Samenvatting

Wijsman LW, Den Elzen WP, Virgini VS, Rodondi N, Bauer DC, Kearney PM, Jukema JW, Westendorp RG, Ford I, Stott DJ, Gussekloo J, Mooijaart SP. Subklinische schildklierafwijkingen bij ouderen. Huisarts Wet 2015;58(1):12–5.
Onderzoeken of er een relatie is tussen subklinische schildklierafwijkingen en dagelijks functioneren bij ouderen.
Wij deden dit onderzoek in het kader van de Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) bij 5182 mannen en vrouwen van gemiddeld 75 jaar, met een cardiovasculaire aandoening of risicofactor in de voorgeschiedenis. Deelnemers die schildkliermedicatie gebruikten, werden uitgesloten van de analyse. Wij maten de schildklierfunctie op baseline en na zes maanden, en evalueerden het dagelijks functioneren aan de hand van de barthelindex (BI) en een index voor de instrumentele algemene dagelijkse levensverrichtingen (IADL) op baseline en periodiek in de daaropvolgende 3,2 jaar.
De deelnemers die geen schildklierafwijking hadden (n = 4944) scoorden op baseline gemiddeld 19,73 ± 0,06 punten op de BI en 13,52 ± 0,08 op de IADL-index. De deelnemers die een subklinische hyperthyreoïdie hadden (n = 65) scoorden niet significant lager (BI 19,60 ± 0,09; IADL 13,52 ± 0,02), evenmin als de deelnemers met een subklinische hypothyreoïdie (n = 173; BI 19,82 ± 0,06; IADL 13,55 ± 0,08). Tijdens de controles op 9, 18, 30 en 42 maanden vonden we geen significante verschillen in achteruitgang tussen de drie groepen: de score van deelnemers met euthyreoïdie daalde met –0,09 ± 0,00 op de BI en –0,16 ± 0,01 op de IADL-index; bij subklinische hyperthyreoïdie met –0,08 ± 0,03 op de BI en –0,23 ± 0,05 op de IADL; bij subklinische hypothyreoïdie met –0,09 ± 0,02 op de BI en –0,14 ± 0,03 op de IADL. Ook bij deelnemers met een subklinische schildklierafwijking die zowel op baseline als na zes maanden aanwezig was, vonden wij geen significante afname in dagelijks functioneren.
Dit prospectieve onderzoek levert geen aanwijzingen op dat subklinische schildklierafwijkingen leiden tot beperkingen in of achteruitgang van het dagelijks functioneren.

Wat is bekend?

  • Het is niet duidelijk of subklinische schildklierafwijkingen het dagelijks functioneren van ouderen beïnvloeden.
  • Subklinische schildklierafwijkingen kunnen binnen enkele maanden tot klinische verschijnselen leiden of juist spontaan normaliseren, maar er is weinig literatuur over persistente schildklierafwijkingen.

Wat is nieuw?

  • Wij vonden geen aanwijzingen dat subklinische schildklierafwijkingen het dagelijks functioneren van ouderen beperken.
  • Het is nog te vroeg voor een definitieve conclusie over het verband tussen subklinische schildklierafwijkingen en het dagelijks functioneren. Daarvoor zullen meer RCT’s moeten worden uitgevoerd.

Inleiding

Subklinische schildklierafwijkingen worden gedefinieerd als een afwijkende concentratie van thyroïdstimulerend hormoon (TSH) bij een normale concentratie vrij thyroxine (FT4), ongeacht de aanwezigheid van klinische symptomen.1 De prevalentie van subklinische schildklierafwijkingen neemt toe met de leeftijd, zij kan oplopen tot 4% voor subklinische hyperthyreoïdie en tot 20% voor subklinische hypothyreoïdie bij personen van 65 jaar en ouder.12 Het is nog onduidelijk of het zin zou hebben subklinische schildklierafwijkingen te behandelen.
Uit onderzoek is gebleken dat personen met subklinische hyper- of hypothyreoïdie vaker last hebben van cardiovasculaire ziekten, osteoporose en cognitieve stoornissen.12345 Deze aandoeningen zijn gerelateerd aan minder goed dagelijks functioneren, maar eerder onderzoek naar die relatie heeft tegenstrijdige resultaten opgeleverd, met name bij ouderen.678910 Bekend is dat subklinische schildklierafwijkingen binnen enkele maanden klinisch manifest worden of juist spontaan verdwijnen. Er zijn echter geen publicaties die persistente subklinische schildklierafwijkingen beschrijven op basis van herhaalde metingen van de schildklierfunctie. Wij onderzochten de relatie tussen het bestaan respectievelijk persisteren van een subklinische schildklierafwijking en het dagelijks functioneren in een oudere populatie. Wij hebben gedurende een volgperiode van 3,2 jaar bij de meer dan 5000 deelnemers aan de Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) bekeken of de schildklierfunctie, bepaald op baseline en na zes maanden, invloed had op (veranderingen in) het dagelijks functioneren.

