Hoe sekse en gender leiden tot verschil in ziekten van vrouwen en mannen

Aan het begin van de COVID-19-pandemie werd duidelijk dat de infectie bij mannen ernstiger verliep en gepaard ging met een hogere sterfte dan bij vrouwen.1^,2 Mannen blijken biologisch vatbaarder dan vrouwen voor infectieziekten en hebben slechtere uitkomsten. Dit geldt niet alleen voor COVID-19 en sepsis, maar ook voor influenza.2 Het auto-immuunsysteem van vrouwen is sterker dan dat van mannen. Tegelijkertijd komt 80% van de auto-immuunziekten voor bij vrouwen.3 Sekseverschillen spelen ook een rol bij andere ziekten.4 In de dagelijkse praktijk is kennis over deze verschillen essentieel voor zorg op maat.

In dit artikel bespreken we hoe kennis over sekse- en genderverschillen kan bijdragen aan betere zorg. We illustreren dit aan de hand van een casus over auto-immuunziekten en bespreken daarnaast 2 andere relevante voorbeelden: migraine als risicofactor voor hart- en vaatziekten en verschillen in farmacotherapie. De nadruk ligt op vrouwen, omdat kennis over het functioneren van het vrouwenlichaam nog steeds achterloopt. We beginnen met uitleg over de begrippen sekse en gender en de interacties daartussen.

Bio-psychosociale factoren, sekse en gender

Tussen sekse en gender bestaan onderlinge interacties. Een bio-psychosociaal perspectief op ziekte en gezondheid geeft inhoud aan die interacties. Zowel een biologische factor (sekse) als een psychosociale factor (gender) dragen bij aan die vrouw-manverschillen (figuur).5

De biologische factor: sekse

Het chromosomale geslacht van de foetus – XX (vrouw) en XY (man) – wordt bij de bevruchting bepaald. Binnen de eerste 6 uur ontwikkelt de foetus zich in vrouwelijke of mannelijke richting. Vrouwen hebben 2 X-chromosomen, mannen 1 X- en 1 Y-chromosoom. Hierdoor bevatten vrouwelijke cellen tweemaal zoveel kopieën van X-chromosomale genen als mannelijke cellen. Iedere lichaamscel heeft dus een sekse. Het X- en het Y-chromosoom verschillen sterk in het aantal genen. Het X-chromosoom is groot en bevat ongeveer 900 eiwitcoderende genen, waaronder genen die een belangrijke rol spelen in de immuunregulatie. Het Y-chromosoom is daarentegen klein en bevat slechts ongeveer 40 eiwitcoderende genen.

De geslachtshormonen oestrogeen, progesteron en testosteron zorgen in de puberteit voor de ontwikkeling van de secundaire geslachtskenmerken van meisjes en jongens. De geslachtshormonen komen bij beide geslachten voor, maar in verschillende concentraties. Na de puberteit beïnvloeden cellen met oestrogene of androgene receptoren lichaamsprocessen op een geslachtsspecifieke manier. Dit leidt onder andere tot verschillen tussen vrouwen en mannen in botopbouw, atherosclerose, pijnperceptie, lichaamssamenstelling en effectiviteit, afbraak en bijwerkingen van medicatie.

De psychosociale factor: gender

Gendersocialisatie is het proces waarin meisjes en jongens de gendereigenschappen en -gedragingen van hun samenleving of cultuur aanleren. Dit gebeurt via impliciete boodschappen en verwachtingen over vrouwelijke en mannelijke sekserollen. Over het algemeen wordt de vrouwelijke genderrol geassocieerd met interpersoonlijke relaties, gevoeligheid, zorgzaamheid en expressiviteit. De mannelijke genderrol omvat vaak kenmerken zoals activiteit, doelgerichtheid, onafhankelijkheid en wedijver. Deze rolverwachtingen beïnvloeden hoe mensen het gedrag van meisjes en jongens interpreteren en er op reageren, vaak in lijn met de verwachte en/of gewenste genderrol. Meisjes en jongens die zich niet in deze stereotyperingen herkennen, zoeken soms actief naar een identiteit die beter bij hen past.

