Screening vermindert sterfte aan prostaatkanker

Inleiding

Prostaatkanker is de meest voorkomende maligniteit onder mannen in Nederland, en daarmee een belangrijke doodsoorzaak. In Nederland krijgen ieder jaar ongeveer 9000 mannen de diagnose prostaatkanker, en overlijden 2300 mannen aan de gevolgen van uitgezaaide prostaatkanker (www.ikcnet.nl). Bevolkingsonderzoek bij mannen zonder klachten kan tumoren in een vroeg stadium aan het licht brengen, waardoor de kans op genezing toeneemt. De aanzienlijke incidentie en de mortaliteit motiveerden onderzoekers aan het begin van de jaren ’90 tot een gerandomiseerd onderzoek naar veranderingen in sterfte door prostaatkanker met behulp van screening bij mannen tussen de 55 en 69 jaar. Na enkele haalbaarheidsonderzoeken in 1992 en 1993 initieerden prof.dr. Louis Denis en prof.dr. Fritz Schröder een multicentrisch Europees onderzoek, de ERSPC (European Randomised Study for Screening of Prostate Cancer), gecoördineerd vanuit het Erasmus MC in Rotterdam.1 De primaire vraagstelling was of een vierjaarlijkse screening met het PSA de sterfte aan prostaatkanker zou verminderen. Secundaire vragen gingen over kosteneffectiviteit en de kwaliteit van leven. In dit artikel doen we verslag van het onderzoek naar de primaire vraagstelling; daarbij beschrijven we enige resultaten voor Nederland apart.

Methode

We identificeerden in het bevolkingsregister mannen tussen 55 en 69 jaar oud en nodigden hen uit om te participeren in het onderzoek. De mannen kwamen uit 7 Europese landen: België, Finland, Frankrijk, Nederland, Spanje, Zweden en Zwitserland (zie tabel 1). In totaal participeerden 182.000 mannen tussen 50 en 74 jaar, van wie 162.243 mannen tussen de 55 en 69 jaar. Deze laatste groep hebben we geanalyseerd. De inclusie startte in november 1993, de follow-upperiode duurde tot 31 december 2006. Mannen werden opgeroepen voor screening in speciaal ingerichte ruimtes in de individuele centra. Daarbij werd een bloedmonster afgenomen voor de protocollaire bepaling van het prostaat specifiek antigeen (PSA, Access assay van Beckman Coulter; tot 2000 werd de Tandem E assay van Beckman Coulter Hybritech gebruikt).2 Bij een PSA-waarde van 3 ng/ml of meer nam men op geleide van transrectale echografie zes regionale prostaatbiopten onder antibiotische bescherming voor histologisch onderzoek. Mannen met prostaatkanker kregen via hun eigen huisarts een verwijzing naar een behandelaar naar keuze. Kleine nationale variaties op dit schema waren mogelijk.3 Mannen bij wie geen prostaatkanker werd vastgesteld of bij wie het PSA lager was dan 3 ng/ml, kregen elke vier jaar een nieuwe oproep voor dezelfde procedure. In Zweden was dit om de twee jaar. De oproepen stopten als in de tussenliggende periode of bij eerder screeningsbezoek prostaatcarcinoom werd vastgesteld. In de controlegroep werd geen interventie verricht. Gegevens over follow-up en overlijden zijn opgevraagd via nationale registers. Het eindpunt van het onderzoek was het overlijden door prostaatkanker. De Doodsoorzaken Commissie bepaalde volgens vaste protocollen de overlijdensoorzaak bij iedere participant met de diagnose prostaatkanker in het onderzoek. In twijfelgevallen werd intern overlegd. De commissie wist niet in welke groep de overledene was ingedeeld. De Data Registratie Commissie registreerde de nationale gegevens over participatie en overlijden, en berekende jaarlijks (vanaf 2002) het verschil in ziektespecifiek overlijden.4 Deze commissie moest signaleren wanneer een sterftereductie van 25% onder de daadwerkelijk gescreende mannen was bereikt, of dat de sterfte in de interventiegroep hoger was dan in de controlegroep. Op dat moment zou het onderzoek worden gestopt. Onderzoekers waren steeds geblindeerd voor de gegevens uit de controlegroep, en alleen de Data Registratie Commissie had inzage in alle nationale gegevens. De Kwaliteit Commissie analyseerde de consistentie van aangevoerde gegevens per centrum, de PSA Commissie controleerde de kwaliteit van de PSA-metingen door middel van rondzending en bepaling van serummonsters in de participerende laboratoria. De Pathologie Commissie controleerde de beoordeling van de prostaatbiopten in de diverse centra; er vond geen centrale revisie plaats.

