Opvliegers

Inleiding

Opvliegers zijn korte, plotselinge warmteaanvallen die meestal gepaard gaan met transpiratie en met het rood worden van het gezicht, nek en hals. Het is het meest op de voorgrond staande symptoom van de overgang.1 Opvliegers kunnen op willekeurige momenten van de dag (en nacht) optreden en worden soms uitgelokt door stress of alcohol. De frequentie van deze warmteaanvallen ligt tussen één en twintig keer per dag. De maximale duur van een opvlieger is drie minuten. Zo’n dertig seconden voor de objectiveerbare verschijnselen van een opvlieger heeft de patiënt al een hittegevoel. Tijdens de opvlieger is er een stijging van de huidtemperatuur, perifere vasodilatatie en transpiratie. Ook stijgt de hartfrequentie. Van de vrouwen in de overgang heeft 80% vasomotorische verschijnselen, met name opvliegers. De prevalentie van de opvliegers is het hoogst gedurende de perimenopauze (de periode van het moment dat de menstruaties onregelmatiger worden tot een jaar na de menopauze). De frequentie van de opvliegers neemt in de loop der tijd geleidelijk af. Tien jaar na de menopauze heeft 5% van de vrouwen nog veel klachten. Slechts een klein deel zoekt medische hulp. De incidentie van perimenopauzale klachten in de huisartsenpraktijk bedraagt 10 per 1000 vrouwen per jaar. De prevalentie in de leeftijdgroep van 45 tot 64 jaar is 80 per 1000 vrouwen.1

Achtergrond

Definities

De overgang, ook wel climacterium genoemd, is de periode van onregelmatige menses en de eerste menstruatieloze jaren. De menopauze is de laatste menstruatie veroorzaakt door de hormonen van de ovaria. Dit tijdstip wordt pas na een jaar amenorroe vastgesteld. Westerse vrouwen bereiken gemiddeld op 51-jarige leeftijd de menopauze.1 De menopauze komt 1,4 jaar vroeger voor bij vrouwen die in het jaar rond de menopauze roken (95%-BI 1,32-1,50). Roken in de voorgeschiedenis vervroegt de menopauze niet.2 De overgang duurt gemiddeld 4 jaar. Vrouwen met een hysterectomie komen 3,7 jaar eerder in de overgang (95%-BI 1,5-6,0). Wanneer ook een ovarium is verwijderd, is dat 4,4 jaar eerder (95%-BI 0,6-7,9).3

Etiologie

De precieze oorzaak van opvliegers tijdens de overgang is niet duidelijk. Waarschijnlijk geven de schommelingen van de oestrogeenspiegels veranderingen in neurotransmitters. Deze schommelingen leiden tot een verstoring van het thermoregulatiestreefwaarde in de hypothalamus.4 In de thermoregulatoire centra wordt de thermoneutrale zone smaller waardoor eerder het signaal ‘te warm’ wordt afgegeven. Hierdoor wil het lichaam de ‘overtollige’ warmte kwijtraken door perifere vasodilatatie en transpiratie oftewel een opvlieger. Opvliegers zijn niet pathognomisch voor de overgang. Dezelfde verschijnselen kunnen optreden bij hyperthyreoïdie, alcoholmisbruik en paniekstoornissen. De klachten komen ook voor als bijwerkingen van medicijnen (nitraten, antidepressiva, gosereline bij mannen). Opvliegers komen ook voor bij in de huisartsenpraktijk zelden voorkomende aandoeningen zoals een carcinoïd of feochromocytoom.

Diagnose

De anamnese is typisch. Het is van belang te vragen naar de aard, frequentie, tijdstippen van de klachten en de mate van hinder die de patiënte van de opvliegers ondervindt (invloed op het dagelijks functioneren, slapeloosheid door verstoring van de slaap). Ook bij regulaire menses kunnen opvliegers optreden. De huisarts vraagt ook naar eventuele andere (pre)menopauzale klachten zoals veranderingen in de cyclus en urogenitale klachten. Wanneer zij behandeling overweegt, vraagt zij naar eventuele contra-indicaties (oestrogeenafhankelijke tumoren zoals mammacarcinoom en trombo-embolische aandoeningen). Het lichamelijk onderzoek geeft geen extra informatie. Laboratoriumonderzoek in de vorm van FSH- en LH-bepaling om te bepalen of de vrouw al in de overgang is, is te weinig specifiek voor diagnostische betekenis.1 Wanneer de huisarts denkt aan bepaalde differentiële diagnosen, vraagt zij zo nodig gericht laboratoriumonderzoek aan.