Vrouwen die zich sterk identificeren met de vrouwelijke genderrol kunnen kwetsbaar zijn als ze deze rol minder goed kunnen of willen vervullen. Voor veel vrouwen is de kwaliteit van persoonlijke relaties belangrijk voor hun identiteit en eigenwaarde.6^,7 Een conflict, zoals bij mevrouw Van den Berg in haar werksituatie, raakt haar zelfrespect. Daarnaast blijken vrouwen met een vrouwelijke genderrol gevoeliger voor emoties en behoeften van anderen, wat kan leiden tot verhoogde stress. Bij een depressie zijn problemen in de relationele sfeer voor hen dan ook een belangrijkere risicofactor dan voor mannen.8
Mannen die de mannelijke genderrol aannemen hechten vaak veel waarde aan het behalen van doelen als basis voor hun eigenwaarde en identiteit. Dit maakt hen kwetsbaarder voor een depressie, wanneer ze de door hen gewenste prestaties niet kunnen leveren, bijvoorbeeld door financiële problemen of verlies van werk.6^,8

Auto-immuunstoornissen

Veel auto-immuunziekten hebben een erfelijke component. Genen die betrokken zijn bij het afweersysteem bevinden zich op het X-chromosoom en komen bij vrouwen 2 keer zoveel voor als bij mannen. Wanneer immuunregulerende genen vanaf beide X-chromosomen tot expressie komen, verklaart dit mogelijk een verhoogde immuunrespons bij vrouwen.3 Enerzijds zorgt deze sterkere immuunrespons voor een betere afweer tegen bacteriële en virale infecties. Anderzijds vergroot het de gevoeligheid voor auto-immuunstoornissen. Genetische verschillen vormen echter maar een deel van de verklaring; ook geslachtshormonen spelen een rol. Via de hypothalame-hypofysaire-gonadale as beïnvloeden geslachtshormonen zowel andere hormonale processen (waaronder de schildklier) als het immuunsysteem. De meeste auto-immuunziektes beginnen rond de puberteit, en na de menopauze neemt het aantal opvlammingen bij vrouwen af. Zo komt de ziekte van Graves 7 keer vaker voor bij vrouwen dan bij mannen.3 Deze aandoening kan gemakkelijk gemist worden als men zich niet bewust is van de hoge prevalentie bij premenopauzale vrouwen. In vitro onderzoek toont aan dat oestrogenen de immuunrespons meestal stimuleren, terwijl testosteron deze remt.3

Daarnaast speelt de hypothalame-hypofysaire-bijnier as (HPA-as) een belangrijke rol in de regulatie van (psychologische) stress, onder andere door de productie van glucocorticoïden zoals cortisol. Normaliter activeert stress de HPA-as en verhoogt de cortisolproductie. Bij langdurige of extreme stress kan de HPA-as echter disfunctioneren, wat leidt tot een ontregeld immuunsysteem dat zowel over- als onderactief kan worden.10 Bij mevrouw Van den Berg kan de aanhoudende stress door het conflict met haar leidinggevende hebben bijgedragen aan overactiviteit van haar immuunsysteem en zo een rol hebben gespeeld bij het ontstaan van de hyperthyreoïdie. Stress is niet alleen een bekende luxerende factor bij hyperthyreoïdie, maar ook bij het opvlammen van auto-immuungerelateerde darmontstekingen.11^,13

Migraine als risicofactor

Twee grote meta-analyses van 16-18 prospectieve cohortonderzoeken tonen aan dat migraine een risicofactor is voor het krijgen van een herseninfarct en/of hartinfarct.14^,15^,27 Dit verhoogde risico is onafhankelijk van de traditionele cardiovasculaire risicofactoren van atherosclerose en is groter bij vrouwen. Vrouwen met migraine – vooral migraine met aura – hebben een 2 keer zo hoog risico op een herseninfarct dan bij vrouwen zonder migraine.16 Dit verschil geldt in mindere mate voor mannen. Dit relatieve risico stijgt aanzienlijk bij roken en/of het gebruik van een combinatiepreparaat als anticonceptie.15 Daarom krijgen vrouwen met migraine met aura het advies om geen combinatiepreparaat te gebruiken, maar te kiezen voor non-hormonale anticonceptie of de minipil.17^,19 Roken in combinatie met een combinatiepreparaat is voor hen een absolute contra-indicatie.

Voor vrouwen met migraine zonder aura lopen de adviezen uiteen. De NHG-Standaard Hoofdpijn en de WHO-richtlijn zien migraine zonder aura als een absolute contra-indicatie voor de combinatiepil bij vrouwen ouder dan 35 jaar die roken. De NHG-Standaard ziet echter geen contra-indicatie voor de combinatiepil bij vrouwen boven de 35 jaar die niet roken, terwijl de WHO-richtlijn dit wel als een relatieve contra-indicatie beschouwt. De hypothese is dat het verhoogde risico het gevolg is van een gemeenschappelijk pathofysiologisch mechanisme. Zowel migraine als een verhoogd cardiovasculair risico kunnen een uiting zijn van predispositie voor vasculair disfunctioneren van de kleine bloedvaten, specifiek bij vrouwen. Bij mannen met migraine is er geen verhoogd risico op hart- en vaatziekten ten opzichte van mannen zonder migraine.20