We baseerden de berekende omvang van de onderzoekspopulatie op aannames over prostaatkankerincidentie en sterfte in 1993.8 We wilden een minimaal en statistisch significant verschil in sterfte aantonen tussen de interventiegroep en de controlegroep van 25% met een power van minimaal 80%. Bij het bepalen van het benodigde aantal mannen om dit verschil te kunnen aantonen, hielden we rekening met een mogelijke contaminatie van 20% door opportunistische screening in de controlegroep. Voor non-compliance in de interventiegroep corrigeerden we op een later tijdstip in een secundaire analyse.9 De randomisatieprocedure werd uitgevoerd op individueel niveau met random number generators. We controleerden dit door vergelijking van de leeftijdsverdeling en de totale sterfte in de groepen. De identificatie van mannen en de randomisatie werden volgens bestaande nationale regelgeving uitgevoerd. In Nederland, België, Zwitserland en Spanje gebeurde de identificatie via bevolkingsregisters en volgde randomisatie alleen na schriftelijke toestemming om aan het onderzoek deel te nemen. In Finland, Zweden en Italië voerde men randomisatie uit voordat de mannen instemden. In de meeste landen werd gerandomiseerd in een verhouding 1:1 tussen interventie- en controlegroep, in Finland was dit 1:1,5. Na randomisatie kregen participanten in de interventiegroep een oproep voor screening. Mannen met vooraf bekende prostaatkanker werden uitgesloten van randomisatie.

We analyseerden volgens het intention-to-screen-principe met een van tevoren ontwikkeld analyseplan. Voor de statistische analyse om relatieve mortaliteitsverschillen tussen de groepen aan te tonen gebruikten we Poisson-regressie. Met de Nelsen-Aalen-methode berekenden we de cumulatieve hazardratio. Alle p-waarden waren tweezijdig. We deden geen analyse van leeftijdscohorten of andere subgroepen, omdat hiervoor vooraf een gebrek aan power was vastgesteld. Interim-analyses met betrekking tot het eindpunt van het onderzoek gebeurden in 2002, 2004 en 2006. Ieder land gaf medisch-ethische toestemming voor het onderzoek.

Resultaten

Het Europese onderzoek

Figuur 1 laat het CONSORT flow-diagram zien van de gecombineerde gegevens van 182.000 participanten uit de ERSPC. Het onderzoek werd uitgevoerd in 7 Europese landen met een follow-up tussen november 1993 en 31 december 2006. Een uitzondering was België, waar mannen zijn geïncludeerd vanuit een pilotonderzoek dat in 1991 startte. Tabel 1 vermeldt de participatie per land en overige screeningskarakteristieken. De deelname aan het screeningsprotocol was 88-100% in de landen die randomiseerden na schriftelijke toestemming van de deelnemers, versus 62-68% in de landen die van tevoren randomiseerden. In totaal bleken 5990 mannen in de interventiegroep prostaatkanker te hebben, tegen 4307 in de controlegroep. Het aantal mannen dat overleed door prostaatkanker was 214 in de interventiegroep en 326 in de controlegroep. We bereikten het primaire eindpunt van het onderzoek na gemiddeld 9 jaar follow-up in beide groepen. De mortaliteit aan prostaatcarcinoom in de (opgeroepen) interventiegroep bleek 20% lager dan in de controlegroep. Dit betekent een daling van het absolute risico om te overlijden aan prostaatkanker in de interventiegroep tot een factor 0,80 (95%-BI 0,65-0,98; p = 0,04). De cumulatieve incidentie van prostaatkankersterfte bedroeg 8,2% in de interventiegroep en 4,8% in de controlegroep. Figuur 2 toont de Nelsen-Aalen cumulatieve hazardratio van prostaatkanker per groep. Om 1 sterfgeval aan prostaatkanker te voorkomen, werden 1410 mannen opgeroepen voor screening. Zij legden in 9 jaar gemiddeld 1,7 screeningsbezoeken af en de mannen die een PSA van 3 of meer hadden ondergingen gemiddeld 1,2 biopsieën. Dit resulteerde in 48 additionele diagnoses en behandelingen ten opzichte van de controlegroep. Er was geen verschil in totale mortaliteit tussen de groepen (rate ratio 0,99; 95% BI 0,97-1,02). De positieve voorspellende waarde (PPV) van de PSA-test bij een cut-off van 3,0 ng/ml of meer bedroeg gemiddeld 24,0% en varieerde per centrum. Er was geen mortaliteitsanalyse per centrum. Ondanks het feit dat we geen subgroepanalyse hebben verricht, deden we wel observaties met betrekking tot het mortaliteitseffect per leeftijdsgroep van 5 jaar. In de leeftijdsgroep van 50 tot 54 jaar was het aantal sterfgevallen bij inclusie zeer laag; onvoldoende om een screeningseffect te berekenen. In de leeftijdsgroep 70-74 jaar leek het effect nihil of zelfs negatief te zijn. Naar verwachting zullen deze effecten bij langere follow-up een duidelijkere tendens vertonen. Er waren geen complicaties in de vorm van overlijden door de screeningsprocedure of door prostaatbiopsieën (zoals sepsis of bloeding). Over de bijwerkingen van biopsieën is voorheen frequent gerapporteerd.14 In de screeningsgroep overleed 0,22% van de mannen binnen 30 dagen na de diagnose prostaatkanker, in de controlegroep was dat 0,53%.

