Wetenschap

Statines ter preventie van pneumonie

Gepubliceerd
10 april 2008

Samenvatting

Van de Garde E. Statines ter preventie van pneumonie. Huisarts Wet 2008;51(4):195-7. Statines worden momenteel gebruikt bij de behandeling van hypercholesterolemie en de (secundaire) preventie van cardiovasculaire events. Enkele jaren geleden verschenen er in de medische literatuur aanwijzingen dat statines hiernaast ook een rol zouden kunnen spelen bij de preventie van een pneumonie. Het blijkt dat statines naast cholesterolverlagende eigenschappen ook zogenaamde pleiotrope (anti-inflammatoire en antioxidatieve) eigenschappen bezitten, die het beloop van bepaalde infecties gunstig kunnen beïnvloeden. In de meerderheid van de inmiddels verschenen onderzoeken naar het effect van statines op een pneumonie is een positief effect gevonden (mortaliteit en risico is verlaagd bij statinegebruikers in vergelijking tot niet-gebruikers). Het bewijs voor een effect van statines op het risico op en beloop van een pneumonie bestaat op dit moment echter nog steeds uit uitsluitend retrospectief onderzoek waarin associaties worden gevonden. Het uitkijken is nu naar het eerste prospectieve onderzoek dat deze effecten bevestigt en verder uitwerkt.

De kern

  • Verschillende observationele onderzoeken vinden een relatie tussen het gebruik van statines en het risico op en beloop van een pneumonie.
  • De meeste van deze onderzoeken hebben echter de inherente methodologische beperkingen van retrospectieve onderzoeken.
  • Het wachten is nu op het eerste prospectieve onderzoek dat deze effecten bevestigt en verder uitwerkt.

Inleiding

De buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie is net als in veel andere westerse landen ook in Nederland een veelvoorkomende infectie. Naar schatting melden zich in Nederland jaarlijks honderdduizend patiënten bij de huisarts met een mogelijke pneumonie.1 Van hen wordt 20 tot 30% naar het ziekenhuis doorverwezen omdat men thuisbehandeling niet verantwoord vindt.123 Hoewel de sterfte aan lagere luchtweginfecties sinds de toepassing van antibiotica is afgenomen, blijft pneumonie nog altijd een belangrijke oorzaak van sterfte.4 Pneumonie bezet met een mortaliteit van tussen de 5 en 10% de zevende plaats op de ranglijst van meest voorkomende oorzaken van sterfte in ons land.5 In combinatie met de aankomende vergrijzing onderschrijft dit gegeven de behoefte aan strategieën ter preventie van een pneumonie. Enkele jaren geleden verschenen er in de medische literatuur aanwijzingen dat statines een rol kunnen spelen bij de preventie van een pneumonie. Het blijkt namelijk dat statines naast cholesterolverlagende eigenschappen ook zogenaamde pleiotrope (anti-inflammatoire en antioxidatieve) eigenschappen bezitten, die het beloop van bepaalde infecties gunstig beïnvloeden. Sommige wetenschappers speculeren al over een rol voor statines tijdens een influenzapandemie. In deze beschouwing ga ik nader in op de huidige stand van kennis omtrent het bovenstaande en geef ik aan welk vervolgonderzoek nodig is om de genoemde effecten beter in beeld te krijgen.

Statines en infecties

In 1986 komt de eerste orale cholesterolverlagende hydroxymethylglutaryl-co-enzym-A-reductaseremmer simvastatine beschikbaar.6 De introductie van de statines leidt vervolgens tot een aanzienlijke daling van de cardiovasculaire morbiditeit.7 In de tweede helft van de jaren negentig komen er echter steeds meer aanwijzingen dat deze daling in cardiovasculaire morbiditeit niet uitsluitend kan worden toegeschreven aan een daling van het cholesterol.8 Sindsdien is er in de literatuur naast de cholesterolverlagende effecten van statines ook sprake van zogenaamde pleiotrope effecten. Deze bestaan uit een anti-inflammatoire en een antioxidatieve component. De pleiotrope effecten van statines gaven aanleiding tot verder onderzoek naar de effectiviteit van statines. Het gebruik van statines is inmiddels in verband gebracht met een verminderd risico op een ruim scala aan niet primair cardiovasculaire aandoeningen, waaronder osteoporose, cataract, kanker en het ontwikkelen van sepsis.9-12 Vooral dit laatste suggereert dat statines effect hebben op het beloop van infecties. De laatste jaren zijn er in de medische literatuur meerdere observationele onderzoeken verschenen die alle een relatie vinden tussen het gebruik van statines en het risico op en beloop van infecties. In 2006 vond men bij onderzoek in de Britse huisartsendatabase GPRD bijvoorbeeld dat het gebruik van statines is geassocieerd met een 51% verlaagd risico op een pneumonie bij patiënten met diabetes.13 Bij een ander GPRD-onderzoek uit 2007 bleek dat statines het risico op een pneumonie met dodelijke afloop met 53% verlagen.14 Ook in een cohort van patiënten met COPD bleek statinegebruik geassocieerd met een significant verlaagd risico op een pneumonie.15 Behalve met het risico op een pneumonie heeft men statines ook in verband gebracht met het beloop van een pneumonie. Uit een recent onderzoek van Mortensen et al. komt naar voren dat statinegebruik in de periode voor ziekenhuisopname geassocieerd is met een 46% verlaagde dertigdagenmortaliteit.16

