Met belangstelling lazen wij de CAT ‘Heparinen bij oppervlakkige tromboflebitis’ in de H&W van september en de bespreking van onze update van de Cochrane-review over oppervlakkige tromboflebitis in hetzelfde nummer, getiteld ‘Fondaparinux effectief bij oppervlakkige tromboflebitis.’12
Het gevonden antwoord in de CAT is strikt genomen juist: er is geen bewijs dat laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) betere reductie geeft in pijn en lengte van het trombus in vergelijking met behandeling met NSAID’s. Dit is belangrijk, omdat de klinische vraag een met NSAID’s voorbehandelde patiënt betrof. Bij de bespreking van de betekenis van de resultaten van de CAT gaan de auteurs te kort door de bocht. Er wordt geconcludeerd dat een tromboflebitis spontaan binnen enkele weken geneest en dat van ‘geen van de onderzochte behandelingen is aangetoond dat ze het herstel bespoedigen en het ontstaan van diepe veneuze trombose voorkomen.’ Dit is onjuist.
Zoals ook beschreven in hetzelfde nummer is het absolute risico op symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie weliswaar niet erg groot (1,3%), maar is in een groot gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek aangetoond dat fondaparinux 2,5 mg gedurende 45 dagen effectiever is dan placebo (3 van 1502 patiënten in de fondaparinuxgroep versus 20 van 1500 patiënten in de placebogroep; relatief risico 0,15 (95%-BI 0,04 tot 0,50; number needed to treat, 88)).134 Uitbreiding van tromboflebitis en recidief tromboflebitis (minder zeldzaam, 5,0% in de placebogroep) kwamen aanmerkelijk minder voor. Het risico op ernstige bloedingen was in beide groepen vergelijkbaar (0,1% in beide groepen). Fondaparinux is een synthetisch pentasaccharide dat dezelfde werking heeft als LMWH, maar uitsluitend de vijf suikers bevat die de anticoagulante werking van LMWH veroorzaken. De onderzochte dosering (profylactisch) en duur van de behandeling (45 dagen) laat zich niet zomaar vertalen naar de gerandomiseerde trials die met LMWH zijn verricht, en evenmin naar de gemiddelde patiënt met tromboflebitis in de huisartsenpraktijk.
Bij de bespreking van de Cochrane-review worden als beperkingen aangegeven dat de auteurs zich voornamelijk baseren op één RCT, en dat één van de Cochrane-reviewers (ondergetekende) ook co-auteur was van deze RCT. Dit zou potentieel ‘academic bias’ met zich meebrengen, en in de bespreking wordt de vraag gesteld ‘waar de onafhankelijke toets blijft die ervoor zorgt dat fouten en tendentieuze interpretaties worden opgespoord en verdisconteerd?’ Door zelf deze tendentieuze vraag te stellen gaat collega Van Gelder voorbij aan het rigoureuze proces waarmee het schrijven van een Cochrane-review gepaard gaat, waaronder het vooraf indienen van een onderzoeksprotocol, dat wordt beoordeeld door een onafhankelijke Cochrane-expertgroep, het door twee onderzoekers en onafhankelijk van elkaar identificeren van artikelen, extraheren van uitkomsten, invoeren van data, en het gezamenlijk interpreteren van de resultaten, gevolgd door een stevige externe peer review. Bovendien, de auteurs waren al Cochrane-reviewers over dit onderwerp vóór het uitkomen van de RCT met fondaparinux. Het ontwerpen en uitvoeren van deze RCT was een rechtstreeks gevolg van het beschrijven van het gebrekkige wetenschappelijke bewijs omtrent behandeling van deze aandoening, die ook in de huisartsenpraktijk het risico op een symptomatische veneuze trombo-embolie circa tienvoudig verhoogt.5 Het ongenuanceerd ‘wegzetten’ van experts die nauwkeurig wetenschappelijk onderzoek doen als potentieel ‘conflicted’ is onterecht. De auteur had beter de methoden van de Cochrane-review onder de loep kunnen nemen om hierover een objectief oordeel te vormen. Wij zijn blij dat de auteur onze conclusies ten aanzien van verder wetenschappelijk onderzoek deelt, want mogelijk zou dan de waarde van zijn adviezen van ambulante compressietherapie, loopadviezen en NSAID’s kunnen worden bepaald.
Tot slot een aanvullende correctie op de CAT: in de bespreking van het STENOX-onderzoek worden de therapeutische en profylactische doseringen van enoxaparine door elkaar gehaald.