Veelgebruikte behandelingen

Wanneer een patiënt de opvliegers als bijzonder hinderlijk ervaart, schrijft de huisarts in 58% van de gevallen medicamenteuze behandeling voor.6 Het voorschrijven van hormonen bij opvliegers staat ernstig ter discussie.789 Naast hormonale behandeling worden ook andere geneesmiddelen (zoals clonidine) voorgeschreven. Ook zijn er veel vrij verkrijgbare middelen op de markt.

Methode

In juni 2006 zochten we in de Cochrane Library en in MEDLINE naar systematische reviews, clinical trials en RCT’s met als zoektermen "Hot flashes"[MeSH], "flushes"[tw] en "therapy"[Subheading]. We vonden in Clinical Evidence een systematische review waarin verschillende therapeutische mogelijkheden worden besproken.10

Klinische vragen

Wat is het effect van de verschillende medicamenteuze behandelingen van opvliegers ten gevolge van de overgang?

Oestrogenen

Gunstig effect. Monotherapie met oestrogenen is gecontraïndiceerd bij vrouwen met een uterus in situ. Wij vonden één systematische review (21 RCT’s, 2511 vrouwen) en 4 RCT’s.1112131415 In een systematische review waarin 6 RCT’s waren opgenomen (n = 371) nam het aantal opvliegers per week met 16 af ten opzichte van placebo. (6 RCT’s; n = 371; RR opvliegers/week 0,23; 95%-BI 0,12-0,42, gewogen gemiddeld verschil –15,7; 95%-BI –20,0 - –11,5 opvliegers/week).11 In een onderzoek (duur 12 weken) naar verschillende doses bleken dagelijkse doses van 0,3, 0,45 en 0,625 mg equine oestrogenen de vasomotorische klachten te verminderen (p &lt 0,05). Bij de hoogste doses (0,625 mg) werd vaker al vermindering van klachten bereikt na 3 weken dan bij lagere doses (0,3 en 0,45 mg).12 De tweede RCT (165 vrouwen) beschrijft een onderzoek naar oestrogenen toegediend via neusspray (150 of 300 µg/dg). Dit leidde tot een vermindering van milde tot ernstige klachten van opvliegers bij 12 weken in vergelijking met placebo, gescoord met een dagboek. De gemiddelde vermindering van vasomotorische symptomen per dag (ten opzichte van baseline) was 9,39 (300 µg) versus 7,86 (150 µg) versus 5,22 (placebo); p = 0,002 voor de hoge dosis en p &lt 0,001 voor de lage dosis.13 De derde RCT (311 vrouwen) onderzocht de werkzaamheid van een oestrogeenafgevende vaginale ring (50 of 100 µg/dg) gedurende 12 weken. Beide doses verminderden het aantal opvliegers in een week gescoord volgens een dagboek: 15,5 (50 µg) versus 8,3 (100 µg) versus 42,2 (placebo); p &lt 0,05.14 Een vierde RCT (43 vrouwen) vond bij een vergelijking van oestrogeen met oestrogeen gecombineerd met progesteron (150 mg depot medroxyprogesteron voor 25 dagen per maand) geen verschil. Beide hormoonsubstituties gaven een vergelijkbare vermindering van het aantal opvliegers.15 Omdat de toevoeging van progesteron (continu of intermitterend) aan een oestrogeen het risico op endometriumcarcinoom vermindert, is het geven van oestrogeenmonotherapie bij vrouwen met een intacte uterus obsoleet. Ongunstig effect. Een belangrijk langetermijneffect van oestrogenen is het toegenomen risico op mammacarcinoom. Uit een systematische review (51 RCT’s > 160.000 vrouwen) bleek dat oestrogenen als HRT (oestrogenen als monotherapie en in combinatiepil) een verhoging geven van het relatief risico op mammacarcinoom (RR 2,3 %; 95%-BI 1,1-3,6).16 Een observationeel onderzoek (n > 1 miljoen) liet zien dat huidige gebruikers van een HRT (oestrogenen als monotherapie en in combinatiepil) ten opzichte van nooit-gebruikers een verhoogde kans hebben van 1,66 (95%-BI 1,58-1,75) op het ontwikkelen van borstkanker en een kans van 1,22 (95%-BI 1,00-1,48) op overlijden als gevolg van borstkanker. Bij oestrogenen als monotherapie is de kans op het ontwikkelen van mammacarcinoom ook verhoogd (RR 1,30; 95%-BI 1,22-1,38). Dit verhoogde risico bestaat al na een jaar gebruik.7 Verder bleek uit een grote RCT een toegenomen kans op trombo-embolische ziekten (RR 1,47; 95%-BI 1,04-2,08) en CVA (RR 1,39; 95%-BI 1,10-1,77) bij gebruik van oestrogenen als monotherapie in vergelijking met placebo.17 Een groot observationeel onderzoek concludeerde dat gebruik van oestrogenen als monotherapie door vrouwen met een intacte uterus een verhoogde kans geeft op endometriumcarcinoom (RR 1,45; 95%-BI 1,02-2,06).18 In een systematische review werd een significante toename gevonden van endometriumhyperplasie bij vrouwen die oestrogenen (zonder progestagenen) gebruikten. Bij langer gebruik neemt het risico toe (RR 8,14, 95%-BI 1,05-63,1 voor 6 maanden gebruik en RR 37,0, 95%-BI 9,3-147 voor 36 maanden gebruik).10 Bij vrouwen na hysterectomie geeft monotherapie met oestrogenen een verhoogd risico op CVA (RR 1,39; 95%-BI 1,10-1,77), een verlaagd risico op heupfracturen (RR 0,61; 95%-BI 0,41-0,91). Het heeft geen invloed op het vóórkomen van coronaire hartziekten (RR 0,91; 95%-BI 0,75-1,12) over een periode van 6,8 jaar.17