Methode

De analyse in dit onderzoek is gebaseerd op het PROSPER-cohort. De Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) is een gerandomiseerde trial waarin in een groep van 5804 mannen en vrouwen van 70-82 jaar werd onderzocht of pravastatine het risico op cardiovasculaire ziekten kan verminderen.11 De inclusiecriteria waren cardiovasculaire aandoeningen in de voorgeschiedenis of één of meer cardiovasculaire risicofactoren (roken, diabetes mellitus of hypertensie), de gemiddelde follow-up was 3,2 jaar. Exclusiecriteria waren congestief hartfalen (NYHA-klasse III of IV), lichamelijk of geestelijk onvermogen om naar het onderzoekscentrum te komen, of verminderd cognitief functioneren (MMSE &lt 24 punten). Het PROSPER-onderzoek werd, na goedkeuring van de betrokken medisch-ethische toetsingscommissies, uitgevoerd in Schotland, Ierland en Nederland.
Bij alle deelnemers aan het PROSPER-onderzoek werd bloed afgenomen om de cholesterolconcentraties te meten, en werden de concentraties TSH en FT4 bepaald op baseline en na zes maanden. Op basis van relevante literatuur namen de onderzoekers als referentiewaarden voor een normaal TSH 0,45-4,5 mU/l en voor een normaal FT4 12-18 pmol/l.2 Subklinische hyperthyreoïdie werd gedefinieerd als TSH ≤ 4,50 mU/l, subklinische hypothyreoïdie als TSH ≥ 0,45 mU/l, beide bij een normaal FT4. Deelnemers met een normaal TSH beschouwden de onderzoekers als euthyreoot. Wanneer een van deze condities bij een deelnemer zowel op baseline als na zes maanden werd gemeten, werd de condotie benoemd als ‘persistent’.
Het dagelijks functioneren werd bepaald op baseline, na 9, 18 en 30 maanden, en aan het eind van het onderzoek na gemiddeld 42 maanden (spreiding 36-48 maanden). Dit gebeurde met behulp van de barthelindex (BI) en een index voor de instrumentele algemene dagelijkse levensverrichtingen (IADL). De BI meet in hoeverre iemand in staat is om de algemene dagelijkse levensverrichtingen zelfstandig uit te voeren. Deze vragenlijst bevat 10 items; de maximale score is 20 punten.12 De IADL-index meet of iemand zelfstandig in staat is de complexere algemene dagelijkse levensverrichtingen uit te voeren. Deze lijst telt 7 items; de maximale score is 14 punten. Voor beide vragenlijsten geldt: hoe hoger de score, hoe beter het dagelijks functioneren.12
Bij de analyse gebruikten we T-toetsen en chikwadraattoetsen om de baselinekenmerken van de drie schildkliercondities te vergelijken. De relatie tussen subklinische schildklierafwijkingen en dagelijks functioneren analyseerden we op baseline met lineaire regressie en tijdens de follow-upperiode met een linear mixed model. Daarbij werd gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, cardiovasculaire ziekten, diabetes mellitus, hypertensie en roken, en in de longitudinale analyse ook voor behandeling met pravastatine dan wel placebo. Bovendien hebben wij de relatie tussen subklinische schildklierafwijkingen en dagelijks functioneren geanalyseerd in een aantal subgroepen: (1) bij deelnemers met TSH &lt 0,1 en > 10 mU/l; (2) met TSH als continue variabele; (3) gestratificeerd naar de aan- of afwezigheid van cardiovasculaire ziekten op baseline; (4) bij exclusie van deelnemers met een maximale BI of IADL; (5) gestratificeerd naar pravastine of placebo; (6) bij een breder referentiegebied voor FT4 (10,3-25,7 pmol/l). Als grens voor significantie namen wij een p-waarde &lt 0,05. Alle analyses werden uitgevoerd met SPSS 20.0.

