NIV-richtlijn: Zwangerschap bij diabetes

Inleiding

In 2006 publiceerde de NIV (Nederlandse Internisten Vereniging) de herziene richtlijn Zwangerschap bij diabetes. De herziening is verzorgd door een werkgroep van internisten, gynaecologen, een kinderarts, een diabetesverpleegkundige, een huisarts en een verloskundige. Hoewel de richtlijn in de eerste plaats bedoeld is voor internisten, is geprobeerd consensus te bereiken tussen alle beroepsgroepen. We bespreken hier het onderdeel diabetes gravidarum omdat dit met name van belang is voor de eerste lijn.

Diabetes gravidarum (DG) is een stoornis in de koolhydraatstofwisseling, met als gevolg hyperglykemie in verschillende gradaties die zich tijdens de zwangerschap openbaart.1 Het kan gaan om diabetes die al voor de zwangerschap bestond maar nog niet ontdekt was, of om verhoogde glucosewaarden die tijdens de zwangerschap zijn ontstaan.

Screening versus diagnostiek

Het onderscheid tussen screening en diagnostiek is in dit kader belangrijk. Bij screening worden alle of bepaalde groepen vrouwen getest zonder dat zij klachten of symptomen hebben die wijzen op DG. Diagnostiek is onderzoek naar DG op basis van symptomen (bijvoorbeeld snelle groei van de foetus) of klachten (bijvoorbeeld polydipsie). Screening op DG was een punt van discussie in de werkgroep. Twee publicaties waren richtinggevend: de resultaten van een systematische review en een evidence-based richtlijn waarin het nut van screenen op DG werd onderzocht.23 Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken die screenen hebben vergeleken met niet-screenen. Hoe zinvol screenen is, kunnen we daarom alleen achterhalen door de volgende vragen te beantwoorden:

• Welke gevolgen heeft onbehandelde DG voor de morbiditeit en mortaliteit van de moeder en het pasgeboren kind?
• Welke invloed heeft behandeling?
• Met welke tests kunnen we diabetes tijdens de zwangerschap het beste opsporen?

Welke gevolgen heeft onbehandelde DG voor de morbiditeit en mortaliteit van de moeder en het pasgeboren kind?

Vrouwen met DG krijgen vaker een macrosoom kind. De incidentie is 10-44%, afhankelijk van de gehanteerde definitie - gewicht groter dan 4000/4500 g of boven de 90ste percentiel.2 Meestal hebben moeders van macrosome kinderen echter geen DG: veel andere factoren vergroten de kans op macrosomie. Obesitas is bijvoorbeeld een grotere risicofactor dan DG.2 Door macrosomie kan tijdens de bevalling schouderdystocie optreden. Dit kan leiden tot beschadiging van de plexus brachialis en claviculafracturen. Enkele observationele onderzoeken suggereren dat deze complicaties vaker voorkomen, met name bij sterk verhoogde glucosewaarden.2 Van de claviculafracturen heelt 95% zonder restverschijnselen, net als 80-90% van de plexus brachialisbeschadigingen.2 Er is ook een verband gevonden tussen DG en neonatale hypoglykemie.2 Dit wordt mogelijk deels verklaard door verhoogde alertheid bij de hulpverleners, waardoor hypoglykemie vaker wordt ontdekt. Ook bij gezonde neonaten komt hypoglykemie, afhankelijk van de definitie, veelvuldig voor.45 Het is nog niet duidelijk bij welke ernst, frequentie en duur neonatale hypoglykemie tot blijvende schade leidt. Gezien de verhoogde kans op macrosomie is het niet verwonderlijk dat vrouwen met DG vaker een keizersnede krijgen (ongeveer 22-30%, tegenover 17% van de vrouwen zonder DG). Hiervoor zijn waarschijnlijk meer redenen: vrouwen met DG hebben immers vaker obesitas en de diagnose DG heeft gevolgen voor het klinische beleid.2 Hulpverleners lijken eerder voor een keizersnede te kiezen als ze weten dat een vrouw DG heeft. Bovendien vergroot de toegenomen monitoring van zwangerschappen de kans op vals-positieve uitslagen van tests. De review vindt in recente onderzoeken geen verband tussen DG en perinatale sterfte.2 Een uitzondering is één zeer recent, groot onderzoek, waarin wel een verhoogde kans is gevonden op perinatale sterfte bij onbehandelde DG. We komen hier later op terug.

Welke invloed heeft behandeling?

