Virale en bacteriële lageluchtweginfecties zijn in de dagelijkse praktijk niet van elkaar te onderscheiden

Inleiding

Huisartsen nemen gewoonlijk na anamnese en lichamelijk onderzoek de beslissing om een patiënt met een lageluchtweginfectie (LLWI) al dan niet een antibioticum voor te schrijven. Zowel medische als arts- en patiëntgerelateerde factoren, (veronderstelde) verwachtingen van de patiënt, defensief handelen en tijdsdruk liggen aan deze beslissing ten grondslag. Bij de bespreking van het beleid met de patiënt wordt echter vaak een opvallende vertaalslag gemaakt, vooral als men besluit geen antibioticum te gaan voorschrijven: ‘Het is een virale infectie, dus u hoeft geen antibioticum.’ Vooralsnog is er geen verband gevonden tussen het klinisch oordeel van de huisarts dat er sprake is van een infectie die met antibiotica behandeld dient te worden en de feitelijke aanwezigheid van een bacteriële infectie.1 Dit roept de vraag op of het mogelijk is gedurende het consult een virale van een bacteriële LLWI te onderscheiden. Graffelman et al. hebben onlangs in Huisarts en Wetenschap met hun onderzoek een antwoord op deze vraag gegeven.2 Zij concludeerden dat met behulp van vijf klinische gegevens een huisarts dit onderscheid kan maken. Deze conclusie en de verwarring over de waarde van C-reactief proteïne (CRP) bij LLWI hebben geleid tot discussie.3456 Gelijktijdig met het onderzoek van Graffelman hebben wij in het zuiden van het land een soortgelijk onderzoek verricht. Wij onderzochten de diagnostische waarde van anamnese, lichamelijk onderzoek, leukocytentelling, bezinkingssnelheid van de erytrocyten (BSE) en CRP voor virale en bacteriële LLWI, met inbegrip van pneumonie, onder volwassen patiënten die de huisarts bezochten met klachten van een LLWI.

Methoden

Patiënten en werkwijze

Volwassen patiënten die de huisarts bezochten met klachten van een LLWI kwamen in aanmerking voor deelname. De inclusiecriteria waren: acute hoest (

Referentiestandaard

De referentiestandaard bestond uit tests die in microbiologische laboratoria algemeen worden geaccepteerd en toegepast.7 Als criteria voor een serologische diagnose van respiratoire virussen en de bacteriën Mycoplasma pneumoniae en Legionella pneumophila golden een aanvankelijke titer van ten minste 1:64 of een verviervoudiging of nog sterkere toename van de titer tussen de monsters die werden genomen bij het eerste bezoek en na 28 dagen. Sputummonsters voor standaard microbiologische analyse werden afgenomen bij het eerste bezoek, voorafgaand aan een eventuele behandeling met antibiotica, en tien dagen later.8 Als de patiënt geen sputum kon produceren werd een mondspoeling gebruikt.9 Dominante groei in de kweek werd beschouwd als (laboratorium)diagnose van een bacteriële infectie. Ter vaststelling van Chlamydia pneumoniae werden neus-keelwatten door middel van polymerase-kettingreactie (PCR) geanalyseerd volgens een eerder beschreven procedure.10

Statistische analyse

We vergeleken patiënten bij wie we volgens de referentiestandaard de diagnose virale LLWI stelden met patiënten met uiteenlopende combinaties van ‘overige’ LLWI (waaronder bacteriële LLWI, gemengd virale-bacteriële LLWI en microbiologisch onverklaarde LLWI) wat betreft de aan- of afwezigheid van ziekteverschijnselen en de hoogte van leukocyten, CRP en BSE. De diagnostische nauwkeurigheid drukten we uit in sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarde en diagnostische odds-ratio's (OR) met hun 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI). We gebruikten Receiver Operating Characteristics (ROC) analyses om de samenhang tussen de sensitiviteit en specificiteit van de bloedbepalingen (BSE, CRP en leukocytenaantal) bij verschillende afkappunten te beschrijven. We vergeleken de algemene diagnostische sterkte van BSE, CRP en leukocytenaantal door de bijbehorende oppervlaktes onder de curve (AUC) te berekenen.11 De afzonderlijke bijdragen van de ziekteverschijnselen en de bloedbepalingen aan het voorspellen van virale LLWI bepaalden we met behulp van multipele logistische regressieanalyses.