Werkingsmechanisme

Ondanks het aanzienlijke aantal observationele onderzoeken met positieve uitkomsten ontbreekt tot op heden nog steeds een plausibel werkingsmechanisme dat alle bovengenoemde bevindingen kan verklaren. Bij dierexperimenteel en humaan onderzoek is wel een relatie gevonden tussen statines en een verlaagde concentratie van TNF-alfa en IL-6, twee belangrijke pro-inflammatoire cytokines tijdens infecties, en tussen statines en intracellulaire bacteriegroei.1718 Daarnaast zijn statines in verband gebracht met de verlaging van de viral load bij hiv-geïnfecteerden en vergroten ze het aantal cellulaire LDL-receptoren, wat vervolgens bijdraagt aan een snellere internalisatie van bacteriële lipopolysachariden.1920 Of genoemde mechanismen ook de verklaring zijn voor de gevonden associaties blijft tot op heden echter speculatie. Daarbij komt dat klinische trials met statines voor zover bekend tot nu toe nooit aanwijzingen lieten zien voor een gunstig effect op infecties. Het is vooral dit laatste dat velen zorgen baart. Critici halen daarom geregeld het zogenaamde healthy user effect aan om bevindingen te ontkrachten.21 De gedachte is dat personen die statines gebruiken er een gezondere leefstijl op na houden en dat deze leefstijl voornamelijk bijdraagt aan een verlaagd infectierisico op en een beter beloop van infecties. Dat een dergelijk effect bestaat is recentelijk ook gesuggereerd door Majumdar et al. Deze onderzoekers lieten zien dat de associatie tussen statinegebruik en de uitkomst van een pneumonie afhankelijk is van allerlei indicatoren voor de gezondheidsstatus (onder andere roken, mate van huisartsbezoek en alcoholgebruik).22 De vraag blijft of dit veronderstelde gezonde gedrag van statinegebruikers alle gevonden associaties kan weerleggen. Diverse observationele onderzoeken hebben ondanks correctie voor een ruim scala aan gezondheidsindicatoren een verband laten zien tussen statinegebruik en infecties. Een voorbeeld is het onderzoek van Coleman et al. uit 2007, die aantoonden dat er een associatie bestaat tussen statinegebruik en een verlaagd risico op infectieuze complicaties na hartchirurgie.23 Hoewel het hier niet om gerandomiseerd onderzoek gaat, is moeilijk vol te houden dat een dergelijk effect uitsluitend door gezond gedrag wordt veroorzaakt.

Prospectief onderzoek

Op het moment van schrijven van deze beschouwing bestaat het bewijs voor een gunstig effect van statines op het beloop van infecties nog steeds uit uitsluitend retrospectief onderzoek waarin associaties worden gevonden. Het wordt tijd om deze associaties te toetsen in prospectief onderzoek. Dat een plausibel werkingsmechanisme vooralsnog ontbreekt hoeft hiervoor geen belemmering te zijn. Een logische opzet zou zijn om personen die een hoog risico lopen op een pneumonie te randomiseren naar statine of placebo, om ze vervolgens langere tijd te volgen tot ze een pneumonie krijgen. Deze aanpak kent naast praktische problemen echter ook enkele ethische bezwaren. Ouderen met cardiovasculaire en pulmonale comorbiditeit lopen het hoogste risico op een pneumonie en niemand zal hen nog langdurig een placebo geven. Een alternatief is een heranalyse van eerder uitgevoerde cardiovasculaire trials met bijvoorbeeld de uitkomst pneumonie. De vraag is alleen in welke mate en hoe goed men het optreden van een pneumonie bij deze onderzoeken heeft geregistreerd. Tot de mogelijkheden behoort wel onderzoek naar het effect van statines op het beloop van een pneumonie. Naar schatting heeft ruim de helft van de patiënten met een pneumonie nog geen strikte indicatie voor een statine. Hier zou het geven van een statine of placebo gedurende korte tijd in een gerandomiseerde onderzoeksopzet uitvoerbaar zijn. De bevindingen uit een dergelijk onderzoek, in combinatie met het al aanwezige observationele onderzoek, kunnen dan wellicht meer uitsluitsel geven over de pleiotrope effecten van statines tijdens een pneumonie.

Pandemie

Behalve over de mogelijk gunstige effecten van statines op het beloop van een pneumonie hebben onderzoekers in diverse medische tijdschriften ook gespeculeerd over een plaats voor statines tijdens een influenzapandemie. Diverse wetenschappelijke artikelen suggereren dat statines dan een eenvoudige, goedkope en ruim beschikbare aanvulling op het therapeutisch arsenaal zouden zijn.242526 We weten echter nog te weinig om te kunnen stellen dat dit een serieuze optie is, maar desalniettemin is het een interessant concept. Het vormt zeker een extra argument om te investeren in een gerandomiseerd onderzoek naar het effect van statines op het klinisch beloop van een pneumonie. Als een dergelijk onderzoek inderdaad laat zien dat statines het beloop van een pneumonie gunstig beïnvloeden, dan is te verwachten dat hetzelfde geldt tijdens een influenzapandemie. Een pneumonie is immers een veel voorkomende complicatie bij een influenza-infectie en tevens de voornaamste reden van overlijden aan deze infectie.

Besluit

Observationeel onderzoek heeft in ruime mate aanwijzingen opgeleverd voor de veronderstelling dat statines een gunstig effect hebben op het risico op en het beloop van een pneumonie. Het uitkijken is nu naar het eerste prospectieve onderzoek dat deze effecten bevestigt en verder uitwerkt.

Literatuur

Reacties

Er zijn nog geen reacties

Verder lezen