Addendum bij de NHG-Standaard CVA

In de NHG-Standaard CVA en bijbehorende LTA staat vermeld dat patiënten met een herseninfarct baat kunnen hebben bij intraveneuze trombolyse met alteplase op voorwaarde dat daar binnen 3 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen mee wordt begonnen [Giesen 2004, Verhoeven 2004]. Sinds het verschijnen van de NHG-Standaard CVA in 2004 zijn er nieuwe onderzoeksgegevens gepubliceerd welke aanleiding geven tot verruiming van het tijdscriterium tot 4,5 uur, waardoor meer mensen in aanmerking komen voor deze behandeling. Deze verruiming van het tijdscriterium is inmiddels ook opgenomen in de multidisciplinaire richtlijn Diagnostiek, behandeling en zorg voor patiënten met een beroerte van het CBO [NVN 2012].

De hypothese dat intraveneuze trombolyse met alteplase mogelijk effectief is tot 4,5 uur na het ontstaan van de symptomen werd getoetst in het ECASS-III-onderzoek, een dubbelblind, gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek (n = 821). Er werden 418 patiënten behandeld met intraveneus alteplase 0,9 mg/kg tussen 3 uur en 4,5 uur na het ontstaan van de neurologische uitvalsverschijnselen (mediane tijdsduur tot toediening: 3 uur en 59 minuten), de overige 403 patiënten werden behandeld met placebo. De primaire uitkomstmaat was de mate van beperking op ADL-gebied na 90 dagen, gedefinieerd aan de hand van de gemodificeerde Rankinscore (mRs). Een goede uitkomst (functionele onafhankelijkheid) komt overeen met een Rankinscore van 0 of 1. Patiënten die met alteplase werden behandeld hadden significant vaker een goede uitkomst (mRs 0 of 1 na 90 dagen) in vergelijking tot patiënten die met placebo werden behandeld (52,4% versus 45,2%; p = 0,01; number needed to treat (NNT) 14). Deze gunstige uitkomst werd bereikt ondanks een hoger percentage met beeldvormend onderzoek vastgestelde intracraniële bloedingen in de alteplasegroep dan in de placebogroep: 27,0% versus 17,6%;- p = 0,001; number needed to harm (NNH) 11. Hetzelfde geldt voor de symptomatische bloedingen (2,4% versus 0,2 %; p = 0,008; NNH 45). De mortaliteit verschilde niet significant tussen beide groepen [Hacke 2008]. Tevens zijn de resultaten van het EPITHET-onderzoek gepubliceerd, een fase II, prospectief, dubbelblind gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek (n = 101), waarbij de effectiviteit van behandeling met intraveneus alteplase tussen 3 en 6 uur na het begin van de klachten vergeleken werd met placebo. De primaire uitkomstmaat was groei van het infarct, vastgesteld middels perfusie en diffusie-MRI. Secundaire uitkomstmaten waren mate van reperfusie, neurologische en functionele uitkomst. Er werd geen significant verschil in infarctgroei, neurologische en functionele uitkomst of mortaliteit aangetoond tussen de 2 verschillende groepen patiënten. Reperfusie trad vaker op bij patiënten die behandeld werden met alteplase in vergelijking met de patiënten die met placebo behandeld werden (56% respectievelijk 26%; p = 0,010; NNT 3). Er was sprake van een significante toename van het aantal symptomatische intracerebrale bloedingen in de alteplasegroep in vergelijking tot de placebogroep (7,7% respectievelijk 0%; 95%-BI 2,1% tot 18,5%) [Davis 2008]. De negatieve resultaten in dit onderzoek zijn mogelijk het gevolg van de ruime inclusietermijn: 3 tot 6 uur na het begin van de klachten.

In een recente gepoolde analyse (n = 3670) zijn de gegevens uit de boven-staande trials toegevoegd aan de data uit 6 eerder uitgevoerde trials. Deze analyse toont dat intraveneuze trombolyse met alteplase tot 4,5 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen effectief en veilig is. De kans op een gunstige uitkomst (gedefinieerd als een mRs 0 of 1 na 90 dagen) neemt echter duidelijk af naarmate de tijd verstrijkt. De berekende odds ratio’s voor een gunstige uitkomst zijn 2,55 (95%-BI 1,44 tot 4,52) voor behandeling binnen de termijn &lt 1,5 uur, 1,64 (95%-BI 1,12 tot 2,40) voor de termijn 1,5 tot 3 uur en 1,34 (95%-BI 1,06 tot 1,68) voor de termijn 3 tot 4,5 uur ten gunste van de patiënten behandeld met intraveneus alteplase in vergelijking tot placebo. Voor het tijdsinterval 4,5 tot 6 uur is er geen significant verschil tussen beide behandelgroepen. De bijbehorende numbers needed to treat staan samengevat in de [tabel]. Grote parenchymale bloedingen wer-den gezien bij 5,2% van alle patiënten die behandeld werden met intraveneus alteplase en bij 1,0% van alle controlepatiënten (OR 5,37; 95%-BI 3,22 tot 8,95; p &lt 0,0001; NNH 24). Er was geen duidelijke relatie met de tijd tot behandeling. De mortaliteit was verhoogd indien de behandeling met alteplase later dan 4,5 uur na het begin van de symptomen gestart werd (OR 1,49; 95%-BI 1,00 tot 2,21) [Lees 2010].

Bovenstaande resultaten tonen dat het veilig en effectief is om patiënten met een herseninfarct tot 4,5 uur na het ontstaan van de uitvalsverschijnselen te behandelen met intraveneuze trombolyse met alteplase. Met het verstrijken van de tijd neemt de effectiviteit van deze behandeling aanzienlijk af. Daarom is een zo snel mogelijke verwijzing nog steeds van essentieel belang. Voor de huisarts betekent dit dat, indien hij op basis van een telefonisch afgenomen anamnese inschat dat een patiënt mogelijk een herseninfarct heeft, waarbij de uitvalsverschijnselen korter dan 4,5 uur bestaan en er, voor zover te beoordelen, geen andere contra-indicaties be-staan, de patiënt met spoed naar het ziekenhuis verwezen moet worden. De huisarts schakelt de ambulance in alvorens hij zelf naar de patiënt gaat. Indien het onbekend is hoe lang de uitvalsverschijnselen bestaan, vraagt de huisarts expliciet naar het moment waarop de patiënt voor het laatst zonder uitvalsverschijnselen is gezien.