Wetenschap

Homocysteïnespiegel en cardiovasculair risico

0 reacties
Gepubliceerd
3 juni 2015
Dossier
In de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement komen volgens de SCORE-risicofunctie patiënten met een 10-jaarsrisico van 20% of meer op cardiovasculaire ziekte of sterfte in aanmerking voor preventieve medicamenteuze behandeling (antihypertensiva en/of cholesterolverlagers).1 Deze risicofunctie is gevalideerd tot een leeftijd van 70 jaar en gaat uit van de klassieke risicofactoren: leeftijd, geslacht, rookstatus, systolische bloeddruk en cholesterolratio. Volgens de toelichting bij de standaard ligt het in de lijn der verwachting dat het risico van 70-plussers minstens gelijk is aan dat van 70-jarigen.
Echter, op hogere leeftijd verandert bijvoorbeeld de mate waarin de systolische bloeddruk het cardiovasculair risico beïnvloedt. Op zeer hoge leeftijd blijkt uit de Leiden 85-plus Studie zelfs dat de klassieke risicofactoren en bijbehorende risicofuncties het cardiovasculair risico niet meer adequaat voorspellen.2 Er is dan ook veel onderzoek gaande naar de mogelijkheden om op basis van andere factoren, zoals biomarkers, het cardiovasculaire risico beter te voorspellen, zeker op hogere leeftijd. Een van deze biomarkers is het aminozuur homocysteïne.

Homocysteïne en cardiovasculaire ziekte

Verschillende epidemiologische onderzoeken hebben laten zien dat een matig verhoogde homocysteïnespiegel geassocieerd is met een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten,345 zelfs tot op hoge leeftijd.26 De homocysteïnespiegel identificeert bij ouderen zonder cardiovasculaire voorgeschiedenis nauwkeurig degenen met een verhoogd risico.2 Het verlagen van de homocysteïnespiegel met foliumzuur heeft echter geen effect op de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen.78 Er is dus geen duidelijke causale relatie tussen een hoge homocysteïnespiegel en het cardiovasculaire risico. Mogelijk is er een nog onbekende (combinatie van) factor(en) die zowel de homocysteïnespiegel beïnvloedt als het cardiovasculaire risico. Dit roept de vraag op welke waarde homocysteïne dan nog heeft als cardiovasculaire risicopredictor.

Homocysteïne voorspelt behandeleffect

Om als huisarts preventieve cardiovasculaire medicatie te adviseren aan patiënten, is naast het voorspelde absolute cardiovasculaire risico, ook het voorspelde behandeleffect van belang. In de PROSPER study9 voorspelden wij onlangs het cardiovasculaire risico op basis van homocysteïnespiegels en beschreven wij de verschillen in behandeleffect met pravastatine.10 PROSPER is een dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek onder ouderen met een cardiovasculaire voorgeschiedenis of met risicofactoren voor cardiovasculaire ziekten, naar het effect van preventieve behandeling met pravastatine (n = 3522, leeftijd 70-82 jaar, 1765 mannen, gemiddelde follow-uptijd 3,2 jaar). Nadat eerdere onderzoeken hebben laten zien dat een verhoogde homocysteïnespiegel geassocieerd is met een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten op hogere leeftijd, zijn alsnog in de biobank baselinemonsters homocysteïnespiegels bepaald. De verdeling van deelnemers met en zonder cardiovasculaire voorgeschiedenis was gelijk over de groepen met lage, gemiddelde en hoge homocysteïnespiegel, gemiddeld had 48% een cardiovasculaire voorgeschiedenis. Deelnemers met een hoge homocysteïnespiegel hadden een 1,8 maal grotere kans op het krijgen van al dan niet fatale coronaire hartziekten dan deelnemers met een lage homocysteïnespiegel (HR 1,8; 95%-BI 1,2 tot 2,5), ook wanneer er gecorrigeerd werd voor cardiovasculaire voorgeschiedenis, klassieke risicofactoren, diabetes, CRP en nierfunctie. De [figuur] toont dat in de groep met een lage homocysteïnespiegel pravastatine geen effect had op de cumulatieve incidentie van al dan niet fatale coronaire hartziekten; in de hoge homocysteïnegroep is wel een behandeleffect van pravastatine zichtbaar (HR 0,57; 95%-BI 0,41 tot 0,81). In de groep met een lage homocysteïnespiegel was het absolute risico op al dan niet fatale coronaire hartziekten in de placebogroep 8,2% en in de pravastatinegroep 6,7%. In de groep met een hoge homocysteïnespiegel daalde het absolute risico op al dan niet fatale coronaire hartziekten bij het gebruik van pravastatine met 6,7% van 15,9% in de placebogroep tot 9,2% in de pravastatinegroep. Dit betekent dat vijftien mensen met een hoge homocysteïnespiegel behandeling behoeven met pravastatine gedurende 3,2 jaar om één extra al dan niet fatale coronaire hartziekte te voorkomen. In de groep met een lage homocysteïnespiegel moesten 65 mensen gedurende 3,2 jaar behandeld worden om hetzelfde resultaat te behalen. De multiplicatieve interactieterm (pravastatinebehandeling x homocysteïnespiegel) was niet significant (p = 0,10), het valt dus niet met zekerheid te zeggen dat een behandeling met pravastatine een grotere risicoreductie geeft bij hoge dan bij lage homocysteïnespiegels. Toch blijft overeind dat zelfs bij een gelijk relatief behandeleffect behandeling in de hoogrisicogroep de grootste absolute risicoreductie geeft, omdat in deze groep nu eenmaal het absolute aantal te voorkomen incidenten het hoogste is.

