De onlangs gepubliceerde nieuwe multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement vormt de leidraad voor de herziene NHG-Standaard CVRM.1 Nieuw in deze richtlijn is het advies om de streefwaarde voor LDL-cholesterol (in het vervolg ‘LDL’) te verlagen van < 2,6 naar 1,8 mmol/l bij patiënten jonger dan zeventig jaar met hart- en vaatziekten. Hiermee volgt de werkgroep de adviezen van de Europese richtlijn Cardiovascular disease prevention in clinical practice uit 2016.2
Wij onderschrijven het belang van preventie, maar trekken de wetenschappelijke onderbouwing voor het verlagen van de streefwaarde in twijfel. In deze bijdrage zullen we de volgende vragen beantwoorden:
-
Is er voldoende wetenschappelijk bewijs dat het verder verlagen van de LDL-streefwaarden naar 1,8 mmol/l leidt tot klinisch relevant minder cardiovasculaire events en/of sterfte?
-
Zijn de aard en het vóórkomen van bijwerkingen voldoende onderzocht?
-
Zijn de onderzoeken die voor de onderbouwing van de LDL-verlaging pleiten uitgevoerd door onafhankelijke onderzoekers?
Zoals de richtlijn in de eerste paragraaf aangeeft is er ondubbelzinnig bewijs dat verlaging van plasma-LDL het risico op hart- en vaatziekten verkleint, zoals blijkt uit de resultaten van epidemiologische onderzoeken en RCT’s naar statines versus placebo. Het is dan ook breed geaccepteerd dat LDL-verlaging een belangrijk doel is bij de preventie van recidief hart- en vaatziekten. Sinds enige tijd hanteren huisartsen een LDL van < 2,6 mmol/l als streefwaarde, terwijl cardiologen een streefwaarde van 1,8 aanhouden. De werkgroep wijst er terecht op dat dit bij patiënten tot verwarring leidt. Een harmonisatie van de twee richtlijnen is wenselijk om onder meer de therapietrouw verder te kunnen bevorderen, benadrukt de werkgroep.
In hun zoektocht naar een uniforme behandeling van onze hoogrisicopatiënten in de eerste lijn stelt de werkgroep een belangrijke wetenschappelijke vraag: ‘Welke streefwaarde van LDL dient te worden gehanteerd bij de behandeling van patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten?’1 Om deze vraag te beantwoorden stelde de werkgroep in 2017 een PICO op voor Medline en Embase, die geen bruikbare nieuwe onderzoeken opleverde. De werkgroep concludeert dat er geen gerandomiseerde onderzoeken zijn gedaan die specifieke streefwaarden voor LDL met elkaar hebben vergeleken.1
Zoektocht aanvullend bewijs
Wij voerden in februari 2019 een vergelijkbare zoekopdracht uit om na te gaan of er relevante of aanvullende literatuur is die de werkgroep mogelijk niet gevonden heeft (zie het kader).
Eigen literatuuronderzoek
Op 28 februari 2019 hebben we in Embase, Medline Ovid en Cochrane CENTRAL gezocht met onderstaande zoektermen. Daarnaast kregen we hulp bij het zoeken naar aanvullende/andere relevante onderzoeken van Wichor Bramer, biomedisch informatiespecialist van de medische bibliotheek van het Erasmus MC. Zie [tabel 1] voor de resultaten van ons literatuuronderzoek.
P: volwassenen met CVA/ACS in de VG
I: LDL < 1,8
C: LDL < 2,6
O: nieuwe cardiovasculaire events en/of sterfte
Zoekstrategie
(‘low density lipoprotein cholesterol’/de OR ‘low density lipoprotein’/de OR ‘very low density lipoprotein cholesterol’/de OR (‘low density lipoprotein*’ OR ldl):ab,ti) AND (‘cerebrovascular accident’/exp OR ‘heart infarction’/exp OR ‘acute coronary syndrome’/exp OR ‘sudden cardiac death’/de OR (((cerebrovascul* OR cerebro-vascul*) NEXT/1 accident*) OR cva OR stroke* OR ((heart OR myocard*) NEAR/3 infarct*) OR (acute NEAR/3 coronar* NEAR/3 syndrom*) OR (cardiovascular NEAR/3 (event* OR patient*)) OR (sudden NEAR/3 death)):ab,ti) AND ((‘cholesterol blood level’/de AND (achievement/de)) OR ‘reference value’/exp OR ‘goal attainment’/de OR (((level* OR value*) NEAR/6 (reference OR normal OR abnormal OR target* OR reduction* OR borderline* OR limit*)) OR ((treatment OR therap* OR ldl OR cholesterol*) NEAR/3 (target* OR goal*)) OR (goal NEAR/3 attainment*)):ab,ti) AND (‘risk’/de OR ‘risk reduction’/exp OR ‘risk factor’/de OR ‘risk assessment’/de OR ‘high risk patient’/de OR ‘mortality’/exp OR ‘survival’/exp OR ‘secondary prevention’/de OR ‘cardiovascular risk’/de OR ‘coronary risk’/de OR ‘risk management’/de OR (risk* OR mortalit* OR surviv* OR (secondar* NEAR/3 prevent*)):ab,ti)
Met dezelfde PICO vonden we 285 artikelen. Na exclusie van artikelen die niet keken naar het LDL-cholesterol of een andere uitkomstmaat dan cardiovasculaire events of sterfte hanteerden, en van artikelen die reeds in het kader van de richtlijn beoordeeld waren, bleven er 22 over. Vijftien daarvan bleken niet geschikt voor het beantwoorden van de PICO. De resterende 7 artikelen (6 observationele onderzoeken en 1 quasigerandomiseerde RCT) beoordeelden we op kwaliteit en betrouwbaarheid [tabel 1].39
De door ons gevonden artikelen blijken methodologisch zwak of onvoldoende valide en zijn niet generaliseerbaar naar de Nederlandse huisartsenpopulatie. We hebben dus geen aanvullend bewijs gevonden dat de streefwaarde van 1,8 mmol/l ondersteunt dan wel verwerpt.