Het Nederlandse onderzoek

In Nederland participeerden 34.833 mannen tussen 55 en 69 jaar vanaf november 1993. We sloten de inclusie in maart 2000. We nodigden 17.443 mannen uit voor screening; 94,6% gaf hieraan gehoor. In de eerste screeningsronde had 22,3% van de mannen een PSA van 3 ng/ml of meer. Zij kregen het advies om een biopsie te laten doen, wat 89,9% van hen opvolgde. Als hieruit geen aanwijzingen voor maligniteit kwamen, riepen we de mannen na 4, 8 en 12 jaar opnieuw op voor een PSA-test. In totaal vonden we 1736 gevallen van prostaatkanker, 1521 door screening en 215 klinisch tijdens het screeningsinterval. In de controlegroep constateerden we in dezelfde periode 685 gevallen van kanker. We zagen in de screeningsgroep een gunstige verlaging van de stagering. Het aantal cT1/cT2-tumoren was daar 86,8%, terwijl dit in de controlegroep 72,5% was. T1c betreft een tumor in de prostaat zonder palpabele afwijkingen, waarbij een biopsie is verricht op indicatie van de waarde van het PSA. Bij T2-tumoren voelt de arts een nodus binnen het prostaatkapsel. Wat betreft de biopsiegradering zagen we ook een gunstig effect in de interventiegroep: het percentage slecht gedifferentieerde tumoren (Gleason 8-10) was lager dan in de controlegroep, namelijk 7,4% versus 16,4%.