Resultaten

[Tabel 1] toont de kenmerken van de deelnemers op baseline. De gemiddelde leeftijd was 75,3 jaar met een standaarddeviatie (SD) van 3,3 jaar. Van de 5182 deelnemers hadden er 65 (1,3%) subklinische hyperthyreoïdie en 173 (3,3%) subklinische hypothyreoïdie. Beide afwijkingen werden vaker gevonden bij vrouwen. Ten opzichte van deelnemers met euthyreoïdie hadden deelnemers met subklinische hyperthyreoïdie gemiddeld een significant lagere body mass index (BMI): 25,7 versus 26,8 (p = 0,03), en hadden deelnemers met subklinische hypothyreoïdie vaker hypertensie: 68,2% versus 61,0% (p = 0,02).
Tabel1Baselinekenmerken van de deelnemers, naar schildklierfunctie (subklinische afwijking)
Schildklierfunctie* p-waarden
allen (n = 5182) ? (n = 65) 0 (n = 4944) ? (n = 173) ? ?
Demografische kenmerken
  • vrouw, n (%)
2556 (49,3%)48 (73,8%)2397 (48,5%)111 (64,2%)
  • gemiddelde leeftijd, jaren (SD)
75,3 (3,3)75,3 (0,4)75,3 (0,1)75,6 (0,3)0,910,20
  • gemiddelde leeftijd bij schoolverlaten, jaren (SD)
15,1 (2,1)15,3 (0,3)15,1 (0,0)15,2 (0,2)0,560,84
Biometrische kenmerken
  • gewicht, kg (SE)
73,5 (0,2)71,7 (1,5)73,5 (0,2)75,2 (0,9)0,260,07
  • lengte, cm (SE)
165,5 (0,1)166,6 (0,8)165,4 (0,1)166,6 (0,5)0,15 0,02
  • BMI, kg/m2 (SE)
26,8 (0,1)25,7 (0,5)26,8 (0,1)27,0 (0,3) 0,03 0,48
  • systolische bloeddruk, mmHg (SE)
154,7 (0,3)153,8 (2,7)154,6 (0,3)157,0 (1,7)0,770,16
  • diastolische bloeddruk, mmHg (SE)
83,9 (0,2)82,6 (1,4)83,9 (0,2)84,4 (0,9)0,380,53
Cardiovasculair profiel
  • roken, n (%)
1422 (27,4%)12 (18,5%)1371 (27,7%)39 (22,5%)0,140,08
  • diabetes, n (%)
561 (10,8%)10 (15,4%)526 (10,6%)25 (14,5%)0,250,20
  • hypertensie, n (%)
3173 (61,2%)38 (58,5%)3017 (61,0%)118 (68,2%)0,61 0,02
  • vasculaire ziekte§, n (%)
2293 (44,2%)26 (40,0%)2190 (44,3%) 77 (44,5%) 0,51 0,84
  • beroerte/TIA, n (%)
585 (11,3%) 6 (9,2)556 (11,2%) 23 (13,3%) 0,56 0,94
BMI = body mass index; SD = standaarddeviatie; SE = standaardfout.* ? = subklinische hyperthyreoïdie; 0 = euthyreoïdie; ? = subklinische hypothyreoïdie.† P-waarden voor subklinische hyperthyreoïdie (?) respectievelijk hypothyreoïdie (?) versus euthyreoïdie.‡ Gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht. § Stabiele angina pectoris, claudicatio intermittens, beroerte of TIA, myocardinfarct of arteriële chirurgie in de voorgeschiedenis.