Onderbouwing van het verlagen van de streefwaarde
Hoewel strikt wetenschappelijk bewijs ontbreekt voor het streven naar een bepaalde maximale LDL-concentratie (2,6 of 1,8 mmol/l) voor het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten, kiest de herziene NHG-Standaard CVRM toch voor een LDL-streefwaarde van 1,8 mmol/l. De werkgroep geeft daarvoor twee redenen. Ten eerste zijn de behandeldoelen voor hypercholesterolemie van de eerste lijn daardoor dezelfde als die van de tweede lijn, die deze streefwaarde reeds hanteert. Ten tweede lijkt verlagen van de streefwaarde een redelijk doel, gezien de positieve resultaten op cardiovasculaire events van trials die intensievere lipidenverlaging en minder intensieve lipidenverlaging met elkaar vergeleken. De werkgroep voert drie systematische reviews en zeven RCT’s als bewijs aan.1020
Ondanks een helder beschreven PICO- en zoekstrategie beschrijft de werkgroep niet hoe de selectie van deze reviews en RCT’s tot stand is gekomen. Is hier sprake van cherry picking? Zo vonden wij een review die de werkgroep na de eerdere PICO-search uitsloot, die stelt dat bewijs voor intensievere lipidenverlaging op klinisch relevante eindpunten ontbreekt.20 Het is onduidelijk waarom de werkgroep deze review niet bespreekt.
We hebben de door de werkgroep geselecteerde artikelen die leidend waren voor het vaststellen van de nieuwe streefwaarde beoordeeld op validiteit, toepasbaarheid en relevantie. Een paar zaken vallen op.
De systematische reviews
De review die intensieve cholesterolverlaging vergelijkt met een hoge dosis statine geeft geen beschrijving van de zoek-actie, de gegevensextractie of de kwaliteitsbeoordeling.10 Bovendien includeert deze review onderzoeken die geen antwoord geven op de PICO-vraagstelling (die onderzoeken vergelijken onder andere het gebruik van PCSK9-remmers met placebo). Daarom achten wij de klinische heterogeniteit van de geïncludeerde RCT’s in deze review te groot voor een meta-analyse. De geïncludeerde onderzoeken vertekenen de uitkomsten en overschatten waarschijnlijk de risicoreductie van intensievere lipidenverlaging, iets waar de review verder niet op ingaat.
Een ander onderzoek concludeert dat de bewijskracht voor het afnemen van het aantal events door intensievere lipidenverlaging zwak tot zeer zwak wordt wanneer de PCSK9-remmer versus placebo-onderzoeken niet in de analyse worden meegenomen.12 In een andere review wordt het bewijs voor intensievere cholesterolbehandeling met ezetemibe nagenoeg volledig door één RCT geleverd.11 Daardoor heeft deze review weinig meerwaarde. Op basis van de genoemde argumenten moeten we concluderen dat deze drie reviews ongeschikt zijn als onderbouwing van de richtlijn.
De RCT’s
De werkgroep heeft op basis van de eerder genoemde zeven RCT’s een meta-analyse verricht, die zou aantonen dat intensievere behandeling tot een significante reductie van hart- en vaatziekten leidt. Geen van deze trials laat een significante afname zien van cardiovasculaire sterfte bij agressieve lipidenverlaging [tabel 2], wat de werkgroep ook erkent. Er zou bij een agressieve aanpak echter wel een significante reductie in hart- en vaatziekten aantoonbaar zijn. De meta-analyse wordt samengevat in een boomgrafiek van de RCT’s met de hazardratio op de x-as. Interpretatie van die grafiek is lastig omdat er voor elk onderzoek (meerdere) samengestelde, onderling verschillende uitkomstmaten worden gebruikt. De meta-analyse van de werkgroep vergelijkt dus uiteenlopende samengestelde uitkomstmaten, wat het combineren van de gegevens problematisch maakt.
Het is opvallend dat sommige onderzoeken in hun statistische analyse wel de kans op opname als gevolg van instabiele angina pectoris of kans op revascularisatie meenemen, terwijl andere dat niet doen. Omdat deze maten frequenter voorkomen kunnen ze een grote impact hebben gehad op de uiteindelijk samengestelde uitkomstmaat. Het is de vraag of het terecht is de kans op revascularisatie mee te nemen in de beoordeling van het effect op hart- en vaatziekten. De noodzaak van revascularisatie is immers afhankelijk van landelijke richtlijnen en er bestaan geen eenduidige internationale afkapwaarden of criteria.21
De klinische heterogeniteit van de RCT’s ontstaat door verschillen in onderzoekspopulaties en in de behandeling van controle- en interventiegroepen [tabel 2]. Drie trials onderzochten alleen patiënten met een myocardinfarct in de voorgeschiedenis.1416 Twee andere includeerden patiënten met familiaire hypercholesterolemie.1819 De gebruikte therapieën in de verschillende onderzoeken lopen zeer uiteen. Als minder intensieve therapie wordt vaak simvastatine gebruikt in uiteenlopende doseringen van 10 tot 80 mg. Drie trials gebruikten als interventiebehandeling een PCSK9-remmer en een vierde gebruikte als enige ezetemibe.1619 De overige vier vergeleken lage en hoge doses statines.
