Het klinisch effect van een voorlichtingsprogramma om astma bij kinderen te voorkomen

Inleiding

Astma is de meest voorkomende chronische ziekte op kinderleeftijd en heeft grote persoonlijke, sociale en economische consequenties.12 Aangezien de prevalentie van astma nog steeds lijkt toe te nemen,345 is er veel aandacht voor het voorkómen (primaire preventie) van astma. Het ontstaan van astma is geassocieerd met blootstelling aan allergenen van de huisstofmijt (mijt), kat en hond, aan voedselallergenen en aan passief roken gedurende de zwangerschap en in de eerste levensjaren.67 Het vermijden van blootstelling aan deze prikkels lijkt dan ook een logische stap in de primaire preventie van astma. Er zijn inmiddels enkele trials gestart die het klinische effect van het vermijden van één enkele of meerdere prikkels, bijvoorbeeld voedselallergenen,8 de mijt9101112 in min of meer geselecteerde populaties onderzoeken. Het onderzoek Preventie van Astma bij Kinderen (het PREVASK-onderzoek) verschilt van deze onderzoeken omdat het uitgaat van de multifactoriële ontstaanswijze van astma. Het is daarom gericht op het gelijktijdig vermijden van de inhalatie- en voedselallergenen en tabaksrook. Bovendien heeft het PREVASK-onderzoek een realistische opzet: huisartsen en verloskundigen hebben de patiënten geselecteerd gedurende alledaagse consulten. Aangezien aandoeningen van de luchtwegen in de eerste levensjaren worden beïnvloed door het geslacht13 en ook seksespecifieke effecten van blootstelling aan allergene en niet-allergene prikkels worden gerapporteerd,14 hebben we het effect van de preventie apart beoordeeld voor jongens en meisjes.

Methode

Zwangere vrouwen in Limburg, het oostelijk deel van Noord-Brabant en Gelderland werden gerekruteerd wanneer zij op het spreekuur kwamen van de huisarts of verloskundige én de huisarts vaststelde dat de ongeborene een hoog risico had op het krijgen van astma doordat vader, moeder of broertje of zusje astma had. De geïncludeerde gezinnen werden op basis van hun postcode/woonplaats en keuze van huisartsenpraktijk toegewezen aan subregionale interventie- en controleclusters (geclusterde prerandomisatie). Deze wijze van randomiseren voorkomt informatie-uitwisseling tussen gezinnen in de controlegroep en interventiegroep. Speciaal opgeleide verpleegkundigen informeerden de interventiegroep gedurende drie huisbezoeken (tweemaal tijdens de zwangerschap en eenmaal twee weken na de bevalling).

Interventie

De voorlichting bestond uit adviezen over het verminderen van vier belangrijke omgevingsprikkels: allergenen van de mijt, de kat, de hond en de voeding, en van passief roken De specifieke adviezen zijn vermeld in de kadertekst. Antimijtmatrashoezen, -kussenslopen en -dekbedden voor het ouderlijk en babybed werden minimaal één maand voor de geboorte verstrekt (Mitecare^® , Sanalife , Lelystad). De controlegroep kreeg de gebruikelijke zorg.

Uitkomstmaten

Ouders registreerden wekelijks in de eerste twee levensjaren het optreden van ‘astmatische’ symptomen van het kind die kunnen wijzen op de ontwikkeling van astma: piepen met en zonder wakker worden, kortademigheid en nachtelijk hoesten. Daarnaast vulden ouders vragenlijsten in die gebruikt zijn in de International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) toen hun kind één en twee jaar was.17 ‘Herhaald piepen’ werd geoperationaliseerd als de ouders vier of meer keer ‘piepen’ in de eerste twee levensjaren hadden gerapporteerd. Voor ‘actueel piepen’ moest het gaan om minstens één gerapporteerde episode ‘piepen’ in de laatste vier weken van het tweede levensjaar. Huisartsen registreerden prospectief de volgende ‘astmatische’ symptomen bij observatie van het kind tijdens consult of visite: piepen zonder koorts, kortademigheid en nachtelijk hoesten. Bovendien noteerden zij het voorkomen van atopische dermatitis, bronchi(olo)tis en pneumonie (ICPC-classificatie, met diagnostische criteria volgens de ICHPCC-218). Omdat een gouden standaard voor de diagnose astma op deze leeftijd ontbreekt, baseerden wij de diagnose astma op de NHG-Standaard Astma bij kinderen.19 Aanwezigheid van atopie werd vastgesteld door het meten van het totaal IgE (IU/ml) en specifiek IgE (RAST) tegen mijt, kat en hond. IgE werd gemeten bij de geboorte en na 2 jaar door middel van een hielprik. Voor een technische beschrijving van de bepaling verwijzen wij naar elders.20

