Overweeg de overstap naar langwerkende metformine bij bijwerkingen

Er zijn in Nederland ruim 1,2 miljoen mensen met diabetes mellitus, waarvan ruim 90% DM2 heeft.1 In de huidige NHG-Standaard DM2 is metformine bij de medicamenteuze behandeling stap 1 bij mensen met een normaal verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Bij mensen met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten wordt metformine als tweede stap geadviseerd, na een SGLT2-remmer of, bij een contra-indicatie hiervoor, na een GLP1-receptoragonist.2 In 2023 gebruikten 681.700 mensen in Nederland metformine, het meest voorgeschreven geneesmiddel bij mensen met DM2.3 Dit succes is toe te schrijven aan de effectiviteit, het gunstige veiligheidsprofiel, de lage kosten en de positieve invloed op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Bij een dosering tussen 500 en 2000 mg geldt dat een hogere dosering leidt tot een sterkere de daling van het HbA1c en de nuchtere glucosewaarde. Boven de 2000 mg treedt bij de meeste patiënten geen extra effect meer op.4

Het belangrijkste nadeel van metformine is dat meer dan 30% van de patiënten gastro-intestinale (GI-) klachten ervaart, zoals buikpijn, misselijkheid, een opgeblazen gevoel en/of diarree. In Nederland melden vrouwen in het eerste jaar van het gebruik vaker bijwerkingen dan mannen (40 versus 31%). De gemiddelde daadwerkelijk gebruikte dosering ligt na 1 jaar gebruik iets boven de 1000 mg (vrouwen 1034 mg, mannen 1161 mg).5 Ongeveer de helft van de patienten met bijwerkingen stopt binnen jaar met metformine 6,7,8

Om GI-klachten te beperken, is het advies om te starten met een lage dosering, deze geleidelijk te verhogen tot de optimale dosering (2 dd 1000 mg) en de medicatie bij de maaltijd in te nemen. Na 1 jaar is 11,4-16,1% van de metforminegebruikers gestopt, vooral vanwege GI-bijwerkingen.8,9  

Kortom, de in Nederland voorgeschreven kortwerkende metformine leidt dus relatief vaak tot bijwerkingen, met als gevolg dat de gemiddeld gebruikte dosering lager is (ongeveer de helft) dan de optimale dosering. Een aanzienlijke groep gebruikers stopt binnen 1 jaar met metformine.

Kortwerkende (MIR) versus langwerkende metformine (MER)

In Nederland zijn 2 vormen van metformine verkrijgbaar: de kortwerkende en de langwerkend variant. Beide geneesmiddelen bevatten metformine hydrochloride, maar verschillen in de farmacokinetiek. De maximale plasmaconcentratie wordt voor MIR na 2,5 uur bereikt, terwijl dit voor MER 7 uur duurt.10 Voor een effectieve werking moet MIR tenminste tweemaal daags bij de maaltijd worden ingenomen, terwijl bij MER een eenmaal daagse dosering bij de avondmaaltijd voldoende is.3 De kosten per maand zijn voor MER (€ 4) hoger dan voor MIR (€ 2), maar aanzienlijk lager dan die van andere middelen: SU-derivaten (€ 6,30), SGLT2-remmers (€ 43), DPP4-remmers (€ 23), GLP1-agonisten (€ 95), GLP1-GIP-agonisten (€ 132) en insuline glargine (€ 25, exclusief naalden en apparatuur voor zelfcontrole).111 Een budgetimpactanalyse toont aan dat een overstap van MIR naar MER in Nederland mogelijk kan leiden tot een besparing van 2 miljoen euro over 3 jaar, onder andere door uitstel van gebruik van duurdere glucoseverlagende middelen.12

Twee recente meta-analyses van RCT’s laten geen relevante verschillen zien in effectiviteit (HbA1c- en glucosedaling) en GI-bijwerkingen tussen kortwerkende en langwerkende metformine.6,13 Een aantal RCT’s toont echter wél meer GI-bijwerkingen bij kortwerkende metformine.14,15 In deze onderzoeken werd gebruikgemaakt van gestandaardiseerde vragenlijsten om klachten en bijwerkingen te registreren. In één RCT was de follow-up langer.15

In een retrospectief cohortonderzoek onder 471 patiënten die in de afgelopen jaren gestart waren met MIR (n = 158) of MER (n = 310), bleek het percentage patiënten dat GI-klachten rapporteerde vergelijkbaar (11,4% voor MIR versus 11,9% voor MER). Opmerkelijk was dat bij patiënten in de MER-groep die eerder met MIR behandeld waren, het percentage patiënten met GI-klachten daalde van 26,3 naar 11,7% (p = 0,0006). Het percentage patiënten met diarree verminderde van 18,1 naar 8,3% (p = 0,0084).16  

Veel RCT’s die de effectiviteit en bijwerkingen van MIR versus MER onderzoeken, hebben beperkingen door een korte follow-up, terwijl GI-bijwerkingen juist op de langere termijn vaak als meer belastend worden ervaren. Daarnaast worden klachten en bijwerkingen vaak niet uniform verzameld; gestandaardiseerde vragenlijsten worden slechts incidenteel ingezet. Wij adviseren voor onderzoek naar ‘metformine-intolerantie’ de internationaal veelgebruikte Gastro-intestinal Symptom Rating Scale te gebruiken.17 Daarnaast hebben de onderzoeken naar het verschil tussen MIR en MER vaak een retrospectieve opzet. Hoewel dit methodologische risico’s met zich meebrengt, biedt het als voordeel dat de follow-up langduriger is en het direct inzicht geeft in de dagelijkse praktijk.  

Therapietrouw

[P] Onderzoek naar therapietrouw bij glucoseverlagende medicatie toont aan dat deze het laagst is bij metformine, waarschijnlijk door GI-bijwerkingen.18 Een minder goede therapietrouw leidt tot een slechtere glykemische instelling.19 De eenmaaldaagse dosering van langwerkende metformine biedt de mogelijkheid om zowel de therapietrouw als de glykemische instelling te verbeteren.20 Retrospectief onderzoek onder patiënten die hun eerste behandeling met MIR of MER startten, laat zien dat de therapietrouw in de MER-groep significant hoger was (80 versus 72%, p < 0,0001). In de (kleine) groep patiënten die in de onderzoeksperiode overstapte van MIR naar MER, nam de therapietrouw toe van 62% naar 81% (p < 0,0001), en daalde het HbA1c van 9,1 naar 8,4% (p = 0,07).21,22 Therapietrouw is een belangrijke factor bij het voorkomen van complicaties: in een prospectief onderzoek onder 775 patiënten met DM2 werden aanzienlijk lagere jaarlijkse zorgkosten (8,6-28,9%) gerelateerd aan elke 10% verbetering van de therapietrouw bij glucoseverlagende medicatie.23

Conclusie

Bij het starten van een behandeling met metformine is de kortwerkende variant een goede eerste keuze, bij voorkeur in een lage aanvangsdosering en met een geleidelijke opbouw om GI-bijwerkingen te voorkomen. Wanneer een optimale dosering van kortwerkende metformine door GI-bijwerkingen niet mogelijk is, kan een proefbehandeling met langwerkende metformine worden overwogen, zoals recent is onderzocht.24 Ook bij twijfel over de therapietrouw kan deze overstap overwogen worden. Dit is in lijn met de Britse NICE-guideline.25 Op deze manier worden de gunstige effecten van een behandeling met metformine beter benut en is het minder snel nodig om veel duurdere geneesmiddelen in te zetten bij de behandeling bij DM2.