Oestrogenen met progestagenen

Gunstig effect. We vonden een systematische review die combinatiebehandeling met oestrogenen en progestagenen vergeleek met placebo en 2 RCT’s die deze behandeling vergeleken met tibolon. Het ging in totaal om 21 RCT’s met in totaal 2511 vrouwen en een follow-upduur van 3-36 maanden. Er waren onderzoeken ingesloten die combinaties van oestrogenen/progestagenen vergeleken met placebo. Combinaties van oestrogenen en progestagenen gaven in vergelijking met placebo een significante vermindering van het aantal vrouwen met opvliegers (94/678 (14%) met oestrogenen/progestagenen versus 126/279 (45%) met placebo (OR 0,10; 95%-BI 0,04-0,25). In de grootste RCT (n = 8506; 0,625 mg oestrogeen en 2,5 mg progesteron, n = 8102 placebo) meldden vrouwen behandeld met oestrogenen en progestagenen meer vermindering van de opvliegers dan de vrouwen in de placebogroep (85,7% versus 57,7%; OR 4,40; 95%-BI 3,4-5,71).19 De andere RCT (2673 vrouwen) vergeleek 8 combinaties van oestrogenen en progestagenen met verschillende doses orale oestrogeenpreparaten (0,625 mg, 0,45 mg en 0,3 mg) als monotherapie of gecombineerd met medroxyprogesteronacetaat (2,5 mg of 1,5 mg) in vergelijking met placebo. De oestrogeenpreparaten als monotherapie en gecombineerd met medroxyprogesteronacetaat gaven significant minder opvliegers in 3-12 weken vergeleken met placebo: na 12 weken gemiddeld 1 opvlieger per dag in de oestrogenen/progestagenencombinaties ten opzichte van 6 opvliegers per dag in de placebogroep, p &lt 0,05). Er was geen verschil in het aantal of de ernst van de opvliegers tussen de verschillende doses medroxyprogesteronacetaat.11 Bij deze onderzoeken naar combinatiebehandeling gaat het om hormoontherapie voor de indicatie overgangsklachten; over het geven van de orale anticonceptiepil als behandeling bij opvliegers is geen onderzoek bekend. De hormoonconcentratie is bij orale anticonceptiemiddelen hoger dan voor de overgang geïndiceerde oestrogenen/progestagenenpreparaten. Het risico op bijwerkingen zal daarom in ieder geval gelijk, mogelijk zelfs hoger zijn. Ongunstig effect. (Zie ook onder Ongunstig effect bij Oestrogenen) In de Women’s Health Initiative trial (WHI-trial) werd voor de combinatie van oestrogenen met progestagenen een verhoogd risico na een follow-up van 5,2 jaar gevonden op mammacarcinoom (RR 1,26; 95%-BI 1,00-1,59), veneuze trombo-embolie (RR 2,11; 95%-BI 1,58-2.82), coronaire hartziekte (RR 1,29; 95%-BI 1,02-1,63), CVA (RR1,41; 95%-BI 1,07-1,85) en coronaire hartziekte in het eerste jaarvan gebruik 1,81 (1,09-3,01).81920 Vrouwen die naast oestrogenen ook progestagenen gebruikten, meldden vaker pijnlijke borsten (OR 1,92; 95%-BI 1,16-3,09). Doorbraakbloedingen vormen een nadeel van het continu toedienen van progestagenen (spotting). Dit treedt vooral op in de vroegmenopauzale periode.21