Opvallend is dat om onduidelijke redenen verschillende soorten statines in één onderzoek met elkaar worden vergeleken. De richtlijn benoemt dit probleem ook en zegt hierover ‘Meta-analyses laten zien dat de risicoreductie op hart- en vaatziekten recht evenredig is met de daling in LDL. Hoe deze LDL-daling bereikt wordt, blijkt niet veel uit te maken.’ De richtlijn maakt echter niet duidelijk op welke meta-analyses deze bewering is gebaseerd.
Ons vallen nog enkele methodologische tekortkomingen op. Voor één trial geldt het placebo- versus interventie-effect, waarbij de controlegroep de eerste vier maanden geen statinetherapie ontving.13 Volgens ons is de uitkomst van deze trial daarom niet te interpreteren. Overigens bleek er in deze trial geen significant verschil te zijn in de primaire uitkomstmaat. Verder is het noemenswaardig dat de trial waaraan de richtlijn het meeste gewicht geeft tijdens het onderzoek in totaal vijf protocolwijzigingen doorvoerde: aanpassingen van in- en exclusiecriteria, populatiegrootte, en het niet langer ophogen van simvastatine naar 80 mg bij onvoldoende LDL-daling.16 Twee andere onderzoeken zijn voortijdig beëindigd vanwege de vorming van antilichamen, waardoor de oorspronkelijk geplande analyses niet mogelijk waren.1819
Tot slot hebben alle onderzoeken een relatief korte follow-up, variërend van zeven maanden tot zeven jaar, met een mediane follow-up van drie jaar. Het valt te betwijfelen of dit lang genoeg is om het effect van een preventieve behandeling te onderzoeken.
Naar ons oordeel leveren de zeven RCT’s onvoldoende argumenten op om het LDL van 2,6 naar 1,8 te verlagen. Bovendien zijn ze te heterogeen om te poolen in een meta-analyse, gezien de uiteenlopende samengestelde uitkomstmaten, de verschillen in de onderzoekspopulaties en de verschillen in de toegepaste behandelingen in de controle- en interventiegroepen.
Bijwerkingen door agressieve aanpak
De lagere streefwaarde die de werkgroep presenteert vereist bij een groot deel van de patiënten een agressieve aanpak. Om dit doel te bereiken zal een hogere dosis statine of toevoeging van ezetemibe, dan wel een PCSK9-remmer noodzakelijk zijn. Het verhogen van de statinedosis heeft consequenties. Statines hebben bijwerkingen, zowel op de korte als de lange termijn. Ze kunnen lever- en nierfunctiestoornissen, en spierklachten veroorzaken, en op de langere termijn kunnen ze het risico op cataract en diabetes mellitus verhogen.23 Dit geldt ook voor de andere cholesterolverlagers, zoals PCSK9-remmers, waarbij er naast plaatselijke reacties op de injectieplaats en allergische reacties, ook een verhoogd risico is op cognitieve stoornissen op de lange termijn.24 Bovendien zijn de langetermijneffecten van een intensievere aanpak voor deze middelen nog onvoldoende onderzocht. De follow-upduur van RCT’s die een intensieve cholesterolverlaging onderzochten met PCSK9-remmers was maximaal vier jaar.24 Er is dus meer onderzoek naar de negatieve effecten op lange termijn nodig. Twee trials zijn voortijdig gestopt, omdat uit andere onderzoeken met hetzelfde middel bleek dat het mogelijk niet veilig was.1819
Volgens de richtlijn is het acceptabel wanneer een patiënt door de lipidenverlagende medicatie aanzienlijk lagere LDL-waarden dan de streefwaarde bereikt. Sterker nog, zo stelt de richtlijn: ‘Er bestaan (…) aanwijzingen dat het bereiken van een LDL-C (veel) lager dan de streefwaarde veilig is en mogelijk zelfs gepaard gaat met een (nog) lager risico op hart- en vaatziekten.’ De richtlijn onderbouwt deze uitspraak niet.
Wij willen tevens aandacht vragen voor het gebrek aan onderzoek naar de mogelijk nadelige effecten van een laag LDL. Lipoproteïnen, waaronder LDL, spelen niet alleen een belangrijke rol bij het transport van circulerende vetten, maar ook bij de celmembraansynthese en de productie van steroïdhormonen, galzouten en vitamine D.25 Mogelijk heeft cholesterol ook een functie in de ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel, hoewel dit laatste mechanisme nog niet geheel is opgehelderd.26 Langdurig zeer lage LDL-concentraties kunnen deze functies in gevaar brengen. Meer onderzoek is noodzakelijk alvorens we het credo ‘the lower, the better’ kunnen uitdragen.
Belangenverstrengeling
De zeven RCT’s uit de richtlijn die voor een lagere LDL-streefwaarde pleiten zijn allemaal gesponsord door grote internationale farmaceutische bedrijven. Daarnaast zijn de verzamelde gegevens van het merendeel van de onderzoeken in handen van diezelfde bedrijven.27 Dit betekent niet dat de methoden en uitkomsten genegeerd kunnen worden, maar het bevordert de transparantie bepaald niet.