Resultaten

Patiënten en etiologische diagnose

We includeerden voor ons onderzoek 247 patiënten in de leeftijd van 18 tot 89 (gemiddeld 52) jaar tussen januari 1998 en april 1999. Bij 13 patiënten ontbraken één of meer onderzoeksuitslagen: 11 bloedmonsters voor serologische analyse (eerste of tweede monster) en twee sputummonsters. Een etiologische (microbiologische) diagnose konden we vaststellen bij 112 van de 234 overige patiënten (48%) (tabel 1). Een virale LLWI bleek even vaak voor te komen als een bacteriële LLWI (n=49, 21% tegen n=48, 21%). Het meest frequent aangetroffen bacteriële micro-organisme was H. (para-)influenzae (16%). Een combinatie van virale en bacteriële pathogenen kwam voor bij 15 patiënten. Bij 4 patiënten werd een virale infectie binnen 10 dagen gevolgd door een bacteriële infectie. In tabel 1 staan tevens de frequenties van de dominante respiratoire pathogenen die werden aangetroffen bij de groep patiënten die een radiografisch vastgestelde pneumonie bleken te hebben. De verdeling van de pathogenen bij deze groep was ongeveer gelijk aan die voor de totale onderzoekspopulatie, waarbij virale pathogenen even vaak werden aangetroffen als bacteriële. Het influenzavirus was ook bij deze groep het meest voorkomende pathogeen, terwijl H. (para-)influenzae de meest frequent gevonden bacterie was.

Univariate analyse van ziekteverschijnselen en bloedbepalingen

We vergeleken de diagnostische waarde van de ziekteverschijnselen en bloedbepalingen voor virale LLWI met die voor de volgende combinaties van ‘overige LLWI’, in volgorde van afnemend aantal patiënten:

• virale versus bacteriële/gemengd virale-bacteriële/microbiologisch onverklaarde LLWI (n=236);

• virale versus bacteriële/ microbiologisch onverklaarde LLWI (n=216);
• virale versus microbiologisch onverklaarde LLWI (n=171);
• virale versus bacteriële/gemengd virale-bacteriële LLWI (n=112);
• virale versus bacteriële LLWI (n=97).
  

Multipele logistische regressieanalyse

Slechts enkele van de variabelen uit de univariate analyse vertoonden samenhang (p-waarde Tabel 2 toont de statistisch significante resultaten.