Of de adviezen ter vermijding van allergenen van de mijt, kat en hond effectief waren geweest, werd vastgesteld door de concentraties van deze allergenen te meten in stofmonsters van de woonkamer en matras van ouder en kind. Dit werd direct na de inclusie, maar vóór de start van de preventie gedaan en exact 1 jaar later herhaald. In de controlegroep werden dezelfde metingen gedaan op exact dezelfde tijdstippen. Het rookgedrag maten wij aan de hand van vragenlijsten aan het einde van het tweede jaar. De ouders hielden de wijze van voeden en bijvoeding in de eerste zes maanden wekelijks in dagboekjes bij.

Analyse

De analyses voerden we uit op twee manieren: bij de eerste analyse namen we aan dat gezinnen waarbij gegevens over rookgedrag en gebruikte voeding ontbraken, de adviezen op dit gebied niet hadden opgevolgd; bij de tweede analyse beschouwden we de ontbrekende gegevens als ‘missing’. In de oorspronkelijke publicatie beschrijven we onze analyses uitgebreid.

Resultaten

Tussen 1997 tot 2000 rekruteerden we 476 gezinnen, waarvan 93% (n=443) de onderzoeksduur van 2 jaar voltooide: 222 gezinnen in de interventiegroep en 221 gezinnen in de controlegroep (figuur 1). De groepen verschilden niet in sociaal-demografische karakteristieken (leeftijd en opleiding, familieanamnese met betrekking tot astma, ouderdom woning) en in geboortevariabelen (eerstgeborene, gewicht, zwangerschapsduur, thuisbevalling, bevallingscomplicaties, geboorteseizoen). Ook waren de uitgangswaarden van de blootstelling aan allergenen van mijt, kat en hond in stofmonsters van de slaapkamer en de matras van de ouders en de mate van passief roken, zowel ongestratificeerd als gestratificeerd voor geslacht, voor beide groepen gelijk. Wel troffen we een significant lagere mijtallergeenconcentratie in de woonkamers van de controlegroep aan. In een aantal gevallen ontbraken gegevens over rookgedrag en borstvoeding, maar er waren geen aanwijzingen voor een selectieve non-respons.

Het effect van het preventieprogramma op de allergene en nietallergene prikkels

Zowel in de interventiegroep als in de controlegroep vonden we lage tot zeer lage mijt-, kat-, en hondallergeenconcentraties. Desondanks waren de concentraties in de interventiegroep significant na één jaar gedaald, en vielen zij significant lager uit dan in de controlegroep. In de controlegroep konden we geen verandering vaststellen. Aanzienlijk meer kinderen in de interventiegroep dan in de controlegroep kregen uitsluitend borstvoeding en/of hypoallergene voeding, namelijk respectievelijk 55% en 22%, (p=0,001). Het advies het eerste hapje uit te stellen tot na de zesde maand werd in de interventiegroep in 71% van de gevallen opgevolgd; in de controlegroep stelde slechts 28% de eerste hap uit (p=0,001). In de interventiegroep werd niet significant minder gerookt dan in de controlegroep, respectievelijk 14% en 16% (p=0,5). Wanneer bovenstaande analyses herhaald werden in de meisjes- en jongensgroep leverde dit dezelfde resultaten op.

Het klinisch effect van het preventieprogramma

De tabel toont de frequenties van astmatische symptomen in de interventie- en de controlegroep en de risicoschatting in oddratio’s met 95%-betrouwbaarheidsinterval. Over de gehele twee eerste levensjaren gemeten zagen we geen verschil tussen de interventie- en de controlegroep in astmatische symptomen gerapporteerd door de ouders of geregistreerd door de huisarts. Huisartsen stelden voor beide groepen ook even vaak de diagnose astma. Aan het einde van het tweede jaar rapporteerden de ouders in de interventiegroep wél significant minder vaak astmatische symptomen dan de ouders in de controlegroep. Daarna herhaalden wij de analyses, maar nu voor meisjes en jongens apart. De bevindingen staan in figuur 2 en 3.