De grootste meta-analyses op het gebied van cholesterolverlaging zijn van de hand van een groep wetenschappers verenigd in de Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. De resultaten van hun onderzoeken worden gebruikt voor meta-analyses. De richtlijn haalt enkele van deze reviews aan.2830 Het werk voor de analyses wordt betaald door verschillende nationale fondsen, maar de gebruikte RCT’s zijn vrijwel allemaal gesponsord door de farmaceutische industrie.27 Tevens zijn er bij het maken van de analyses waarnemers van deze bedrijven aanwezig en worden alleen die gegevens met hen gedeeld die noodzakelijk zijn voor de vooraf geformuleerde onderzoeksvraag. Ook hebben onafhankelijke onderzoekers geen toegang tot de gegevens van de CTT en de farmaceutische bedrijven, waardoor validering van de analyses onmogelijk is. Dit alles blijkt uit correspondentie tussen het British Medical Journal en de CTT in 2014.31
Conclusie
Wij komen tot drie conclusies:
-
Er is momenteel onvoldoende wetenschappelijk bewijs dat het verder verlagen van de LDL-streefwaarden naar 1,8 mmol/l leidt tot klinisch relevant minder cardiovasculaire events en/of sterfte.
-
Er bestaat onduidelijkheid over het voorkomen van bijwerkingen, waardoor er geen afweging kan worden gemaakt tussen het number needed to treat en het number needed to harm.
-
De RCT’s zijn door de industrie uitgevoerd en onafhankelijke onderzoekers hadden geen onbeperkte toegang tot de gegevens.
Aanbevelingen voor de praktijk
We zijn van mening dat we bij patiënten jonger dan zeventig jaar met hart- en vaatziekten in de voorgeschiedenis evidence-based van de huidige richtlijn kunnen afwijken en de reeds geldende streefwaarde van 2,6 mmol/l kunnen aanhouden. Het handhaven van < 2,6 mmol/l als streefwaarde is beter te verdedigen dan aanpassing naar 1,8 mmol/l, omdat goed onderzoek naar het effect van een lagere streefwaarde dan wel intensievere cholesterolverlagende therapie vooralsnog ontbreekt; omdat bij een agressievere aanpak van LDL meer patiënten last zullen krijgen van bijwerkingen en omdat het invoeren van een LDL naar 1,8 mmol/l een grote inspanning zal vergen van de eerste lijn en gepaard gaat met extra maatschappelijke kosten. Uiteraard hopen we dat toekomstig onderzoek naar LDL-streefwaarden behandelaren in de eerste en tweede lijn meer handvatten zal bieden.
In het septembernummer van H&W reageren diverse auteurs op de in het voorjaar van 2019 verschenen herziene NHG-Standaard/multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement.
Lees ook:
| Ahn et al. (2017)6 | Interventie: LDL-C < 1,8 mmol/l | Controle: LDL-C > 1,8 mmol/l | Follow-up: 1 jaar |
|---|---|---|---|
| Populatie | Koreanen met een doorgemaakt MI, gegevens gehaald uit KAMIR (Korean Acute Myocardial Infarction Registry) | ||
| Uitkomstmaat | Cardiale sterfte, nieuw MI, significante stenose en CABG na 1 jaar follow-up | ||
| Resultaat | Events: 80 events per 1292 patiënten = 62 events per 1000 persoonsjarenInterventiegroep: 65 per 1000 persoonsjarenControlegroep: 59 per 1000 persoonsjaren | Mortaliteit:interventiegroep: 3controlegroep: 3 | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Observationeel onderzoekMethode van selectie, confounding en selectiebias niet geheel uit te sluitenFollow-upperiode is relatief kortDieet niet meegenomen in analyse | ||
| Lee et al. (2016)4 | Interventie: LDL < 1,8 mmol/l | Controle: LDL > 1,8 mmol/l | Follow-up: 30,2 maanden = 2,51 jaar met sd 13,8 maanden |
| Populatie | Na 3 tot 6 maanden wordt na operatieve ingreep voor PAV LDL bepaald. Statinegebruik is niet obligaat. De patiënt wordt op basis van de uitslag ingedeeld:Groep A: LDL < 1,8 mmol/l (n = 160) = laagcholesterolgroepGroep B: LDL > 1,8 mmol/l (n = 182) = hoogcholesterolgroep | ||
| Uitkomstmaat | Algemene cardiale sterfte, non-fatale MI en CVA | ||
| Resultaten | Events: minder algemene non-fatale MI en CVAGeen verschil op individuele non-fatale MI en CVA | Mortaliteit: minder algemene sterfte en gecombineerde eindpuntsterfte, CV-sterfte. Geen verschil op individuele CV-dood | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Past niet bij de PICO in verband met de patiëntenpopulatie.Retrospectief onderzoek waarbij bijvoorbeeld dieet en beweging niet zijn meegenomen. Na 1 jaar is niet duidelijk of de populaties in groep A en B nog significant verschillen in LDL-waarde.De percentages in de resultaten kloppen niet. | ||
| Lee et al. (2011)5 | Interventie: wel statine | Controle: geen statine | Follow-up: 1 jaar |
| Populatie | Patiënten met een MI in Zuid-Korea. Patiënten gevolgd die opgenomen zijn met een MI met een baseline LDL van < 1,8 mmol/l | ||
| Uitkomstmaat | Revascularisatie, MI, sterfte | ||
| Resultaat | Events: het statinecohort zou een betere overleving hebben na revascularisatie, maar niet op recurrent MI | Mortaliteit: het statinecohort zou een betere overleving op cardiale sterfte hebben, maar niet op de algehele mortaliteit. | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Er zit bias in het onderzoek, de statinegroep zit op de baseline significant beter in de hartmedicatie en beter in de antistolling bij start van het onderzoek. Door de opzet van dit onderzoek en de verschillen in baseline zijn er geen uitspraken te doen over het effect van statineverlaging LDL naar 1,8 mmol/l. | ||