Progestagenen

Gunstig effect. We vonden geen systematische reviews, wel 4 RCT’s. Drie RCT’s (n = 163, 21 en 27) toonden aan dat oraal gebruik van progesteron (eenmaal daags 20 mg en tweemaal daags 100 mg of 200 mg medroxyprogesteron) opvliegers significant doet verminderen in vergelijking met placebo (bij 20 mg: p &lt 0,05; bij 200 mg: RR 2,9; 95%-BI 1,71-4,89; bij 100 mg: RR 2,6; 95%-BI 1,37-4,83;).10 Uit een RCT (43 vrouwen) waarbij monotherapie met oestrogenen met monotherapie met progestagenen werd vergeleken bleek een vergelijkbare vermindering van opvliegers.15 Ongunstig effect. Verhoogde risico’s werden niet vermeld in de RCT’s. Belangrijkste bijwerkingen zijn: doorbraakbloedingen (spotting), amenorroe, misselijkheid en braken, gewichtsverandering, hoofdpijn en depressieve stemming.22 In de MWS (Million Women Study) wordt voor de groep other/unknown types HRT (waar progestageen als monotherapie onder valt) een verhoogd risico op mammacarcinoom gevonden (RR 1,44; 95%-BI 1,17-1,76).7

Tibolon

Gunstig effect. Tibolon is een C19-steroïd met oestrogene, progestagene en androgene activiteit en kan alleen bij postmenopauzale vrouwen worden gebruikt. Twee RCT’s vergeleken tibolon met placebo. De eerste RCT (n = 82) toonde een grotere vermindering van het aantal opvliegers bij tibolongebruik ten opzichte van placebo na 16 weken bij vrouwen die ten minste 7 opvliegers per dag hadden (39% vermindering in gemiddelde score, p = 0,001). Uit de tweede RCT (n = 775) bleek dat doses tibolon vanaf 1,25 mg per dag de frequentie van opvliegers significant verminderden in vergelijking met de placebogroep (bij baseline gemiddeld 9 opvliegers per dag; placebo en tibolon 0,625 mg geven een gemiddelde vermindering van 3 opvliegers per dag, terwijl hogere doseringen tibolon een gemiddelde vermindering van 7 opvliegers per dag geven).7 Dit bleek ook te gelden voor vrouwen met veel klachten (meer dan 7 opvliegers per dag).22 Twee RCT’s vergeleken tibolon met continu gebruik van oestrogenen in combinatie met progestagenen; tibolon bleek minder effectief.7 Ongunstig effect. Tibolon veroorzaakt bij perimenopauzale vrouwen onregelmatige bloedingen. Dit effect verdwijnt minimaal 1 jaar na de menopauze.22 Tibolon geeft een verhoogde kans op endometriumcarcinoom (RR 1,79; 95%-BI 1,43-2,25) en op mammacarcinoom (RR 1,45; 95%-BI 1,25-1,67) in vergelijking met geen gebruik van hormoonsubstitutie.718 Twee RCT’s die het kortdurende gebruik bekeken, meldden een verlaging van het HDL-cholesterol van 33%.23

Clonidine

Gunstig effect. In een recente systematische review kwamen 10 RCT’s naar de werking van clonidine bij opvliegers aan de orde. De gegevens van 4 RCT’s leenden zich voor een meta-analyse (3 RCT’s met 0,1 mg/dag, 1 RCT 0,05-0,15 mg/dag). Clonidine was in de meta-analyse effectiever in het terugbrengen van het aantal opvliegers per dag dan placebo (gecombineerd gemiddeld gewogen verschil –0,95; 95%-BI –1,44 - –0,47 na 4 weken gebruik en in 2 RCT’s –1,63; 95%-BI –2,76 - –0,50 na 8 weken gebruik).24 Bij 2 van de geïncludeerde onderzoeken ging het om transdermale toediening van clonidine. Ongunstig effect. Gerapporteerde bijwerkingen waren problemen met slapen, droge mond, obstipatie en huidreactie.