Effect op serum IgE

De gemiddelde serumconcentratie was gelijk voor beide groepen (2,6; SD ± 1,4 en 2,6; SD ± 1,4), ook in de subanalyse voor jongens (2,8; SD ± 1,4 en 2,8; SD ± 1,4) en meisjes (2,5; SD ±1,3 en 2,5; SD ± 1,4). Wanneer we de analyses herhaalden vanuit de veronderstelling dat de ouders wél rookten als gegevens over hun rookgedrag ontbraken, en kinderen geen borstvoeding en/of geen hypoallergene voeding kregen bij ontbrekende waarden over de voeding, veranderde dit bovenvermelde bevindingen niet essentieel (gegevens niet getoond).

Relatie tussen blootstelling aan prikkels en astmatische symptomen

In een multipele logistische regressieanalyse onderzochten we in hoeverre de mate van blootstelling aan mijt-, kat-, hond- en voedselallergenen en passief roken, onafhankelijk van elkaar, gerelateerd waren met het optreden van astmatische symptomen. Het krijgen van borstvoeding verminderde de kans op astmatische symptomen aan het einde van het tweede jaar (OR 0,32; 95%-BI 0,19-0,56). Ook kinderen die niet blootgesteld waren aan tabaksrook bleken minder vaak herhaaldelijk te piepen (OR 0,49; BI 0,25-1,0). Ten slotte bleek de aanwezigheid van een lage mijtconcentratie de kans op piepen (OR 0,30; 95%-BI 0,12-0,71) en kortademigheid (OR 0,54; 95%-BI 0,20-1,0) te verminderen.

Discussie

Het PREVASK-onderzoek is het eerste onderzoek in de eerstelijnsgezondheidszorg naar de klinische effectiviteit van een gecombineerde preventiestrategie ter voorkoming van astma bij kinderen met een verhoogd risico. De resultaten van het onderzoek tonen aan dat het preventieprogramma de blootstelling aan mijt, kat, hond, en voedselallergenen, maar niet aan tabaksrook kan verminderen. De reductie leidde niet tot vermindering van de astmatische symptomen in de eerste twee levensjaren, maar wel aan het einde van het tweede jaar. Wanneer we de analyse herhaalden voor jongens en meisjes apart, bleek dat meisjes wél significant minder astmatische symptomen in de eerste twee levensjaren hadden, terwijl ook de gevonden vermindering aan het einde van het tweede jaar alleen maar significant bleek in de meisjesgroep. De lage baselineconcentratie van allergenen van de mijt, kat en hond die wij maten kan het resultaat zijn van succesvolle pogingen van astmatische gezinnen om een lage allergeendruk in de woning na te streven.21 Hoewel de mijtconcentraties bij aanvang dus al laag waren, vonden wij dat kinderen met de laagste concentraties mijtallergeen (onder de mediaan) een geringere kans hadden op astmatische symptomen dan kinderen blootgesteld aan hogere mijtconcentraties.

Sekseverschillen

Een interessante bevinding was dat het positieve effect van de interventie hoofdzakelijk aanwezig was bij meisjes. Volgens ons is dit het eerste onderzoek dat rapporteert dat het klinisch effect van de preventie medebepaald wordt door het geslacht. Aangezien het hier gaat om een post-hocanalyse kunnen we geen harde conclusies trekken. We kunnen alleen stellen dat we aanwijzingen hebben dat de reactie op de interventie door het geslacht beïnvloed wordt. Voor deze hypothese is in de literatuur zeker steun te vinden. Er is onlangs een uitvoerige review verschenen over de verschillen tussen mannen en vrouwen in de fysiologie en pathologie van de luchtwegen en de productie van IgE.13 Bovendien blijkt uit onderzoek dat de effecten van blootstelling aan prikkels, zelfs in utero, door het geslacht worden gemodificeerd.14 Op basis van deze gegevens veronderstellen we dat het mannelijke en vrouwelijke immuunapparaat, dat kennelijk verschillend reageert op blootstelling aan allergische en niet-allergische prikkels, dus ook verschillend zou kunnen reageren als we deze prikkels verminderen.