| Cho et al. (2015)7 | Interventie:≥ 50% LDL-C-reductie< LDL-C 1,8 mmol/l | Controle:< 50% LDL-C-reductie> LDL-C 1,8 mmol/l | Follow-up: 2 jaar |
| Populatie | Koreanen met een doorgemaakt MI, gegevens afkomstig uit KAMIR (zie Ahn et al. (2017)6) | ||
| Uitkomstmaat | Cardiale sterfte, nieuw MI, PCI en CABG | ||
| Resultaat | Events:≥ 50% LDL-C-reductie (n = 428): 88< LDL-C 1,8 mmol/l (n = 625): 168< 50% LDL-C-reductie (n = 877): 265> LDL-C 1,8 mmol/l (n = 680): 185 | Mortaliteit:≥ 50% LDL-C-reductie: 5< LDL-C 1,8 mmol/l: 8< 50% LDL-C-reductie: 10> LDL-C 1,8 mmol/l: 7 | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Observationeel onderzoekRisico op survivor bias, lost to follow-up 47%Spontane LDL-daling < 1,8 mmol/l meegenomen in de analyse, niet alleen gekeken naar intensiveren behandelingNiet gekeken naar leefstijlfactoren | ||
| Hagiwara et al. (2017)3 | Interventie: LDL < 1,8 mmol/l met pitavastine en ezetemibe | Controle: LDL 2,3-2,6 mmol/l met monotherapie pitavastine | Follow-up: 36 maanden |
| Populatie | STEMI/non-STEMi/IAP < 72 uur met LDL > 2,6 mmol/l | ||
| Uitkomstmaat | Samengesteld primair eindpunt: het eerst optreden van sterfte, MI, CVA, IAP, PCI of CABGSecundair eindpunt: CV-event (niet-fatale MI, niet-fatale CVA, IAP, CABG. All-cause mortality, hartfalen, inflammatory markers, alle adverse events | ||
| Resultaat | Events: in de interventiegroep wordt een lager LDL gehaald (1,68 versus 2,19 mmol/l), maar worden geen verschillen gevonden in primair eindpunt in zowel de interventie- als in de controlegroep. | Mortaliteit: in de interventiegroep wordt een lager LDL gehaald (1,68 versus 2,19 mmol/l), maar worden geen verschillen gevonden in primair eindpunt in zowel de interventie- als in de controlegroep. | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Niet goed gerandomiseerd onderzoek, met mogelijk gunstigere prognose in de interventiegroepDe therapie met statine en ezetemibe verlaagt de LDL, maar er is geen effect met betrekking tot optreden van CV-events.Als dit onderzoek iets aantoont is het dat het de stelling ‘the lower, the better’ niet ondersteunt. | ||
| Wang et al. (2017)9 | Interventie: LDL-C < 1,8 mmol/l | Controle: LDL-C < 2,6 mmol/l | Follow-up: 1 jaar maximaal |
| Populatie | Etnische Chinezen die een PCI hebben ondergaan wegens een ACS | ||
| Uitkomstmaat | Het doormaken van een MACE (major adverse cardiovascular event) in het eerste jaar na de PCI-procedure | ||
| Resultaat (geïncludeerd 1684, van wie 79% mannen) | Events: MACE binnen 1 jaar. Groep met LDL < 2,6 mmol/l lijkt een voordeel te hebben (kleinere kans op een MACE) ten opzichte van de groep van LDL > 2,6 mmol/l.LDL 1 < 1,8-groep lijkt geen extra voordeel te hebben ten opzichte van LDL < 2,6-groep. | Mortaliteit: zie events. | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Observationeel onderzoekOnderzoek is niet goed toepasbaar op de Nederlandse eerstelijnspopulatie, want dit is een onderzoek met alleen Chinezen. | ||
| Leibowitz et al. (2016)8 | Interventie:LDL < 1,81 mmol/l (low) | Controle: LDL, 2 categorieën, namelijk: < 1,82-2,59 mmol/l (moderate) en 2,60-3,36 mmol/l (high) | Follow-up: LDL-meting na minstens 1 jaar statinegebruik, follow-up gemiddeld 1,6 maanden |
| Populatie | 31.619 patiënten die 80% therapietrouw zijn en 54.884 patiënten die 50-80% therapietrouw zijn (deze worden maar in een beperkte analyse meegenomen) | ||
| Uitkomstmaat | MACE en all-cause mortality | ||
| Resultaat | Events:low: 78,1 per 1000 persoonsjarenmoderate: 71 per 1000 persoonsjarenhigh: 81,3 per 1000 persoonsjaren | Mortaliteit naar oorzaak niet beschikbaar | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Retrospectief cohortonderzoekConfounding door onbekende factorenInvloed van therapietrouw op de resultaten |
| Spire 118 | Interventie: bococizumab 150 mg 1x/2 weken + statine | Controle: placebo + statine | Follow-up: mediaan 7 maanden |
|---|---|---|---|
| Populatie17.000 (gepland) | Leeftijd man > 50 of 35 + FH, vrouw > 60 of 45 + FH; event (secundaire preventie) of voorgeschiedenis van DM/CNI/PAV met bijkomend CV-risico/FH + aanvullend een of meer van het volgende: HDL < 1 roken, hsCRP > 2 lipoproteïne (a) > 50 microalbuminurie (primaire preventie); baseline LDL > 1,8 mmol/l | ||
| Uitkomstmaat | Niet-fatale MI; niet-fatale CVA; hospitalisatie in verband met instabiele angina pectoris met noodzaak tot revascularisatie; dood door HVZ | ||
| Bijwerkingen | Vaker staken therapie in interventiegroep vanwege bijwerkingenReactie injectieplaats groter in interventiegroepLaag percentage follow-up (mogelijk > DM) | ||