In de eerder genoemde review wordt geconcludeerd dat intensieve behandeling met insuline waarschijnlijk tot een lager geboortegewicht leidt. De incidentie van macrosomie vermindert, met name bij hoge glucosewaarden.2 In hoeverre de neonatale morbiditeit ook afneemt, is onduidelijk. Ten minste 70% van vrouwen met diabetes gravidarum heeft matig verhoogde glucosewaarden. Volgens een Cochrane-review vermindert behandeling van DG met een dieet en/of insuline alleen de incidentie van neonatale hypoglykemie significant.6

De meeste onderzoeken naar het effect van behandeling van DG zijn relatief klein. In 2005 is voor het eerst een grote RCT gepubliceerd: het Achois-onderzoek.7 Dit onderzoek vond plaats in 18 centra in Australië en het Verenigd Koninkrijk.7 Vrouwen kregen een 75 g (orale) glucosetolerantietest (GTT) als ze één of meer risicofactoren hadden, óf een positieve 50 g GTT-screeningstest. De 1000 vrouwen met een positieve GTT werden gerandomiseerd in een interventiegroep of controlegroep. De interventiegroep kreeg glucosemonitoring, dieet en zo nodig insuline. De controlegroep kreeg de gebruikelijke zorg. Kenmerkend voor de interventiegroep was onder andere een lagere incidentie van perinatale sterfte (0 versus 5), schouderdystocie (7 versus 16), humerusfractuur (0 versus 1) en plexusbrachialisbeschadiging (0 versus 3). Het relatieve risico op één van de genoemde perinatale complicaties was in de interventiegroep 0,33 (95%-BI 0,14-0,75). Het percentage keizersneden was in beide groepen vergelijkbaar (32% versus 31%). Wel werd in de interventiegroep de baring vaker ingeleid. Het relatieve risico was 1,36 (95%-BI 1,15-1,62). Het onderzoek had een aantal beperkingen: een hoog aantal vrouwen wilde niet deelnemen (45%) en de hulpverlener kende de uitslag van de positieve screeningstest van bijna alle geïncludeerde vrouwen (93% was gescreend). Dit laatste kan geleid hebben tot grotere alertheid, eerder ingrijpen en mogelijk sneller rapporteren van subjectieve uitkomsten zoals schouderdystocie. Onder de vijf overleden kinderen waren twee onverklaarde voldragen intra-uteriene vruchtdoden (IUVD) van kinderen met een normaal gewicht. Eén in groei vertraagd kind van een moeder met pre-eclampsie overleed in utero. Eén kind had een letale aangeboren afwijking en één kind stierf tijdens de baring door asfyxie. Opvallend is dat bij ten minste vier van de vijf kinderen macrosomie zeker géén rol speelde bij de doodsoorzaak, terwijl dit een van de belangrijkste gevolgen is van onbehandelde DG. Wellicht hadden de moeders van deze kinderen al aan het begin van de zwangerschap verhoogde glucosewaarden, en waren de gevolgen daardoor zo ernstig. Dit is niet te achterhalen omdat in het eerste trimester van het onderzoek niet is gescreend. Dit onderzoek laat betere uitkomsten zien bij behandeling van diabetes gravidarum. Wel blijft vooralsnog onduidelijk of screening op diabetes gravidarum zinvol is in het eerste of in het tweede trimester en bij welke glucose-afkappunten behandeling betere uitkomsten geeft. Mogelijk geven de resultaten van twee grote lopende onderzoeken hierover binnenkort meer duidelijkheid.89

Met welke tests kunnen we diabetes tijdens de zwangerschap het beste opsporen?

Screenen op DG zou zinvol kunnen zijn omdat behandeling gezondheidswinst lijkt te geven. Maar screening is alleen zinvol als er een goede test voorhanden is. Een goede screeningstest combineert een voldoen­de hoge sensitiviteit met een voldoende hoge specificiteit. Een voldoende hoge sensitiviteit betekent dat het percentage gemiste DG laag is. Een voldoende hoge spe­cificiteit betekent een laag percentage vals-positieve uitslagen. Dit laatste is van belang om onnodige diagnostiek en onrust te voorkomen bij vrouwen die uiteindelijk toch geen verhoogd risico hebben.

Een gevaar van screening is geruststelling door een goede glucosewaarde, waardoor men minder bedacht is op DG later in de zwangerschap. Ook bij vrouwen met goede glucosewaarden kan later in de zwangerschap diagnostiek nodig zijn.