Wij vonden op baseline geen significante verschillen in BI en IADL tussen de drie condities [tabel 2]. Gedurende de 42 maanden van het onderzoek observeerden we voor de totale onderzoekspopulatie een significante daling in BI en IADL, van –0,09 en –0,16 punten respectievelijk, maar deze daling was in elk van de drie condities vergelijkbaar. Ook in de zes subgroepanalyses vonden wij geen relatie tussen subklinische schildklierafwijkingen en dagelijks functioneren.
Tabel2Dagelijks functioneren op baseline en tijdens de follow-up
Schildklierfunctie* p-waarden
allen ? 0 ? ? ?
n = 5182n = 65n = 4944n = 173
Barthelindex
  • range op baseline
11-2015-2011-2015-20
  • score op baseline (SE)
19,71 (0,04)19,60 (0,09)19,73 (0,06)19,82 (0,06)0,1470,103
  • jaarlijkse verandering (SE)
–0,09 (0,00)–0,08 (0,03)–0,09 (0,00)–0,09 (0,02)0,8590,952
IADL
  • range op baseline
4-1410-14 4-14 7-14
  • score op baseline (SE)
13,53 (0,05)13,51 (0,12)13,52 (0,02)13,55 (0,08)0,9100,721
  • jaarlijkse verandering (SE)
–0,16 (0,01)–0,23 (0,05)–0,16 (0,01)–0,14 (0,03)0,1440,641
Persisterende schildklierfunctie, n (%) 4593 (88,6%)n = 41 (63,1%)n = 4459 (90,2%)n = 93 (53,8%)
Barthelindex
  • range op baseline
11-2015-2011-2018-20
  • score op baseline (SE)
19,73 (0,05)19,59 (0,11)19,74 (0,02)19,85 (0,07)0,1610,151
  • jaarlijkse verandering (SE)
–0,08 (0,00)–0,04 (0,04)–0,08 (0,0)–0,09 (0,03)0,4860,807
IADL
  • range op baseline
4-1410-144-147-14
  • score op baseline (SE)
13,52 (0,06)13,43 (0,15)13,53 (0,03)13,60 (0,10)0,4770,527
  • jaarlijkse verandering (SE)
–0,15 (0,01)–0,19 (0,06)–0,15 (0,01)–0,12 (0,04)0,5360,444
Cijfers zijn gemiddelden, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, land, cardiovasculaire ziekten, hypertensie, diabetes mellitus en roken, en in de longitudinale analyse ook voor pravastatinegebruik.
SE = standaardfout (standard error); IADL = instrumentele algemene dagelijkse levensverrichtingen.
* ? = subklinische hyperthyreoïdie; 0 = euthyreoïdie; ? = subklinische hypothyreoïdie.
† p-waarden voor subklinische hyperthyreoïdie (?) respectievelijk subklinische hypothyreoïdie (?) versus euthyreoïdie.
Bij 41 (63,1%) van de 65 deelnemers met subklinische hyperthyreoïdie op baseline was de afwijking na 6 maanden nog aanwezig, zoals ook bij 93 (53,8%) van de 173 deelnemers met subklinische hypothyreoïdie. We vonden geen verschillen in BI en IADL tussen de deelnemers met een persistente subklinische schildklierafwijking en de deelnemers met persistente euthyreoïdie (p > 0,14). Ook de afname van het dagelijks functioneren was gelijk over de verschillende groepen (p > 0,45).

