Voorkomt acetylsalicylzuur een nieuw colorectaal carcinoom bij patiënten met een colorectaal adenoom of carcinoom in de voorgeschiedenis?

Inleiding

Coloncarcinomen komen vaak voor en zijn een belangrijke bron van kankersterfte.1 Jaarlijks wordt bij ongeveer 5000 Nederlanders een coloncarcinoom vastgesteld, bijna 3500 mensen overlijden eraan. Na een curatieve behandeling is de kans op een recidief 36%.1 Uit onderzoek blijkt dat NSAID’s, in het bijzonder acetylsalicylzuur, het risico verminderden op colorectale adenomen en carcinomen door remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX).2-5 Verhoogde expressie van het iso-enzym-COX-2 is aanwezig in 40-50% van de adenomen en 80-90% van de carcinomen. Colorectale adenomen zijn precursors van de meeste colorectale carcinomen.6,7 De ontwikkeling van een colorectaal adenoom tot een carcinoom is afhankelijk van de grootte van het adenoom, de groeiwijze (tubulair, tubulovilleus en villeus adenoom) en de mate van dysplasie.1 Preventie van colorectale adenomen zal dan ook een preventieve werking hebben op colorectale carcinomen.6,7 De meeste onderzoeken naar strategieën om coloncarcinomen te voorkomen zijn verricht in onderzoekspopulaties met het normale bevolkingsrisico. Het doel van dit literatuuronderzoek was het bepalen van het preventieve effect van acetylsalicylzuur op het ontstaan van nieuwe colorectale adenomen dan wel carcinomen bij patiënten met een verhoogd risico op colorectale tumoren. We gaan uit van het probleem van mevrouw Fokkema. Ze is 55 jaar en komt op het spreekuur met rectaal bloedverlies. Andere klachten heeft ze niet. De familieanamnese is negatief voor colorectale tumoren. Zelf heeft ze 5 jaar eerder wel een klein coloncarcinoom gehad dat curatief verwijderd is. Bij controlescopieën zijn geen recidieven gevonden. Bij lichamelijk onderzoek vindt de huisarts nu geen bijzonderheden, ook niet bij het rectaal toucher. Zij verwijst haar opnieuw naar de gastro-enteroloog voor uitgebreidere diagnostiek. Bij coloscopie vindt deze een kleine polypeuze massa op 15 cm vanaf de anus, die via een lisresectie te verwijderen is. Histopathologisch wordt de diagnose colonadenoom bevestigd. Een maand na de coloscopie komt mevrouw Fokkema weer op het spreekuur. Ze vraagt of er gezien haar voorgeschiedenis preventieve maatregelen zijn ter voorkoming van nieuwe adenomen. De onderzoeksvraag werd geformuleerd aan de hand van het PICO-systeem.8 PICO staat voor patient, intervention, comparison en outcome; deze vier elementen moeten alle terugkomen in de onderzoeksvraag. De onderzoeksvraag luidt: Wat is het risico (outcome) op het ontstaan van colorectale adenomen of carcinomen bij patiënten, met een colorectaal adenoom of carcinoom in de voorgeschiedenis (patient), behandeld met acetylsalicylzuur (intervention) in vergelijking met niet-acetylsalicylzuurgebruik (comparison).

Methoden

We zochten in MEDLINE en EMBASE naar relevante artikelen (januari 1966-november 2004) met de vrije tekstwoorden: “aspirin”, “colorectal adenoma” (beide ook als MesH-term), “colorectal neoplasm” en “colorectal cancer”. We sloten alleen artikelen in met in de titel of abstract het preventieve effect van acetylsalicylzuur op colorectale tumoren bij patiënten met een voorgeschiedenis van colorectaal adenoom of carcinoom. We sloten artikelen over patiënten met familiaire adenomateuze polyposis (FAP) of hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC) in de voorgeschiedenis uit. We controleerden de volledigheid van onze zoekstrategie aan de hand van de referenties van de geselecteerde artikelen. Allebei beoordeelden we de kwaliteit van de artikelen en we overlegden over de verschillen, waarna we een gezamenlijk besluit namen. Bij de kwaliteitsbeoordeling van de artikelen bepaalden we allereerst de onderzoeksopzet en de level of evidence. Voor het bepalen van de level of evidence (1-4) gebruikten we de classificatie van Offringa,9 waarbij we de artikelen beoordeelden op verschillende dimensies van bewijs: het onderzoekstype, de consistentie van de resultaten, de kwaliteit van het onderzoek, de precisie waarmee het effect is vastgesteld, de grootte van het effect en de klinische relevantie van de gehanteerde uitkomsten. Vervolgens keken we naar de patiëntenpopulatie, de interventie en follow-up. Ten slotte beoordeelden we de methodologie op inclusie, exclusie, randomisatie, blindering, standaardisatie en analyse. Het preventieve effect van acetylsalicylzuur op colorectale tumoren bij patiënten met een colorectaal adenoom of carcinoom in de voorgeschiedenis werd uitgedrukt in risicoverschil (RV), attributief risico (AR) en de numbers needed to treat (NNT) met een 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) van het relatief risico, respectievelijk odds-ratio.

Resultaten

De zoekstrategie in MEDLINE leverde 5 relevante artikelen op na het toepassen van de inclusie- en exclusiescriteria.10-14 EMBASE leverde geen nieuwe relevante artikelen op. Bij de kwaliteitsbeoordeling verschilden we tweemaal van mening, maar na gezamenlijke herbeoordeling werden we het eens. Uit de kwaliteitsbeoordeling van de artikelen blijkt dat het onderzoek van Baron10 met de grote patiëntenpopulatie, de duidelijk vastgestelde interventie en follow-up en goede methode kwalitatief het beste was (tabel 1). De onderzoeken van Benamouzig11 en Sandler12 zijn door de kleinere patiëntenpopulatie respectievelijk beperkte methode kwalitatief minder goed. De onderzoeken van Tangrea13 en Greenberg14 waren vanwege de niet duidelijk vastgestelde interventie en de zeer beperkte methoden kwalitatief van slechtere kwaliteit.

