Kinderen met astma

Diagnostiek en behandeling bij kleine kinderen met recidiverend hoesten, piepen en benauwdheid in de huisartsenpraktijk zijn de twee thema’s uit het proefschrift van Siebrig Schokker. Hoofdstuk 2 en 3 gaan over het ontwikkelen en toepassen van vragenlijsten voor diagnostiek en follow-up van de doelgroep. De follow-up vragenlijst (RESpiratory Preschool children Questionnaire (RESPQ)) bleek wel goed te correleren met de dagelijkse symptoomscorelijst, maar niet met de longfunctie. Collega-promovenda Elisabeth Kooi behandelde het longfunctieonderzoek in deze dubbelpromotie. Hoofdstuk 4 behelst een literatuuronderzoek, dat bij kinderen van 0-6 jaar een gunstig effect laat zien van inhalatiesteroïden (ICS) op frequentie en recidief van symptomen en op de longfunctie. Hoofdstuk 5 gaat over een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek naar het effect van ICS bij kinderen van 1 tot 5 jaar, van wie de huisarts wist dat ze last hadden van recidiverend hoesten, piepen en/of kortademigheid. Door het gebruik van subjectieve en objectieve parameters in dit onderzoek is de prestatie van Siebrig Schokker en Elisabeth Kooi uniek in zijn soort. In het slothoofdstuk waarschuwt Siebrig Schokker voor overbehandeling met ICS bij deze kleine kinderen met astmasymptomen en concludeert dat ‘reliever medication’ (salbutamol of ipratropiumbromide) eerder op zijn plaats is dan ICS. De RESPQ zou gebruikt kunnen worden bij de controle van de behandeling van kleine kinderen met luchtwegklachten.

Te weinig symptomen?

Door de ouders geregistreerde symptomen, aantal symptoomvrije dagen, gebruik van rescuemedicatie (salbutamol), longfunctie, en bijwerkingen verschilden niet tussen kinderen die zes maanden ICS of placebo gebruikten. Siebrig Schokker brengt in de beschouwing zelf al naar voren dat het uitblijven van effect van ICS te maken kan hebben met de geringe symptomenlast van de deelnemers. Maar dat komt – in tegenstelling tot wat de auteur suggereert – niet omdat het onderzoek ‘general practice based’ (versus hospital based) was, maar omdat de kinderen uit haar onderzoek wel heel weinig symptomen hadden. De deelnemertjes scoorden gemiddeld 2,74 op de symptoomscore die opliep van 0 (0 = geen klachten) tot 18 (18 = dag en nacht erg hoesten, erg benauwd, en erg piepen). Bij kinderen met een score van 2,74 is er weinig ruimte tot verbetering te verwachten, en de kans op het aantonen van effect in deze geselecteerde groep is gering. Voor het bepalen van de groepsgrootte maakt Schokker gebruik van het onderzoek van Roorda et al. uit 2001.1 Maar in dat onderzoek kwam nu juist naar voren dat een hoge frequentie en intensiteit van astmasymptomen het gunstig effect van ICS voorspelt. De berekening van de groepsgrootte was erg optimistisch en dit verklaart ook het ontbreken van de te verwachten invloed van allergie op het effect van ICS in de betreffende subgroep (39 van de 92 kinderen had een positieve Phadiatop). Schokker spreekt van een onderzoek in de ‘real life primary care setting’. De kinderen werden gerekruteerd door 70 van de aanvankelijk 182 deelnemende huisartsen. Uit gegevens van het LINH blijkt dat 15% van de kinderen tussen 1 en 4 jaar jaarlijks 1 of meer prescripties voor astmamiddelen krijgt.2 Dat betekent dat de 70 deelnemende huisartsen in de 1,5 jaar dat het onderzoek liep naar schatting een twintigtal kinderen van 1-5 jaar behandelden met astmamedicatie, voor kortere of langere tijd. Per huisarts werd ruim 1 kind ingesloten. Wat was het effect van de astmamedicatie die door de huisartsen aan de overige 19 kinderen werd voorgeschreven? De generaliseerbaarheid van de bevindingen wordt daarmee twijfelachtig.