Beschouwing

Wij vonden geen gegevens uit anamnese, lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek waarmee virale en bacteriële LLWI bij volwassen patiënten van elkaar onderscheiden kunnen worden. Onze conclusie komt niet overeen met die van Graffelman et al., maar de resultaten verschillen minder dan het lijkt. De vijf door Graffelman et al. genoemde voorspellers van bacteriële LLWI bleken namelijk statistisch niet significant (drie variabelen) of klinisch weinig relevant voor LLWI (rhinitis en pijnlijke lymfeklieren). Het optimisme dat hun beslisregel als hulpmiddel voor de dagelijkse praktijk kan dienen, kunnen wij helaas dan ook niet delen.3 In een eerder commentaar in Huisarts en Wetenschap hebben Damoiseaux en Schellevis methodologische kanttekeningen geplaatst bij de conclusies van diagnostische onderzoeken.4 Met name een relatief klein aantal patiënten en het grote aantal te testen variabelen kunnen inderdaad leiden tot te optimistische modellen, die niet zonder meer kunnen worden toegepast in de weerbarstige dagelijkse praktijk van de huisarts. Terecht merken zij op dat de verschillende modellen getest zouden kunnen worden op de datasets van verschillende onderzoeken waar ongeveer dezelfde patiënten ingesloten zijn. Vaak is dit niet mogelijk, omdat deze onderzoeken simpelweg niet bestaan. Bovendien moet men goed in de gaten houden of de onderzoeksvragen van verschillende diagnostische onderzoeken hetzelfde zijn. Zo is CRP een goede voorspeller van pneumonie ten opzichte van acute bronchitis,121314 maar dit lijkt geen voorspeller te zijn van bacteriële LLWI ten opzichte van virale LLWI.5 Daarnaast willen we ook zeker pleiten voor ‘een open vizier’ bij de opzet en interpretatie van diagnostisch onderzoek in de huisartsenpraktijk. Bij aanvang van statistische analyses is het bijvoorbeeld voorbarig om een klein groepje variabelen te selecteren dat geacht wordt voorspellende waarde te bezitten voor de onderzochte aandoening. Als dit zo evident is, dan hoeft men het onderzoek niet uit te voeren. Het kost de huisarts vaak moeite om kennis uit boeken of overdracht van specialisten, vaak verworven tot dagelijkse routines, kritisch te bezien. Toch moeten we accepteren dat we nog maar weinig weten over het diagnostisch handelen van de huisarts. Een exploratieve aanpak bij de start van diagnostisch onderzoek is dan ook gewenst en verrassende resultaten zijn dus niet zonder meer toe te schrijven aan methodologische beperkingen. Hetzelfde mag gezegd worden over de interpretatie van de resultaten van diagnostisch onderzoek. Zo werd bij een van onze diagnostische onderzoeken naar voorspellers van pneumonie soms getwijfeld aan de methodologie omdat een afwijking bij auscultatie niet voorspelde voor pneumonie.12 Maar als men wil onderzoeken of de huisarts het onderscheid kan maken tussen pneumonie en acute bronchitis – beide gekenmerkt door afwijkingen bij auscultatie – dan is het zelfs onwaarschijnlijk dat afwijkingen bij auscultatie voorspellend zijn voor pneumonie. Omdat lobaire pneumonieën in de huisartsenpraktijk nu eenmaal een zeldzaamheid zijn ten opzichte van de vaak discrete, kleine bronchopneumonieën, ligt het in de verwachting dat bijvoorbeeld demping bij percussie, zoals Zaat et al. duidelijk hebben gemaakt, de huisarts meestal niets oplevert.15 Gezien de schaarste aan diagnostisch onderzoek met dezelfde vraagstelling mogen we ons nu gelukkig prijzen dat we in dit geval wel de kans hebben om een zogenaamde cross-validering in samenwerking met Graffelman te gaan uitvoeren. We hebben in de diverse logistische regressieprocedures van dit onderzoek virale LLWI steeds ten opzichte van ‘overige LLWI’ bestudeerd. Serologisch onderzoek kent een laag aantal fout-positieve uitslagen, terwijl bacteriologische sputumkweken aanzienlijke aantallen fout-positieve uitslagen kunnen opleveren.1617 Bij een Nederlands epidemiologisch onderzoek werden even vaak positieve sputumkweken gevonden bij gezonde proefpersonen als bij patiënten met acute respiratoire infecties in de huisartsenpraktijk.18 Bovendien komt bij patiënten met virale aandoeningen minder vaak (secundaire) bacteriële infectie voor dan bij patiënten zonder virale aandoening.19 Maar bovenal leidt de nadruk op het selecteren van bacteriële LLWI tot de onjuiste veronderstelling dat alle patiënten in deze groep antibiotica nodig hebben. Het is immers bekend is dat de overgrote meerderheid van patiënten met een LLWI een even grote kans heeft om profijt dan wel schade te ondervinden van behandeling met een antibioticum.20 Om deze redenen hebben we bij onze analyses gekozen voor de veronderstelling dat patiënten met een virale LLWI niet behandeld hoeven te worden met antibiotica, terwijl patiënten met een positieve kweek misschien baat zouden kunnen hebben bij antibiotica. Bij de relatief grote groep van patiënten met zowel een negatieve kweek als negatieve serologie (‘microbiologisch onverklaarde LLWI’) blijft de noodzaak van het gebruik van antibiotica microbiologisch gezien onduidelijk. Daarom werden zij, net als de groep met een bacteriële LLWI, gebruikt als referentiegroep in de logistische regressieanalyse. Hoe dan ook: ongeacht de methodologisch meest verantwoorde afhankelijke variabele – virale of bacteriële LLWI – zouden de resultaten hetzelfde zijn gebleven: wij vonden geen klinische gegevens die relevante, voorspellende waarde hadden voor het onderscheid tussen virale en bacteriële LLWI bij volwassenen. Bij 52% van de LLWI konden we geen dominante pathogenen vaststellen. Wellicht hadden wij hogere aantallen bacteriële infecties gevonden als we meer geavanceerde (en duurdere) methodes hadden toegepast die gebruikmaken van antigeendetectie, zoals enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) en latex-agglutinatie of de polymerase kettingreactie (PCR). Dit zou echter wel tot meer fout-positieve uitslagen hebben geleid.1617 Bovendien is het erg onwaarschijnlijk dat detectie van enkele bacteriën extra de resultaten van onze diagnostische analyses wezenlijk zou hebben beïnvloed. Bijna de helft van de microbiologisch verklaarde LLWI in ons onderzoek werd veroorzaakt door virussen, zowel in de patiënten met acute bronchitis als de patiënten met pneumonie. Het advies om terughoudend te zijn met het voorschrijven van antibiotica bij acute bronchitis kan dan ook beter vergezeld gaan van de opmerking dat acute bronchitis gewoonlijk vanzelf overgaat, in plaats van de patiënt te vertellen dat het hier om een virale aandoening gaat.