De diagnose diabetes gravidarum wordt gesteld met een orale glucosetolerantietest waarbij 75 of 100 g glucose wordt gebruikt. De hoeveelheid glucose is dus niet standaard. Daarnaast worden ook verschillende afkappunten gehanteerd. Bovendien blijkt de reproduceerbaarheid van de 100 g GTT met 76-78% beperkt te zijn.1011 Door het gebrek aan een goede diagnostische gouden standaard is onderzoek naar de betrouwbaarheid van allerlei screeningstests maar beperkt mogelijk. De sensitiviteit van urinetests op glucosurie varieert van 7% tot 46%, en van een random glucose van 29% tot 80% (afhankelijk van het tijdstip) bij een afkappunt van 5,6 mmol/l-13. De resultaten zijn mede afhankelijk van het tijdstip waarop getest wordt. In één onderzoek bleek 15.00 uur de beste tijd: sensitiviteit en specificiteit waren voor afkappunt 5,6 mmol/l respectievelijk 80% en 63%, en voor 6,1 mmol/l respectievelijk 74% en 82%.12. De ontbijt- en lunchtest, zoals in Nederland veel gebruikt, worden niet genoemd in de review en richtlijn.23 De beste combinatie van hoge sensitiviteit en specificiteit zien we bij een nuchtere glucose (respectievelijk 88% en 78% bij een afkappunt van 4,9 mmol/l-1) en bij de glucosetolerantietest, oftewel 50 g GTT (respectievelijk 79% en 87%). Alleen laboratoriumbepalingen en metingen met een point-of-care glucosemeter die aan laboratoriumeisen voldoet, zijn betrouwbaar genoeg voor het opsporen van DG.1314

Is screening op diabetes gravidarum zinvol?

De eerder genoem­de systematische review en de richtlijn ontraden universele screening op DG omdat er geen harde bewijzen zijn dat screening een meetbaar positief effect heeft op de moeder en het pasgeboren kind.23 Dit komt waarschijnlijk door de uiterst lage prevalentie van onverklaarde IUVD en blijvende maternale en neonatale morbiditeit, en omdat er geen gemakkelijk toepasbare en goede screeningstest is.

Een kleine groep vrouwen heeft al aan het begin van de zwangerschap verhoogde glucosewaarden. Zij lijken een ongunstigere prognose te hebben wat betreft de uitkomst van de zwangerschap.15 Wellicht was een aantal van deze vrouwen al vóór de zwangerschap diabeet, zonder dat de diagnose was gesteld. Hoewel dit cohort waarschijnlijk klein is, zal vooral deze groep gezondheidswinst boeken bij tijdige opsporing en behandeling. In de westerse wereld komt type-II-diabetes de laatste decennia steeds meer voor en wordt de diagnose op steeds jongere leeftijd gesteld.16 Dit hangt waarschijnlijk samen met het toenemen van obesitas en het gebrek aan lichaamsbeweging. Daarom is het aannemelijk dat het aantal gevallen van subklini­sche, nog niet gediagnosticeerde diabetes mellitus in de vroege zwanger­schap de komende tijd zal stijgen. De meeste vrouwen bij wie in de tweede helft van de zwangerschap DG wordt vastgesteld, hebben slechts licht tot matig verhoogde glucosewaarden. Testen op DG in de zwangerschap lijkt dan ook vooral zinvol om vrouwen met sterk verhoogde glucosewaarden op te sporen. Mogelijk kunnen we bij hen excessieve groei van het kind afremmen door tijdige en strikte behandeling met insuline. Opsporing is ook belangrijk omdat in zeldzame gevallen een extreme hyperglykemie tot intra-uteriene sterfte leidt.

De richtlijn

Op dit moment zijn er nog te veel vragen om een eenduidig beleid te adviseren op het gebied van diabetes gravidarum. Dit zien we terug in de (grote) verschillen tussen richtlijnen uit zowel Nederland als andere westerse landen.3,17,18,19 De aanbevelingen ten aanzien van screening variëren van niet screenen tot screenen op glucosurie bij elke prenatale controle plus een random glucose bij 28 weken amenorroeduur.319 De NVOG-richtlijn geeft aan dat screening controversieel is, maar noemt wel een aantal risicogroepen die gescreend zouden kunnen worden.18 De Verloskundige Indicatielijst volgt de NVOG-richtlijn, maar stelt dat er een indicatie is voor screening bij de genoemde risicofactoren, waaronder een BMI boven 27 kg/m².17 Recent heeft een Nederlandse gynaecoloog aanbevolen om alle vrouwen met obesitas (BMI = 30 kg/m²) te screenen vanaf 20 weken amenorroe.20 Als dit advies overgenomen wordt door de NVOG-commissie die richtlijnen ontwikkelt, dan wordt het zeker opgenomen in de richtlijn over obesitas en zwangerschap die in 2007 zal verschijnen.