| Resultaat | Events: geen significant verschil (346 events) | Mortaliteit: geen significant verschil (124 events) | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Gefinancierd door Pfizer; analyse en beoordeling tevens door werknemers van PfizerVerschillende statines: atorvastatine > 40 mg, rosuvastine > 20 mg, simvastatine > 40 mgVroegtijdig gestaakt vanwege antistoffen tegen bococizumabGrote variatie LDL-C bij gebruik bococizumab | ||
| Spire 219 | Interventie: bococizumab 150 mg 1x/2 weken + statine background | Controle: placebo + statine background | Follow-up: mediaan 12 maanden |
| Populatie11.000 (gepland) | Leeftijd man > 50 of 35 + FH, vrouw > 60 of 45 + FH; event (secundaire preventie) of voorgeschiedenis van DM/CNI/PAV met bijkomend CV-risico/FH + aanvullend een of meer van het volgende: HDL < 1 roken, hsCRP > 2 lipoproteïne (a) > 50 microalbuminurie (primaire preventie); baseline LDL-C > 2,6 | ||
| Uitkomstmaat | Niet-fatale MI; niet-fatale CVA; hospitalisatie in verband met instabiele angina pectoris met noodzaak tot revascularisatie; dood door HVZ | ||
| Bijwerkingen | Reactie injectieplaats groter in interventiegroepLaag percentage follow-up (mogelijk > DM) | ||
| Resultaat | Events: hazardratio 0,79 (95%-BI 0,65-0,97) (403 events) | Mortaliteit: geen significant verschil (113 events) | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Gefinancierd door PfizerVerschillende statines: atorvastatine > 40 mg, rosuvastine > 20 mg, simvastatine > 40 mgVaker gebruik van ezetemibe en vaker familiaire hypercholesterolemie vergeleken met Spire 1 | ||
| FOURIER17 | Interventie: evolocumab 140 mg 1x/2 weken of 1x/ 4 weken | Controle: placebo-injectie 1x/2 of 4 weken | Follow-up: 2,2 jaar |
| Populatie27.564 | 40-85 jaar + klinisch vastgesteld MI/herseninfarct/PAV + LDL > 1,8 mmol/lSimvastatine ≥ 20 mg +/- ezetemibe | ||
| Uitkomstmaat | Cardiovasculaire events risico samen (MI, CVA , instabiel angina pectoris waarvoor opname, coronaire revascularisatie, CV-sterfte), secundaire uitkomstmaat: samengesteld risico op CV-sterfte en herseninfarct of MI | ||
| Bijwerkingen | Geen significant verschil77% van de gehele onderzoekspopulatie ervaart een bijwerking, van wie 24% een ernstige bijwerking (gelijke verdeling evolocumab en placebo) | ||
| Resultaat | Events: significant op samengesteld eindpuntGeen significant verschil in losse eindpunten: CV-sterfte door MI of CVA. Ook geen significant verschil opname voor IAP.Significant verschil in coronaire revascularisatie, MI, CVAARR is max = 1,5% > NNT 67 2,2 jaar | Mortaliteit: geen significant verschil in CV-sterfte dan wel totale sterfte | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Gefinancierd door Amgen; ontwerp en gegevensverzameling door Amgen, gegevensanalyse door TIMI-werkgroepOnduidelijkheid over dosering statine en behandeling van onder andere bloeddruk, DMHoog percentage mannen, 80% hypertensief, 69% ‘high statine use’, waarbij middel en dosering onbekendDe kosten om 1 event of sterfte te voorkomen gedurende 2,2 jaar zijn $ 884.400De gecombineerde primaire uitkomstmaat geeft een vertekend beeld van het werkelijke (niet-significante) risicoverschil op losse eindpunten | ||
| IMPROVE-IT16 | Interventie: simvastatine 40 mg met ezetemibe 10 mg | Controle: simvastatine 40 mg en placebo | Follow-up: event rate berekend na 7 jaar follow-up |
| Populatie18.144 | Leeftijd > 49 jaar en < 10 dagen na een ACS met LDL < 3,2 (zonder voorafgaand statinegebruik) of < 2,6 (met voorafgaand statinegebruik) mmol/l | ||
| Uitkomstmaat | Gecombineerde cardiovasculaire sterfte, niet-fataal MI, niet-fataal CVA, opname in verband met instabiele angina pectoris, en coronaire revascularisatie vanaf 30 dagen na randomisatie | ||
| Bijwerkingen | 42% van de interventiegroep staakte de onderzoeksmedicatie; 10,1% deed dit vanwege bijwerkingen42% van de controlegroep staakte de onderzoeksmedicatie; 10,6% deed dit vanwege bijwerkingen | ||
| Resultaat | Events: ARR van 2,0 over 7 jaar, samengesteld eindpunt. NNT 50 gedurende 7 jaar | Mortaliteit: geen verschil | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Gefinancierd door MerckIn de controlegroep had 26% simvastatine 80 mg en in de interventiegroep 6%.Protocolwijziging ten tijde van trial: simvastatine niet meer opgehoogd naar 80 mg vanwege zorgen over veiligheidSimvastatine werd vervangen door een potentere statine bij onvoldoende LDL-daling. | ||
| A-Z13 | Interventie: simvastatine 40 mg gedurende 1 maand en erna 80 mg/dag | Controle: placebo eerste 4 maanden en erna 20 mg/dag | Follow-up: 2 jaar |
| Populatie4497 | Leeftijd 21-80 + ACS (STEMI of non-STEMI) + LDL < 6,48 mmol/l | ||
| Uitkomstmaat | Samengestelde primaire uitkomstmaat (CV-sterfte, niet-fataal MI, heropname vanwege ACS, CVA) | ||
| Bijwerkingen | Leverfunctiestoornis interventiegroep 0,9% versus 0,4% in controlegroepMyopathie (inclusief rabdomyolyse) interventiegroep 9 versus 1 in controlegroep | ||
| Resultaat | Events: geen significant verschil op primaire uitkomstmaat | Mortaliteit: geen significant verschil | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Gesponsord door Merck; 12 van de 16 auteurs ontvangen gelden van Merck, 4 van de 16 in dienst of aandeelhouderPlacebogroep krijgt eerste 4 maanden geen statine, effect hiervan op uitkomst is betwistbaar | ||