Farmacotherapie

In 2018 zijn de registratiedossiers van de Food and Drug Administration (FDA) geanalyseerd voor 137 veelgebruikte geneesmiddelen om sekseverschillen in bijwerkingen te onderzoeken.21^,22 In 29% van de gevallen werd geen verschil in bijwerkingen geconstateerd tussen vrouwen en mannen. Bij 53% van de onderzochte geneesmiddelen kwamen bijwerkingen vaker bij vrouwen voor, terwijl in 18% van de gevallen mannen meer bijwerkingen ervoeren. Ook andere onderzoeken tonen aan dat vrouwen niet alleen vaker bijwerkingen melden, maar dat deze ook vaker ernstig zijn. Wij geven hier enkele voorbeelden van sekseverschillen in de farmacokinetiek bij slaapmedicatie, diuretica en bètablokkers. De focus ligt op vrouwen, omdat in het geneesmiddelenonderzoek nog steeds een kennistekort bestaat over de werking en bijwerkingen van geneesmiddelen bij vrouwen.

Zolpidem

Onderzoek toont aan dat vrouwen zolpidem langzamer metaboliseren dan mannen met een vergelijkbare lengte en gewicht. Dit komt doordat de enzymen van het cytochroom P450-systeem bij vrouwen trager werken, waardoor de afbraak van zolpidem minder efficiënt verloopt en de plasmaconcentraties hoger blijven.23 Hierdoor kunnen er bij vrouwen de volgende ochtend nog bloedspiegels aanwezig zijn, wat een verhoogd risico in het verkeer met zich meebrengt. De FDA adviseert daarom een gehalveerde startdosis van 5 mg voor vrouwen.21 Dit advies is in Nederland (nog) niet is overgenomen.

Diuretica

Vrouwen worden vaker dan mannen in een ziekenhuis opgenomen vanwege hypokaliëmie en hyponatriëmie bij het gebruik van zowel thiazide- als lisdiuretica.24 Vooral oudere vrouwen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een ernstige hyponatriëmie bij hydrochloorthiazidegebruik. De exacte oorzaak hiervan is onbekend, maar mogelijk speelt een verschil in de expressie van transporteiwitten in de niertubuli een rol.24 Hyponatriëmie treedt meestal binnen enkele weken na de start van diuretica op en kan worden versterkt door andere geneesmiddelen die de natriumspiegels beïnvloeden, zoals NSAID’s, anti-epileptica en antidepressiva.25 Vrouwen krijgen vaker dan mannen een combinatie van deze geneesmiddelen voorgeschreven. Een combinatie van hydrochloorthiazide en een antidepressivum kan zelfs leiden tot een levensgevaarlijke status epilepticus door een hyponatriëmie. Het is daarom belangrijk om bij vrouwen die starten met diuretica en klachten krijgen zoals malaise, braken, vermoeidheid en/of verwardheid, de natriumspiegel te controleren.

Bètablokkers

Van metoprolol is bekend dat de piekconcentratie en systemische blootstelling bij een gelijke dosering bij vrouwen ongeveer 2 keer zo hoog zijn als bij mannen.26 Dit komt door een kleiner verdelingsvolume – vrouwen hebben een andere water-vetverhouding dan mannen – en een tragere metabolisatie. Dit sekseverschil treedt vooral op bij bètablokkers die worden gemetaboliseerd door CYP2D6. De aanbevolen doseringen zijn gebaseerd op klinische trials waarin vrouwen ondervertegenwoordigd zijn en waar seksespecifieke analyses vaak ontbreken. Hierdoor lopen vrouwen het risico op een overdosering, wat kan leiden tot een ongewenste daling van de bloeddruk en hartslag en meer bijwerkingen. Bij vrouwen die starten met een bètablokker en klachten krijgen zoals vermoeidheid en duizeligheid, is het daarom zinvol de dosering te halveren.

Conclusie

Bij mevrouw Van den Berg is de ziekte van Graves een voorbeeld van een seksegerelateerde auto-immuunaandoening. Bij haar speelt een gendergerelateerde factor mee: het conflict met haar leidinggevende veroorzaakt stress en somberheid, wat haar gevoel voor eigenwaarde aantast. Bij vrouwen drukken problemen in de persoonlijke sfeer zwaarder op hun mentale welzijn dan bij mannen. Dit komt mede door verschillen in socialisatie en levensloop, waardoor stresserende factoren per geslacht verschillen. Ook het beloop en de behandeling van aandoeningen vertonen kenmerkende sekseverschillen. Zo hebben vrouwen met migraine een hoger risico op cardiovasculair lijden, en kan het negeren van vrouw-manverschillen in farmacokinetiek en -dynamiek leiden tot ernstige of zelfs levensgevaarlijke situaties.