Antidepressiva: SSRI’s en SNRI’s

Gunstig effect. In een recente systematische review werden 10 RCT’s naar de werking van SSRI’s of SNRI’s (selectieve norepinefrineheropnameremmers) besproken. Uit 6 RCT’s konden van 7 onderzoeken gegevens in een meta-analyse worden opgenomen (paroxetine 10-20 mg, venlafaxine 37,5-75 mg, fluoxetine 20 mg, citalopram 20 mg). SSRI’s en SNRI’s waren in de meta-analyse effectiever in het terugbrengen van het aantal opvliegers per dag dan placebo (gecombineerd gewogen gemiddeld verschil –1,13; 95%-BI –1,70 - –0,57 na 4 weken gebruik en in 2 RCT’s –1,63 met een 95%-BI –2,76 - –0,50 na 8 weken gebruik). Bij vier van de onderzoeken ging het om vrouwen met mammacarcinoom die opvliegers hadden als gevolg van tamoxifen. Uit deze 4 onderzoeken bleek wel een significante vermindering van het aantal opvliegers (gemiddeld verschil –1,40; 95%-BI –1,97 - –0,82) terwijl de 2 onderzoeken bij vrouwen die geen mammacarcinoom hadden en tamoxifen dus niet gebruikten, geen significant verschil lieten zien (gemiddeld verschil –0,17; 95%-BI –1,48 - –1,07).24 Ongunstig effect. In de onderzoeken naar SSRI’s worden droge mond, verminderde eetlust, misselijkheid, slaperigheid en obstipatie als klachten genoemd. De klachten komen voor bij 10-20% van de gebruikers.24

Overige middelen

Er zijn veel vrij verkrijgbare producten tegen menopauzale symptomen. Hoewel deze vaak natuurlijke producten steeds meer in de belangstelling komen, is de effectiviteit ervan niet aangetoond. Vrij verkrijgbare producten bestaan vaak uit phyto-oestrogenen, vitaminen en zilverkaarsextracten. Phyto-oestrogenen zijn stoffen verkregen uit planten die oestrogene effecten hebben door hun binding aan de oestrogeenreceptor ß. Veel kleine onderzoeken wekken de suggestie dat voedingsmiddelen met phyto-oestrogenen zoals rode klaver en soja gunstig werken bij menopauzale klachten.25 Een meta-analyse naar de werking van rode klaver en soja levert echter geen bewijs voor de werking tegen opvliegers voor beide producten.24 Het effect van phyto-oestrogenen op borst- en endometriumweefsel is vooralsnog onduidelijk. Wel blijkt langdurig gebruik (5 jaar) van soja geassocieerd te zijn met een verhoogde incidentie van endometriumhyperplasie.26 Een cross-overtrial (n = 120) naar het effect van vitamine E meldt een statistische significante vermindering van 1 opvlieger per dag bij vrouwen met borstkanker bij dagelijks gebruik van vitamine-E-succinaat (800 IU) ten opzichte van placebo. Aan het eind van het onderzoek gaven de patiënten geen voorkeur aan voor vitamine E ten opzichte van placebo. Hiermee zijn de bevindingen klinisch niet relevant.27 Zilverkaars (cimicifuga racemosa, black cohosh) is het meest gebruikte, natuurlijke product tegen overgangsklachten. Er zijn geen systematische reviews over. Een fase-III-RCT waarin zilverkaars (20 mg/dag) met placebo werd vergeleken, laat geen bewijs zien dat zilverkaars werkzaam is tegen opvliegers.28 Een systematische review naar de veiligheid van zilverkaars meldt slechts milde bijwerkingen.29 Enkele casereports melden echter ernstige hepatotoxiciteit na gebruik van zilverkaars.

Conclusie

Opvliegers zijn de meest voorkomende klacht van de overgang. In sommige gevallen hebben opvliegers grote nadelige invloed op het dagelijks functioneren. Van oestrogenen, al dan niet samen met progestagenen, en van tibolon is een gunstig effect aangetoond. De laatste jaren zijn van deze middelen ook de ongunstige gevolgen duidelijk geworden. Oestrogenen (al dan niet in combinatie met progestagenen en tibolon) geven een verhoogd risico op ernstige aandoeningen zoals mammacarcinoom, trombo-embolische aandoeningen en CVA. Dit risico is in ieder geval gelijk bij het geven van een orale anticonceptiepil als behandeling bij opvliegers. Wellicht is het risico groter: de hormoonconcentratie is bij orale anticonceptiva namelijk hoger dan bij hormoonpreparaten die zijn geïndiceerd voor overgangsklachten. Na afweging van de betekenis van de opvliegers voor de patiënte en de voor- en nadelen van de behandelmogelijkheden kan de patiënte aan de hand van deze informatie kiezen of zij een behandeling voor haar opvliegers wenst. Het NHG-Standpunt Hormoongebruik in de overgang kan hierbij behulpzaam zijn.5 Indien er een voorkeur is voor niet-hormonale behandeling, kan de huisarts SSRI’s en clonidine voorschrijven. Het effect van deze middelen is echter minder dan van oestrogenen.