Antwoord (1)
Wij danken de collega’s Middeldorp c.s. voor hun reactie op onze CAT en hun terechte opmerking over de verwisseling van de profylactische en therapeutische dosering in de beschrijving van het STENOX-onderzoek. De CAT behandelde de vraag of behandeling van een oppervlakkige tromboflebitis van het been met LMWH’s een betere reductie geeft in pijn en/of lengte van de thrombus in vergelijking met behandeling met NSAID’s, enniet de vraag of LMWH’s (of synthetische pentasacchariden) effectiever zijn dan placebo met betrekking tot ditzelfde eindpunt, dan wel andere eindpunten zoals diepe veneuze thrombose, longembolie of recidief tromboflebitis. Alhoewel deze vragen alle relevant zijn, waren zij in deze CAT niet aan de orde. De titel van de CAT (‘Heparinen bij oppervlakkige tromboflebitis’) suggereerde helaas een bredere vraagstelling en heeft wellicht voor bovengenoemde verwarring gezorgd. De conclusie van de CAT ten aanzien van de (enkelvoudige) vraagstelling is dan ook onverminderd juist en gelukkig bevestigen Middeldorp c.s. dat in hun reactie. Zij geven tevens aan dat wij ‘te kort door de bocht’ zijn gegaan bij de betekenis van de getrokken conclusie voor de praktijk. Daarbij hebben wij de NHG-richtlijn aangehaald (NHG-Standaard Varices M30 uit 2009, status ‘actueel’), waarin letterlijk staat: ‘Een tromboflebitis geneest binnen enkele weken spontaan. Van geen enkele behandeling is aangetoond dat ze het spontane herstel bespoedigt of het ontstaan van diepe veneuze complicaties voorkomt.’ Wanneer dit op grond van nieuw onderzoek na 2009 niet langer juist blijkt te zijn, vertrouwen wij erop dat dit in een eerstvolgende herziening van de standaard gecorrigeerd wordt.
Antwoord (2)
Wij danken collega’s Middeldorp et al. voor hun brief waarin zij onder andere reageren op ons commentaar op hun Cochrane-review. In ons commentaar constateren wij dat de resultaten van de review gedomineerd worden door één grote RCT en wij stellen dat de review hiermee een risico loopt op ‘academic bias’. Wij betreuren het dat de briefschrijvers zich door deze constatering ‘ongenuanceerd weggezet’ voelen, dat was zeker niet onze intentie. Wat wij signaleerden en bedoelden te zeggen was dat het nu eenmaal verdraaid lastig is om je eigen werk tweemaal onafhankelijk te interpreteren. Net zoals slagers hun eigen vlees beter niet kunnen keuren – hoeveel passie en kunde er ook in wordt gelegd – zo denken wij dat onderzoekers hun eigen werk beter kunnen laten ‘systematisch reviewen’ door anderen. En natuurlijk beseffen wij dat de grondige Cochrane-werkwijze de kansen op veel vormen van bias reduceert, of op zijn minst inzichtelijk maakt. Maar dat geeft geen garanties. Het is niet voor niets dat ook in een recente Cochrane-publicatie wordt gepleit voor nog strengere regels als het gaat om de ‘duidelijke conflicterende belangen’ bij dubbele auteurschappen.6 Dat dit extra sterk speelt bij reviews waar het ‘eigen’ onderzoek bijna de helft van alle data levert, spreekt volgens ons voor zich. Daarmee is echter niet gezegd dat de betrokken auteur daar extra vatbaar voor zou zijn. Sterker nog, het verdient alle lof als reviewers zelf nieuwe primaire onderzoeken doen als ze een hiaat in bewijsmateriaal constateren. Maar als vervolgens blijkt dat dat nieuwe onderzoek het totale bewijsmateriaal domineert, zoals in dit geval, zou het onze keuze zijn om een ander plaats te laten nemen in het review-team. Wij hopen dat de briefauteurs ons deze opvatting niet euvel duiden. Een kritische houding is immer óók in de geest van Cochrane.
Saskia Middeldorp, internist en hoogleraar Inwendige geneeskunde AMC, Iris Wichers, huisarts te Amsterdam, Henk van Weert, huisarts en hoogleraar Huisartsgeneeskunde AMC, Wouter de Ruijter, huisarts en epidemioloog, Vincent van Gelder, aiotho, Floris van de Laar, huisarts
Literatuur
- 1.↲↲Van Gelder V. Fondaparinux effectief bij (ernstige) tromboflebitis. Huisarts Wet 2014;57:501.
- 2.↲Singelsma S, De Ruiter W, Smelt A. Heparinen bij oppervlakkige tromboflebitis. Huisarts Wet 2014;57:500.
- 3.↲Di Nisio M, Wichers IM, Middeldorp S. Treatment for superficial thrombophlebitis of the leg. Cochrane Database Syst Rev 2013;4:CD004982.
- 4.↲Decousus H, Prandoni P, Mismetti P, Rupert D, Bauersachs M, Boda Z, et al. Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs. N Engl J Med 2010;363:1222-32.
- 5.↲Van Weert H, Dolan G, Wichers I, De Vries C, Ter Riet G, Büller H. Spontaneous superficial venous thrombophlebitis: does it increase risk for thromboembolism? A historic follow-up study in primary care. J Fam Pract 2006;55:52-7.
- 6.↲Kliner M, Garner P. When trial authors write Cochrane Reviews: competing interests need to be better managed [editorial]. Cochrane Database Syst Rev 2014;9:ED000089.
Reacties
Er zijn nog geen reacties.