Beschouwing

Screening van alle mannen tussen de 55 en 69 jaar op prostaatcarcinoom met PSA, gevolgd door sextant prostaatbiopsieën bij een PSA van 3 ng/ml of hoger, levert een significante ziektespecifieke sterftereductie op van ten minste 20%. Om 1 sterfgeval aan prostaatkanker te voorkomen moeten 1410 mannen gescreend worden, en wordt bij 48 extra mannen prostaatkanker vastgesteld en behandeld. Hiervoor zijn ongeveer 2 screeningsbezoeken in 9 jaar nodig. Het onderzoek van de ERSPC liep in 7 Europese landen. We zien tussen de screeningscentra een duidelijke variatie van PSA bij mannen tussen 50 en 74 jaar. Ook het percentage prostaatbiopsieën varieert. Dit aantal was het hoogst in Nederland (22,3%) en het laagst in Finland en Italië (11,1-11,3%). De variatie in carcinoomfrequentie onder de algemene bevolking loopt hiermee niet strikt parallel: de detectiefrequentie was het hoogst in Zweden (waar het screeningsinterval niet 4 maar 2 jaar bedroeg) en Nederland (10,0-11,8%), en het laagst in Italië, Spanje, en Zwitserland (3,9-7,3%). Het percentage kankergevallen per 100 biopsieën ligt voor alle landen rond de 20%, wat de waarde van op PSA gebaseerde screening onderschrijft. De regionale verschillen in detectiefrequentie suggereren dat er regionaal gebonden factoren bestaan die de ontwikkeling van prostaatkanker beïnvloeden. Het ERSPC-onderzoek toont echter geen verschillen in mortaliteitsreductie tussen regionale gebieden aan. De nationale screeningsprotocollen verschillen van elkaar wat betreft leeftijd en screeningsintervallen. De nationale behandelingsstrategieën na screening verschillen uiteraard onderling, maar zijn nagenoeg vergelijkbaar in de beide onderzoeksgroepen gecorrigeerd voor stadium. Deze heterogeniteit draagt bij aan de robuustheid van de uitkomst van ERSPC. De afgenomen sterfte door prostaatkankerscreening van de algemene bevolking is vergelijkbaar met die van screening voor borstkanker15 en voor kanker van de dikke darm.16 Overdiagnose met overbehandeling lijkt echter vooral bij prostaatkankerscreening een grote bedreiging te zijn.17 Bekend is dat 50% van de gediagnosticeerde tumoren via screening in de algemene bevolking naar alle waarschijnlijkheid nooit tot symptomen zullen leiden.18 Deze tumoren hebben dezelfde kenmerken als tumoren die toevallig bij autopsie worden gevonden.19 Het gaat om tumoren bij mannen met een laag PSA (20 Het is daardoor mogelijk om bij 30% van de tumoren die bij algemene screening zijn gedetecteerd, met 70% zekerheid te voorspellen dat de tumor indolent is. Het gevaar van overdiagnose is overbehandeling, met het risico van bijwerkingen van ingrijpende therapieën zoals bestraling of chirurgische verwijdering van de prostaat.2122 Als de kans op een indolente tumor erg groot is, volgt men een Active Surveillance-beleid. De patiënt krijgt daarbij initieel een intensieve driemaandelijkse PSA-controle volgens een algemeen aanvaard protocol, in Nederland en Europa bekend onder de naam PRIAS. Dit protocol is voor iedere uroloog en patiënt beschikbaar via de vrij toegankelijke website www.prias-project.org.23 Ondanks de geruststelling van het Active Surveillance-beleid is het idee dat er prostaatkanker is gevonden natuurlijk belastend voor de patiënt.

Is een bevolkingsonderzoek voor prostaatkanker aan te raden? We kunnen deze vraag niet beantwoorden met de huidige resultaten van de ERSPC. De uitkomsten tonen weliswaar een mortaliteitsverschil aan in het voordeel van screening, maar laten ook zien dat de methode van biopten op basis van PSA een groot aantal mannen belast met de diagnose prostaatkanker, terwijl dit geen duidelijke gevolgen hoeft te hebben. Ook het gebruik van PSA vraagt een gedegen analyse vanwege de lage specificiteit. In de ERSPC koos men in Zweden voor een herscreeningsinterval van twee jaar, en vier jaar in de andere landen. Bij een tweejaarsinterval nam men gemiddeld meer biopsieën per participant en bleek de detectiefrequentie het hoogst te zijn. Deze hogere frequentie verminderde het aantal carcinomen dat buiten de screeningsbezoeken om in de screeningsgroep werd gevonden (intervalcarcinomen) echter niet.24 Bij de overwegingen van de overheden rond een bevolkingsonderzoek spelen ook andere elementen een rol, zoals de kosteneffectiviteit en de kwaliteit van leven van de gewonnen jaren dankzij de screening. Deze elementen worden nog bestudeerd in het ERSPC-onderzoek. In Nederland verbiedt de Wet op bevolkingsonderzoek prostaatscreening; ons land beschermt daarmee als enige in Europa tegen een eventueel ongebreidelde actieve praktijk van diagnose en behandeling.

Conclusie

Dit onderzoek levert het eerste wetenschappelijk bewijs dat screening op prostaatkanker met een combinatie van PSA-bepaling en biopsieën leidt tot een significante daling van de sterfte aan prostaatkanker.