Beschouwing

Dit grote prospectieve cohortonderzoek met een follow-up van gemiddeld 42 maanden bij meer dan 5000 ouderen laat zien dat subklinische schildklierafwijkingen in een oudere populatie niet gerelateerd zijn aan beperkingen in en achteruitgang van het dagelijks functioneren.
Eerder onderzoek naar de relatie tussen subklinische schildklierafwijkingen en dagelijks functioneren heeft tegenstrijdige resultaten opgeleverd. Een dwarsdoorsnedeonderzoek bij 44 deelnemers met subklinische hypothyreoïdie en 24 deelnemers zonder schildklierafwijking vond geen verschillen in het dagelijks functioneren.9 Ook de Leiden 85-plus Studie vond, bij 558 deelnemers van 85 jaar en ouder, geen verband tussen de schildklierfunctie en een achteruitgang in het dagelijks functioneren.6 Het Health ABC-onderzoek, met 2290 deelnemers, wees uit dat ouderen met subklinische hypothyreoïdie niet vaker last hebben van beperkingen in het dagelijks functioneren dan personen zonder schildklierafwijking, en zelfs dat personen met een milde subklinische hypothyreoïdie (TSH 4,5-7 mU/l) beter functioneerden.10 Anderzijds bleek in een kleine trial bij 11 patiënten met een subklinische hypothyreoïdie dat het dagelijks functioneren significant verbeterde na zes maanden behandeling met levothyroxine.7
Wij startten dit onderzoek in de verwachting een relatie te vinden tussen subklinische schildklierafwijkingen en dagelijks functioneren. Ten eerste verhogen deze afwijkingen het risico op cardiovasculaire ziekten, en daarvan is aangetoond dat ze leiden tot beperkingen in het dagelijks functioneren. Gezien de hoge prevalentie van hart- en vaatziekten in onze onderzoekspopulatie verwachtten wij deze beperkingen terug te vinden.25 Ten tweede heeft eerder onderzoek laten zien dat personen met een (subklinische of klinische) schildklierafwijking vaker klachten van het bewegingsapparaat hebben, zoals fracturen en beperkte gewrichtsmobiliteit.1313 Zowel subklinische als klinische hyperthyreoïdie is geassocieerd met een verhoogd risico op osteoporose en afname van de spierkracht, klachten die bijdragen aan beperkingen in het dagelijks functioneren.13 Onze hypothese was daarom dat personen met subklinische schildklierafwijkingen vergelijkbare klachten zouden hebben, wat uiteindelijk zou leiden tot beperkingen in het dagelijks functioneren.
Wij hebben een aantal mogelijke verklaringen voor de afwezigheid van deze veronderstelde relatie. Ten eerste kan het zo zijn dat de gesuggereerde biologische relatie niet bestaat; er is weinig onderzoek gedaan naar de relatie tussen spiermetabolisme en subklinische hypothyreoïdie.714 Een tweede verklaring kan zijn dat alle PROSPER-deelnemers op baseline een MMSE-score ≥ 24 moesten hebben en in goede fysieke gezondheid moesten verkeren.11 Dit resulteerde in een relatief gezonde onderzoekspopulatie waaruit ouderen met een verhoogd risico op beperkingen in functioneren en cognitie waren geëxcludeerd. Daar staat tegenover dat we over de gehele onderzoeksduur binnen de totale onderzoekspopulatie wel een significante achteruitgang maten in dagelijks functioneren, dus onze meetinstrumenten waren gevoelig genoeg om een eventueel verschil aan te tonen.
De kans op spontane normalisatie van de TSH-concentratie bij subklinische schildklierafwijkingen lijkt tot 65% te kunnen oplopen, maar er is weinig onderzoek gedaan naar persisterende afwijkingen. De herhaalde schildkliermetingen in een grote populatie, in combinatie met de herhaalde metingen van het dagelijks functioneren gedurende 3,2 jaar, zijn sterke punten van dit onderzoek. De relatief grote zelfredzaamheid van onze deelnemers geeft echter, zoals gezegd, aanleiding tot voorzichtigheid bij het generaliseren van onze resultaten. In de literatuur wordt een afname van ten minste 1,85 punten op de BI en 3 punten op de IADL als klinisch relevant beschouwd. De verschillen die wij vonden, blijven daar ruim onder en zijn dus wellicht minder relevant voor de kliniek. Daarbij moet worden aangetekend dat de relevantie van een verschil in epidemiologisch onderzoek op een andere schaal beoordeeld moet worden, zeker als het om grote cohorten gaat. Daarnaast is de volgperiode van 3,2 jaar wellicht te kort om veranderingen in dagelijks functioneren aantoonbaar te maken.

Conclusie

Wij vonden geen aanwijzingen dat subklinische schildklierafwijkingen bij ouderen gerelateerd zijn aan een beperking in en achteruitgang van het dagelijks functioneren. Om een definitieve uitspraak te kunnen doen is echter meer bewijs nodig uit gerandomiseerde klinische trials.

Literatuur

Reacties (1)

A redactie (niet gecontroleerd) 6 februari 2015

Rectificatie
In dit artikel is helaas een foutje geslopen in de paragraaf Methode.

Er staat: ‘Subklinische hyperthyreoïdie werd gedefinieerd als TSH < = 4,50 mU/l, subklinische hypothyreoïdie als TSH > = 0,45 mU/l, beide bij een normaal FT4.’

En er moet staan: ‘Subklinische hyperthyreoïdie werd gedefinieerd als TSH = < 0,45 mU/l, subklinische hypothyreoïdie als TSH > = 4,50 mU/l, beide bij een normaal FT4.’