In het onderzoek van Baron10 was er bij beide interventies een significante risicoreductie op het ontstaan van één of meerdere adenomen in de acetylsalicylzuurgroep (tabel 2). Dit effect was groter bij de interventie van 81 mg/dag (RV –8,8; 95%-BI 0,69-0,96 in vergelijking met 325 mg/dag (RV –2,00; 95%-BI 0,1-1,13)); het NNT was respectievelijk 11 en 50. Benamouzig11 toonde aan dat de risicoreductie op het ontstaan van één of meerdere adenomen groter was bij de hogere dosering van 300 mg/dag (RV –16,10) dan bij de lagere dosering van 160 mg/dag (RV –6,10), met een NNT van respectievelijk 6 en 16. Dit effect was echter niet significant. De overige bepalingen in het onderzoek van Benamouzig betreffen de gehele groep en niet de afzonderlijke doseringen van 160 mg en 300 mg. In het onderzoek van Sandler12 was er ook een significante risicoreductie in de acetylsalicylzuurgroep (325 mg/dag) in vergelijking met de placebogroep (RV –10;, NNT 10). Het risicoreducerende effect in het onderzoek van Sandler13 was zelfs beduidend groter dan in dat van Baron,10 die dezelfde dosering acetylsalicylzuur gebruikte. Tangrea13 vond het risicoreducerende effect op het ontstaan van ten minste één adenoom pas aantoonbaar bij een dosis van 325 mg/dag (RV –13,00; 95%-BI 0,32-0,99)). Dit effect was echter niet significant, het overall effect van acetylsalicylzuurgebruik op het op het ontstaan van ten minste één adenoom was eveneens niet significant (RV –2,00; 95%-BI 0,74-1,15). Greenberg14 toonde een significant risicoreducerend effect van acetylsalicylzuur aan op het ontstaan van één of meerdere adenomen (RV –9,00; 95%-BI 0,31-0,89). De exacte dosis acetylsalicylzuur in dit onderzoek is niet beschreven.

Het effect dat acetylsalicylzuur lijkt te hebben op het ontstaan van één of meerdere adenomen is bij een aantal onderzoeken nader gespecificeerd. Zo blijkt uit de trials van Baron,10 Benamouzig11 en Tangrea13 dat acetylsalicylzuur ook een risicoreductie geeft op adenomen met ernstige dysplasie en carcinomen. Verder worden in de verschillende onderzoeken de effecten van acetylsalicylzuur bekeken voor verschillende aantallen adenomen en de grootte van adenomen (tabel 2).

Beschouwing

Acetylsalicylzuur vermindert het risico op het ontstaan van adenomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van colorectaal adenoom of carcinoom significant. De risicoreductie op ‘advanced adenomen’, adenomen met ernstige dysplasie of carcinomen bleek niet significant. Waarschijnlijk is de beperkte follow-upduur van de onderzoeken hier de oorzaak van. Het is niet geheel duidelijk waarom de risicoreductie van acetylsalicylzuur op het ontstaan van adenomen bij de interventie van 325 mg/dag beduidend groter is in het onderzoek van Sandler13 dan in het onderzoek van Baron.10 Mogelijk ligt het verschil in populatie hieraan ten grondslag. Het onderzoek van Benamouzig11 heeft te weinig statistische power om een duidelijk verschil in dosis-respons te detecteren en Greenberg14 heeft geen informatie vastgelegd over acetylsalicylzuurdosering. In de onderzoeken van Tangrea13 en Greenberg14 werden vragenlijsten gebruikt om het acetylsalicylzuurgebruik vast te leggen. Dergelijke meetmethoden kunnen bias veroorzaken. Uit de recente systematische review van Asano blijkt dat acetylsalicylzuur het terugkomen van sporadische adenomateuze poliepen significant reduceert na één tot drie jaar.15 Ondanks het preventieve effect van acetylsalicylzuur moet er wel rekening gehouden worden met de bijwerkingen ervan.10,12 Een bloedig CVA en andere ernstige bloedingen komen vaker voor in de acetylsalicylzuurgroep dan in de placebo- of niet-acetylsalicylzuurgroep. Het verschil tussen beide groepen is echter statistisch niet significant. Bij het gebruik van een lage dosis acetylsalicylzuur zijn er geen ernstige bijwerkingen te verwachten.10,12 De uitkomsten van alle onderzoeken wijzen in de richting van een daling van het aantal adenomen door acetylsalicylzuur. De follow-up van de meeste onderzoeken was te kort om uitspraken te doen over de preventie van carcinomen of een afname van mortaliteit. Het feit dat niet alle adenomen uiteindelijk carcinomen worden, maakt de uitkomsten mogelijk wat minder relevant. Onderzoek met de uitkomst carcinoom of mortaliteit is nog niet verricht. Ook de exacte dosis en optimale duur van de behandeling waarbij het risico op adenomen minimaal is, moet nog nader worden bepaald.

Wat nu te doen bij mevrouw Fokkema? Gezien de goede kwaliteit van het onderzoek van Baron en de kleine kans op bijwerkingen bij de dosering van 81 mg/dag, zou ondanks de redelijk grote NNT het voorschrijven van 81 mg acetylsalicylzuur per dag een bijdrage kunnen leveren aan het voorkomen van een nieuw adenoom.