| PROVE-IT15 | Interventie: atorvastatine 80 mg | Controle: pravastatine 40 mg | Follow-up: 18-36 maanden Gemiddeld 24 maanden |
| Populatie4162 | Leeftijd > 18 en opname vanwege ACS in laatste 10 dagenTotaalcholesterol < 6,21 mmol/L of < 5,18 mmol/l bij voorafgaande lipidenverlagende therapie | ||
| Uitkomstmaat | Samengesteld eindpunt: totale sterfte, instabiele angina pectoris waarvoor opname, MI en revascularisatie met PCI of CABG meer dan 30 dagen na randomisatie | ||
| Bijwerkingen | Staken van onderzoeksmedicatie in 33% van interventiegroep en 30,4% in controlegroep binnen 2 jaarALAT-stijging tot meer dan 3x de normaalwaarde bij 3,3% in de interventie- en 1,1% in de controlegroep; myalgie- of CK-stijging bij 3,3% in de interventie- en 1,1% in de controlegroep | ||
| Resultaat | Events: significante ARR van 3,9% in 2 jaar mediane follow-up op gecombineerd eindpunt. NNT: 26Significante verschillen op revascularisatie, samengesteld eindpunt (dood door HVZ + MI + revascularisatie) en opname vanwege instabiele angina pectoris | Mortaliteit: ARR 1,0% in 2 jaar, niet statistisch significant | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Gefinancierd door Bristol-Myers-Squibb en Sankyo | ||
| IDEAL14 | Interventie: atorvastatine 80 mg of 40 mg indien LDL < 1,0 mmol/l | Controle: simvastatine 20 mg of 40 mg indien LDL > 5,0 mmol/l | Follow-up: mediaan 4,8 jaar (spreiding 4,0-5,9 jaar) |
| Populatie8888 | Leeftijd < 80 + acuut MI in voorgeschiedenis | ||
| Uitkomstmaat | Primaire uitkomst groot coronair event (= gecombineerd CV-sterfte/niet-fataal MI/hartstilstand met reanimatie); secundaire uitkomstmaten: groot cardiovasculair event (primaire uitkomstmaat + CVA), elk coronair event (primaire uitkomstmaat + revascularisatie/opname vanwege IAP), elk cardiovasculair event (elk van de bovenstaande + hartfalen/PAV), individuele componenten van bovenstaande clusters, en totale mortaliteit (elke oorzaak) | ||
| Bijwerkingen | Geen verschil in frequentie van alle bijwerkingen samen tussen de groepen. Significant meer staken van onderzoeksmedicatie door bijwerkingen in interventiegroep (9,6%) versus controlegroep (4,2%). Significant meer leverenzymverhoging (> 3x de bovengrens), myalgie, diarree, buikpijn en misselijkheid in de interventiegroep | ||
| Resultaat | Events: geen significant verschil op de primaire uitkomstmaat. Significant op niet-fataal MI, elk CHD-event, groot cardiovasculair event, coronaire revascularisatie, elk cardiovasculair event, PAV | Mortaliteit: geen significant verschil | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Gefinancierd door Pfizer | ||
| TNT20 | Interventie: atorvastatine 80 mg | Controle: atorvastatine 10 mg | Follow-up: mediaan 4,9 jaar |
| Populatie10.001 | Leeftijd 35-75 + HVZ (MI, (actuele) angina pectoris, revascularisatie in voorgeschiedenis) | ||
| Uitkomstmaat | Primaire uitkomst: groot cardiovasculair event: (= gecombineerde CV-sterfte, niet-fatale MI, (niet-)fatale CVA/TIA, hartstilstand waarvoor reanimatie); secundaire uitkomstmaten: groot coronair event (CV-sterfte, niet-fatale MI, hartstilstand waarvoor reanimatie), coronair event (groot coronair event met revascularisatie, angina pectoris), CVA (fataal en niet-fataal, TIA), PAV, opname vanwege hartfalen, elk CV-event en totale mortaliteit (elke oorzaak) | ||
| Bijwerkingen | Significant meer bijwerkingen in de interventiegroep (8,1% versus 5,8% in de controlegroep); significant meer leverenzymafwijkingen in de interventiegroep (1,2% versus 0,2% in controlegroep) | ||
| Resultaat | Events: significante verschillen op: gecombineerde primaire uitkomstmaat met een ARR van 2,2% (NNT 44), HR 0,78 en op de volgende secundaire eindpunten: groot coronair event, niet-fatale MI, fataal of niet-fataal CVA/TIA, opname voor hartfalen, coronair event en elk CV-event | Mortaliteit: geen significante verschillen in CV-sterfte of totale sterfte | |
| Bezwaren en potentiële belangenverstrengeling | Gefinancierd door Pfizer |
Literatuur
- 1.↲↲↲Hoes AW, Van Dis I, Henstra YA, Den Hertog HM, Konings K, Van Laarhoven H, et al. . Utrecht: Federatie Medisch Specialisten, 2018. Richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (CVRM)
- 2.↲Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, et al. . Atherosclerosis 2016;252:207-74. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: the sixth joint task force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR)
- 3.↲↲Hagiwara N, Kawada-Watanabe E, Koyanagi R, Arashi H, Yamaguchi J, Nakao K, et al. . Eur Heart J 2017;38:2264-76. Low-density lipoprotein cholesterol targeting with pitavastatin + ezetimibe for patients with acute coronary syndrome and dyslipidaemia: the HIJ-PROPER study, a prospective, open-label, randomized trial
- 4.↲Lee JH, Ko YG, Shin DH, Kim JS, Kim BK, Choi D, et al. . J Vasc Surg 2016;63:756-63. Attainment of low-density lipoprotein cholesterol goal after endovascular treatment is associated with reduced cardiovascular events in patients with peripheral arterial disease