Langdurig gebruik van ICS

De stelling dat de behandeling met ICS bij jonge kinderen met recidiverende luchtwegklachten in de huisartsenpraktijk niet is aangetoond, lijkt niet bewezen. Schokker stelt behandeling met ICS namelijk gelijk aan zes maanden continue behandeling. Het is wel een hele prestatie dat Schokker en haar team dit vrijwel alle negentig deelnemertjes en hun ouders heeft laten volhouden Maar ‘in real life’ zie ik niet veel ouders die hun kleine kinderen gedurende zes maanden continu ICS laten gebruiken om luchtwegepisodes te voorkomen. Ik ken – ook uit de periode van vóór het onderzoek van Schokker – weinig huisartsen die dit zouden adviseren. De waarde van het onderzoek van Schokker et al. is dat langdurig gebruik van ICS bij intermitterende astmasymptomen kritisch moet worden bekeken. Veel patiënten gebruiken hun ICS-medicatie op geleide van de symptomen, en mogelijk varen zij daar wel bij. Nieuwe behandelconcepten met ICS op geleide van de symptomen winnen terrein. De NEJM opende onlangs een wereldwijde discussie over intermitterende behandeling van intermitterende astmasymptomen.3 Het is daarom jammer dat Schokker zich bij haar aanbeveling beperkt tot een vervolgonderzoek onder de kinderen uit haar onderzoek. Het onderzoek van Schokker zelf laat zien dat de diagnostiek van astma helaas – en, zoals ze laat zien nog steeds, onvermijdelijk – voor een niet onbelangrijk deel berust op het effect van proefmedicatie, luchtwegverwijders of ICS. Zou toekomstig diagnostisch onderzoek zoals Schokker et al. zich voorstellen, zich niet meer moeten richten op proefmedicatie als onderdeel van het diagnostisch proces? De RESPQ met veertien items oogt mooi, maar is nog te groot voor klinisch gebruik bij de kleintjes met astma. Ben Ponsioen

Antwoord

Het niet vinden van een positief effect van ICS in ons onderzoek kan te maken hebben met het includeren van kinderen met milde klachten. Door het insluiten van kinderen in de huisartsenpraktijk hebben wij waarschijnlijk meer kinderen met mildere klachten geïncludeerd dan onderzoeken die zijn gedaan in ziekenhuispopulaties waar in het algemeen toch kinderen met ernstigere klachten worden behandeld. Wij zijn het echter niet eens met de suggestie dat kinderen in ons onderzoek zo weinig symptomen hadden dat de kans op het aantonen van een eventueel aanwezig effect te gering is. De resultaten gedurende de 6 maanden behandeling laten zien dat er in beide groepen gemiddeld een verbetering optreedt tot een gemiddelde score van respectievelijk 1,37 en 1,13 in de ICS en placebogroep. Deze resultaten geven aan dat er wel degelijk ruimte was voor verandering, maar deze verandering wordt zowel gezien in de met ICS als met placebo behandelde kinderen.

Groepsgrootte

Aangezien een vergelijkbaar onderzoek (qua setting en populatie) ontbrak, gingen wij bij de berekening van de groepsgrootte uit van beschikbare data van onderzoek bij jonge kinderen waarin het effect van behandeling met ICS gedurende 3 maanden is onderzocht. Bij de berekening van de groepsgrootte is uitgegaan van een 0,9 punts verbetering op de dagboekscore. Dit komt overeen met een 5% verbetering op de totale variatiebreedte van 18 punten. Bij de meeste vragenlijsten waarvan gegevens bekend zijn over het minimale klinisch relevante verschil bedraagt dit verschil ongeveer 4 tot 9% van de totale variatiebreedte. De gevonden verbeteringen in ons onderzoek liggen ruim boven deze 0,9 punten, namelijk 2,74 (95%-BI 2,34-3,15) op baseline naar 1,37 (0,95-1,78) en 1,13 (0,72-1,54) in respectievelijk de met ICS behandelde groep en de placebogroep. Het verschil in verbetering is echter slechts -0,11 (-0,56-0,35) in het voordeel van de ICS-groep. Het includeren van meer kinderen kan dan niet tot andere resultaten leiden. De hoofdconclusie dat in dit onderzoek geen meerwaarde van ICS is aangetoond blijft dan ook staan. Echter voor wat betreft subgroepanalyses heeft de heer Ponsioen gelijk; het uitvoeren van subgroepanalyses zou leiden tot kleine groepen waar geen harde conclusies aan te verbinden zijn. We exploreerden of bepaalde factoren (zoals atopie, roken tijdens zwangerschap, baseline longfunctie, IgE) het effect van ICS beïnvloed zouden kunnen hebben en we bepaalde subgroepen zouden kunnen identificeren. We vonden een bijna significant effect van totaal IgE op het behandeleffect van ICS (naarmate de IgE-waarde op baseline hoger is, wordt het effect van ICS sterker). Ook wij zijn ervan overtuigd dat er subgroepen van kinderen moeten zijn die meer baat zullen hebben bij behandeling met ICS dan het gemiddelde effect in onze totale groep. Onze totale groep was echter inderdaad niet groot genoeg om uitspraken te doen over specifieke subgroepen.

