht of helemaal niet beschreven.

Heterogeniteit

De heterogeniteit in de geïncludeerde onderzoeken was groot en zat vooral in het verschil in gebruikte RAST-tests, de verschillende afkappunten voor een positieve test, de verschillen in indextest en de sterk uiteenlopende patiëntenpopulaties. Hierdoor konden we de gegevens niet samenvatten. De verschillen in LR konden echter niet worden verklaard door de gevonden heterogeniteit. Geen van de geïncludeerde onderzoeken is uitgevoerd in de huisartsenpraktijk. Het enige gevonden onderzoek dat wél in de huisartsenpraktijk was uitgevoerd, moesten we uitsluiten omdat de indextest behalve de anamnese ook de uitslag van andere tests betrof.22 Het is aannemelijk dat de prevalentie van allergische rhinitis in een verwezen populatie hoger is dan in de huisartsenpopulatie. Het is opmerkelijk dat de gevonden prevalentie van 16,9% in een open populatie al hoger is dan de in de NHG-Standaard gerapporteerde 12% in de huisartsenpraktijk.

Beperkingen

Hoewel onze zoekactie uitgebreid was, kunnen door de taalrestrictie relevante artikelen zijn uitgesloten. Wij hebben 3 anderstalige artikelen niet kunnen beoordelen. De overeenstemming bij de kwaliteitsbeoordeling was met een kappa van 0,44 matig. Een verklaring is de misinterpretatie van één item door een van de beoordelaars. Correctie hiervoor gaf een kappa van 0,75. Er kan worden gediscussieerd over de juistheid van de keuze van de RAST-test als referentietest. Gendo et al.4adviseren een samengestelde referentietest waarbij experts op basis van anamnese en aanvullende diagnostiek de diagnose allergische rhinitis stellen. Wel zou de indextest – in ons geval de anamnese – daar niet bij moeten worden betrokken. Omdat onder huisartsen de RAST-test de meest gebruikte referentietest is, hebben wij om pragmatische redenen hiervoor gekozen.

Conclusie

We hebben geen conclusies kunnen trekken over de waarde van de anamnese bij de diagnose van een graspollenallergie. Daarvoor spraken de resultaten van de geïncludeerde onderzoeken elkaar te veel tegen. Deze heterogeniteit kon niet worden verklaard door verschillen in onderzoeksopzet. De aanbeveling in de NHG-Standaard Allergische rhinitis om op basis van de anamnese te starten met behandeling van een graspollenallergie, gaat alleen op voor symptomatische behandeling. Voordat men start met immunotherapie is een specifieke RAST-test noodzakelijk. Het verdient aanbeveling om onderzoek te doen naar de waarde van de anamnese bij de diagnose van een graspollenallergie in de huisartsenpraktijk. Daarvoor zou een specifieke vragenlijst voor graspollenallergie moeten worden ontwikkeld.