Beperkingen

De gevonden verschillen kunnen het gevolg zijn van de interventie, maar ook andere verklaringen zijn mogelijk. Een belangrijke beperking van het onderzoek is immers dat stoppen met roken, het houden van huisdieren en borstvoeding nu eenmaal niet blind kunnen worden uitgevoerd. Ouders weten dat hun kind de interventie heeft gekregen en verwachten daarom wellicht zonder meer een positief effect. Rapportagebias is dus niet uitgesloten. Ook de registrerende huisartsen van de ouders in de interventiegroep kunnen niet voor de interventie geblindeerd worden; dit kan hun interpretatie van gepresenteerde symptomen beïnvloed hebben. Tegen rapportage- en diagnosebias pleit echter dat zowel de ouders als de huisartsen in de interventiegroep astmatische symptomen minder frequent rapporteerden bij meisjes dan bij jongens en het is onwaarschijnlijk dat deze vormen van bias worden beïnvloed door het geslacht.

Vergelijking met andere onderzoeken

Het is moeilijk de resultaten van ons PREVASK-onderzoek te vergelijken met dat van andere geboortecohortonderzoeken waarin de hoogrisicopopulatie anders is gedefinieerd, en de toegepaste interventie en de definitie van de uitkomstmaten verschillen. In tegenstelling tot de andere interventieonderzoeken rekruteerden wij onze onderzoekspopulatie in de eerste lijn. Daarnaast kozen wij ervoor de selectie van de risicopopulatie dusdanig op te zetten dat deze naadloos aansloot bij de dagelijkse eerstelijnsgezondheidszorg. Het onderzoek toont aan dat huisartsen en verloskundigen in staat zijn om bij routineconsulten van zwangere vrouwen een familiair risico op astma voor de ongeborene vast te stellen. Bij gebleken (kosten)effectiviteit kan de selectie van de kinderen met een hoog risico dan ook gemakkelijk en goedkoop in de eerstelijnsgezondheidszorg plaatsvinden. Voor een gedetailleerde beschrijving van de overeenkomsten en verschillen met andere interventieonderzoeken verwijzen wij naar het originele artikel in het European Respiratory Journal.16 Een belangrijk verschil met andere interventieonderzoeken is dat ons preventieprogramma zich richt op het gelijktijdig terugdringen van blootstelling aan vier omgevingsprikkels (mijtallergeen, huisdierallergenen kat en hond, voedingsallergenen en tabaksrook), terwijl de meeste andere onderzoeken zich vooral richten op eliminatie van maar één prikkel. Dat laatste kan overigens de reden zijn dat positieve effecten afwezig of minimaal zijn.10 Een Canadees onderzoek voerde een vergelijkbare interventie uit als het onze,12 maar selecteerde de kinderen vanuit een klinische setting. Aan het einde van het tweede jaar werd minder vaak astma in de interventiegroep dan in de controlegroep vastgesteld. Onze onderzoek suggereert dat vermindering van slechts één prikkel minder effectief zal zijn dan een gecombineerde aanpak. Onze bevindingen dat het niet krijgen van borstvoeding en passief roken van de moeder, onafhankelijk van elkaar, de kans op astmatische symptomen vergroten, bevestigen dat astma hoogstwaarschijnlijk een multifactorieel bepaalde ziekte is. Deze visie wordt ook ondersteund door een Zweeds onderzoek22 gericht op secundaire preventie. Hierin werd nagegaan in hoeverre leven in overeenstemming met drie preventieve adviezen – vermijden van maternaal roken, het geven van borstvoeding, en het reduceren van vochtigheid in het huis, waardoor infestatie van de huisstofmijt wordt verminderd – effect had op astma. Kinderen uit gezinnen die alledrie de maatregelen hadden toegepast hadden minder astmatische klachten dan kinderen uit gezinnen die maar één of twee van de drie maatregelen hadden toegepast.

Wij vonden geen effect van de interventie op sensibilisatie voor mijt, kat en hond. Ook het hier bovengenoemde Canadese onderzoek12 en het PIAMA-onderzoek10 vonden geen positief effect op de mate van mijtsensibilisatie. Een verklaring kan zijn dat in dit en ook in ons eigen onderzoek de interventie te laat is gestart, aangezien sensibilisatie al kan optreden in utero.23

Conclusie

Het astmapreventieprogramma dat erop gericht is om bij kinderen met een verhoogd risico blootstelling aan mijt-, kat-, hond- en voedselallergenen en aan passief roken te vermijden, vermindert het optreden van astmatische symptomen gedurende de eerste twee levensjaren niet, maar wél aan het einde van het tweede jaar. Het effect van de preventie wordt mogelijk medebepaald door het geslacht, aangezien het klinisch effect hoofdzakelijk aanwezig is bij en beperkt is tot meisjes.