Selectie

Dan de selectie van de kinderen door de huisartsen. Van tevoren hadden we ingeschat dat 1 jaar includeren voldoende zou moeten zijn om aan de gewenste 132 kinderen te komen. Zoals bij veel onderzoeken liet de inclusie te wensen over en zijn er uiteindelijk in 1,5 jaar 171 kinderen door huisartsen geïnformeerd over het onderzoek. Ouders van 35 kinderen wilden niet aan het onderzoek meedoen om verschillende redenen. Uiteindelijk zijn 136 kinderen uitgenodigd voor een screeningsbezoek voorafgaande aan de tweeweekse run-in-periode. Na afloop zijn er nog 40 kinderen geëxcludeerd, met name vanwege te weinig klachten (n = 31) zodat er 96 kinderen gerandomiseerd zijn. Over de kinderen die tijdens de onderzoeksperiode met luchtwegklachten bij de huisarts zijn gekomen maar niet geïnformeerd zijn over het onderzoek hebben wij geen gegevens. Aangezien het een heterogene groep kinderen betreft waarin het stellen van de diagnose een probleem is, ligt het voor de hand dat er aan beide kanten van het spectrum potentiële onderzoekskandidaatjes niet door huisartsen zijn ingestuurd; zowel kinderen van wie de huisarts vond dat het om aan luchtweginfecties gerelateerde klachten ging als kinderen bij wie de huisarts heel sterk het vermoeden had dat het astma was. De door ons geïncludeerde groep is waarschijnlijk toch de grijze groep waarbij de huisarts twijfelt of het wel/geen astma is en of onderhoudsbehandeling met ICS wel/niet zinvol is. Wij benadrukken nogmaals dat in dit onderzoek kinderen zijn geïncludeerd waarbij de huisarts overwoog te starten met ICS en de conclusies van het onderzoek zijn ons inziens dan ook te generaliseren naar deze groep kinderen, namelijk de kinderen waar in de klinische praktijk het probleem wel/niet behandelen zich voordoet.

Intermitterend behandelen onvoldoende bewezen

Uit het onderzoek bleek dat bij deze groep kinderen ICS geen meerwaarde heeft boven placebo en kwam de stelling naar voren dat de meerwaarde van de behandeling met ICS bij jonge kinderen met recidiverende luchtwegklachten in de huisartsenpraktijk niet is aangetoond. De toevoeging van Ponsioen dat het hier onderhoudsbehandeling ofwel continue behandeling betreft is terecht. Wij hebben geen reden te denken dat wij door onze onderzoeksopzet een verkeerd beeld hebben gekregen van de effectiviteit van ICS. Hoewel in de dagelijkse praktijk ICS vaak als korte kuren gebruikt worden, is er onvoldoende bewijs voor effectiviteit van intermitterend gebruik van ICS bij kinderen met astma-achtige klachten. Ons inziens is het onderzoek (uitgevoerd bij volwassenen) van Papi et al.4 dat door Ponsioen wordt genoemd niet voldoende bewijs om te extrapoleren naar kinderen met astma of astma-achtige klachten. Onderzoek van Bisgaard et al. bij jonge kinderen met een verhoogde kans op astma en periodieke luchtwegklachten liet geen effect zien van kortdurende ICS-behandeling.5 Vooralsnog zijn wij daarom van mening dat het intermitterend behandelen niet voldoende is bewezen om dit te adviseren.

Dan als laatste het aspect van het diagnostisch probleem. In het door ons voorgestelde vervolgonderzoek wordt op basis van op jonge leeftijd verzamelde informatie bij deze kinderen getracht een voorspellende formule te maken. Zo zal de voorspellende waarde van de diagnostische vragenlijst worden bepaald. Een onderdeel van deze vragenlijst heeft betrekking op de effectiviteit van behandeling met luchtwegverwijders en/of ICS (proefbehandeling). Tevens zal in dit onderzoek de meerwaarde van longfunctieonderzoek, allergologisch onderzoek en genetisch onderzoek worden bepaald. Er is op dit moment geen bewijs dat de ontwikkeling van astma voorkomen kan worden door behandeling met ICS.5678 Wellicht is er in de huisartsenpraktijk in de toekomst een rol weggelegd voor hulpmiddelen als de nieuw ontwikkelde diagnostische vragenlijst, longfunctieonderzoek (zoals de interruptertechniek) en het meten van stikstofmonoxide in de adem (NO-metingen). Elisabeth Kooi en Siebrig Schokker