Maar homocysteïne is geen oorzaak

Hoewel homocysteïne cardiovasculaire ziekte en behandeleffect voorspelt, lijken huisartsen het niet vanzelfsprekend te vinden om homocysteïne te bepalen, omdat er geen oorzakelijk verband is. Het invoeren van een dergelijke omslag in denken kost tijd. Dat hebben we ook gezien bij de invoering van de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement. Toen kostte het veel tijd om de omschakeling in het denken te bereiken dat het cardiovasculaire risico bepaalt of medicamenteuze behandeling zinvol is en niet zozeer de (hoogte van de) afzonderlijke risicofactoren: bij patiënten met een cardiovasculair risico groter dan 20% is het volgens de SCORE-tabel zinvol om het gehele palet aan cardiovasculaire medicatie te geven, zonder het behandeleffect af te meten aan de bloeddruk of het cholesterolgehalte (mits de systolische bloeddruk > 140 mmHg en het LDL > 2,5 mmol/l). Zelfs al hebben patiënten geen absoluut verhoogd LDL-cholesterol (maar wel boven de behandelstreefwaarde van 2,5 mmol/l), dan zijn cholesterolverlagers voor deze groep patiënten met verhoogd risico toch een zinvolle toevoeging.
Bij homocysteïne moet het causale denkkader losgelaten worden: een verlaging van de homocysteïnespiegel geeft geen verlaging van het cardiovasculaire risico, maar toch kan een homocysteïnebepaling gebruikt worden om het cardiovasculaire risico en eventuele behandeleffect te voorspellen. Het gebruik van een marker om risico’s te schatten, zonder causaal verband tussen de marker en de ziekte, gebeurt overigens wel vaker: nicotinevlekken op de vingers zijn een goede risico-indicator voor longkanker en hart- en vaatziekten, terwijl het schoonboenen van nicotinevlekken natuurlijk geen enkel risicoverlagend effect heeft. Homocysteïne is, net als nicotinevlekken, geen etiologische factor, maar wel een goede predictor. Op basis van een niet-etiologische factor kan dus een groep patiënten geselecteerd worden met een verhoogd cardiovasculair risico die het meeste baat heeft bij preventieve cardiovasculaire behandeling met pravastatine. Met deze epidemiologische benadering kunnen in de toekomst andere nieuwe cardiovasculaire risicofactoren geïdentificeerd worden, zonder dat er een causaal verband aan ten grondslag hoeft te liggen.
Gezien de tijd die het gekost heeft om de omslag in het denken te bewerkstelligen bij de invoering van de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement, vinden causale, direct gerelateerde risicofactoren waarschijnlijk makkelijker hun weg naar de praktijk van alle dag. De nieuwe biomarkers N-terminal pro-brain natriuretic peptide en troponine T – beide markers van schade aan het hart, waarnaar op dit moment veel onderzoek plaatsvindt – zijn hiervan goede voorbeelden. Als het voorspelde behandeleffect van deze nieuwe biomarkers gelijk is aan de voorspellende waarde van homocysteïne, zullen deze nieuwe biomarkers meer aanspreken in de huisartsenpraktijk en daardoor eenvoudiger te implementeren zijn. Een keuze voor deze direct gerelateerde biomarkers boven een epidemiologische biomarker als homocysteïne, moet echter op basis van absolute risicoreductie en number needed to treat gemaakt worden en niet (alleen) op basis van de eenvoudige logica uit het causale denkkader.

Literatuur

  • 1.NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (eerste herziening). Huisarts Wet 2012;55:14-28.
  • 2.De Ruijter W, Westendorp RG, Assendelft WJ, Den Elzen WP, De Craen AJ, Le Cessie S, et al. Use of Framingham risk score and new biomarkers to predict cardiovascular mortality in older people: population based observational cohort study. BMJ 2009;338:a3083.
  • 3.Stampfer MJ, Malinow MR, Willett WC, Newcomer LM, Upson B, Ullmann D, et al. A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA 1992;268:877-81.
  • 4.Graham IM, Daly LE, Refsum HM, Robinson K, Brattstrom LE, Ueland PM, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA 1997;277:1775-81.
  • 5.Evans RW, Shaten BJ, Hempel JD, Cutler JA, Kuller LH. Homocyst(e)ine and risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1947-53.
  • 6.Veeranna V, Zalawadiya SK, Niraj A, Pradhan J, Ference B, Burack RC, et al. Homocysteine and reclassification of cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol 2011;58:1025-33.
  • 7.Clarke R, Halsey J, Lewington S, Lonn E, Armitage J, Manson JE, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med 2010;170:1622-31.
  • 8.Miller ER 3rd, Juraschek S, Pastor-Barriuso R, Bazzano LA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analysis of folic acid supplementation trials on risk of cardiovascular disease and risk interaction with baseline homocysteine levels. Am J Cardiol 2010;106(4):517-27.
  • 9.Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623-30.
  • 10.Drewes YM, Poortvliet RK, Blom JW, De Ruijter W, Westendorp RG, Stott DJ, et al. Homocysteine levels and treatment effect in the prospective study of pravastatin in the elderly at risk. J Am Geriatr Soc 2014;62:213-21.

Reacties

Er zijn nog geen reacties

Verder lezen