In de huidige, herziene CBO-richtlijn wordt screening in de tweede helft van de zwangerschap niet aanbevolen gezien de hiervoor genoemde beperkingen van de beschikbare screeningstests. Wel worden risicofactoren beschreven waarbij we eerder moeten denken aan DG. Bij het vermoeden hiervan is meteen diagnostiek aangewezen. De gedachte hierachter is: niet routinematig screenen maar bij vermoeden van DG de beste, zij het nog steeds beperkte, test die er is. Daarnaast geeft de werkgroep ter overweging om wél aan het begin van de zwangerschap te screenen.

Screenen bij de eerste controle in het eerste trimester (ter overweging)

Deze screening is vooral bedoeld om bestaande, nog niet eerder ontdekte diabetes mellitus op te sporen. Het beleid sluit daarom aan bij het diagnosticeren van diabetes buiten de zwangerschap.121 Bij de intake wordt een nuchtere glucosewaarde bepaald. Waarden onder de 6,1 mmol/l-1 in veneus plasma zijn normaal. Uit praktische overwegingen kan ook eerst een niet-nuchtere glucose worden bepaald als screeningstest. Bij waarden van 6,1 mmol/l-1 en hoger bepalen we vervolgens een nuchtere glucosespiegel. De meeste vrouwen hebben niet-nuchtere waarden onder de 6,1 mmol/l-1. Op deze manier hoeven slechts enkele vrouwen een nuchtere glucose te laten bepalen. Bij een nuchtere glucosewaarde in veneus plasma hoger dan 6,9 mmol/l-1 wordt de diagnose diabetes gesteld en wordt de zwangere verwezen naar de tweede lijn. Vrouwen met een nuchtere glucose van 6,1-6,9 mmol/l-1 krijgen binnen een week een GTT om de diagnose te stellen. Is deze test positief, dan wordt de vrouw in de tweede lijn behandeld voor DG. Bij een negatieve GTT wordt de oorspronkelijke, licht verhoogde nuchtere glucose als risicofactor meegenomen in de afweging om een GTT te doen als er symptomen ontstaan (zie Diagnostiek bij vermoeden van diabetes gravidarum). Vrouwen die al aan het begin van de zwangerschap diabetes hebben, krijgen informatie over prenatale diagnostiek omdat er een verhoogde kans is op aangeboren aandoeningen bij het kind.

Diagnostiek bij vermoeden van diabetes gravidarum

De belangrijkste aanwijzingen voor DG zijn een grote uitzetting of polyhydramnion, eventueel in combinatie met polyurie en polydipsie. Bij vrouwen met risicofactoren voor DG zal eerder tot diagnostiek worden overgegaan dan bij vrouwen zonder risicofactoren. Alertheid is geboden bij vrouwen uit etnische groepen waarin diabetes en DG meer vóórkomen, met name vrouwen van Hindoestaanse en Zuid-Aziatische afkomst, maar ook vrouwen van Afro-Surinaamse, Turkse en Marokkaanse afkomst.2223 Ook hogere leeftijd, overgewicht, familiaire belasting voor diabetes en een gestoorde glucose als uitgangswaarde zijn risicofactoren.2 Als diagnostische test wordt een GTT gedaan. Wat betreft het type GTT kunt u aansluiten bij het beleid van het lokaal of regionaal laboratorium.

Vrouwen met DG worden in de tweede lijn behandeld. De diabetes bestaat immers al vroeg in de zwangerschap of zij hebben symptomen als een grote uitzetting. Intensieve monitoring en behandeling in de tweede lijn lijkt bij deze combinatie van risicofactoren gerechtvaardigd.

Tot slot

De aanbevelingen in de richtlijn zijn gebaseerd op consensus binnen de werkgroep. De richtlijn zoekt een balans tussen opsporing van vrouwen die baat hebben bij behandeling van DG en het voorkomen van overdiagnostiek en overbehandeling. Met opzet is er veel ruimte voor klinische inschatting. Hulpverleners die een simpel stappenplan verwachten, komen bedrogen uit. De winst van deze richtlijn is dat, op basis van een literatuuronderzoek, de vele onzekerheden over DG duidelijk zijn beschreven.