- 5.↲Lee KH, Jeong MH, Kim HM, Ahn Y, Kim JH, Chae SC, et al. . J Am Coll Cardiol 2011;58:1664-71. Benefit of early statin therapy in patients with acute myocardial infarction who have extremely low low-density lipoprotein cholesterol
- 6.↲↲Ahn T, Suh SY, Lee K, Kang WC, Han SH, Ahn Y, et al. . Korean Circ J 2017;47:31-35. Clinical outcomes according to the achievement of target low density lipoprotein-cholesterol in patients with acute myocardial infarction
- 7.↲Cho KH, Jeong MH, Park KW, Kim HS, Lee SR, Chae JK, et al. . Int J Cardiol 2015;187:478-85. Comparison of the effects of two low-density lipoprotein cholesterol goals for secondary prevention after acute myocardial infarction in real-world practice: ≥ 50% reduction from baseline versus < 70 mg/dL
- 8.↲Leibowitz M, Karpati T, Cohen-Stavi CJ, Feldman BS, Hoshen M, Bitterman H. . JAMA Intern Med 2016;176:1105-13. Association between achieved low-density lipoprotein levels and major adverse cardiac events in patients with stable ischemic heart disease taking statin treatment
- 9.↲↲Wang Y, Yan BP, Nichol MB, Tomlinson B, Lee VWY. . Int J Cardiol 2017;249:18-24. Real-world study of low-density lipoprotein cholesterol levels and cardiovascular outcomes in Chinese: a retrospective cohort study in post-percutaneous coronary intervention acute coronary syndrome patients
- 10.↲↲Chan DK, O’Rourke F, Shen Q, Mak JC, Hung WT. . Acta Neurol Scand 2011;124:188-95. Meta-analysis of the cardiovascular benefits of intensive lipid lowering with statins
- 11.↲Nußbaumer B, Glechner A, Kaminski-Hartenthaler A, Mahlknecht P, Garthlehner Gl. . Dtsch Arztebl Int 2016;113:445-53. Ezetimibe-statin combination therapy
- 12.↲Schmidt AF, Pearce LS, Wilkins JT, Overington JP, Hingorani AD, Casas JP. . Cochrane Database Syst Rev 2017;4:CD011748. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease
- 13.↲↲De Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, et al. . JAMA 2004;292:1307-16. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes phase Z of the A to Z trial
- 14.↲↲Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, et al. . JAMA 2005;294:2437-45. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial
- 15.↲Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. . N Engl J Med 2004;350:1495-504. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes
- 16.↲↲↲↲Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. . N Eng J Med 2015;372:2387-97. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes
- 17.↲Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al. . N Engl J Med 2017;376:1713-22. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease
- 18.↲↲↲↲Ridker PM, Amarenco P, Brunell R, Glynn RJ, Jukema JW, Kastelein JJ, et al. . Am Heart J 2016;178:135-144. Evaluating bococizumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on lipid levels and clinical events in broad patient groups with and without prior cardiovascular events: rationale and design of the Studies of PCSK9 Inhibition and the Reduction of vascular Events (SPIRE) Lipid Lowering and SPIRE Cardiovascular Outcomes Trials
- 19.↲↲↲↲↲Ridker PM, Revkin J, Amarenco P, Brunell R, Curto M, Civeira F, et al. . N Engl J M 2017;376:1527-39. Cardiovascular efficacy and safety of bococizumab in high-risk patients
- 20.↲↲↲LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, et al. . N Engl J Med 2005;352:1425-35. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease
- 21.↲Gudzune KA, Monroe AK, Sharma R, Ranasinghe PD, Chelladurai Y, Robinson KA. . Ann Intern Med 2014;160:468-76. Effectiveness of combination therapy with statin and another lipid-modifying agent compared with intensified statin monotherapy: a systematic review
- 22.↲Kolh P, Kurlansky P, Cremer J, Lawton J, Siepe M, Fremes S. . J Thorac Cardiovasc Surg 2016;152:304-16. Transatlantic editorial: a comparison between European and North American guidelines on myocardial revascularization
- 23.↲Rosenson RS. . . Geraadpleegd op 5 mei 2019. Statins: actions, side effects, and administration
- 24.↲↲Kastelein JJP, Stroes ESG, Stiekema LCA, Rosenson RS. . . Geraadpleegd op 5 mei 2019. PCSK9 inhibitors: pharmacology, adverse effects, and use
- 25.↲Rosenson RS. . Geraadpleegd op 5 mei 2019. Lipoprotein classification, metabolism, and role in atherosclerosis.
- 26.↲Pfrieger FW. . Cell Mol Life Sci 2003;60:1158-71. Cholesterol homeostasis and function in neurons of the central nervous system
- 27.↲↲Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) collaboration. . . Geraadpleegd op 5 mei 2019. Participating trials
- 28.↲Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. . Lancet 2010;376:1670-81. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials
- 29.↲Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) collaboration, Kearney P, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, et al. . Lancet 2008;371:117-25. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis
- 30.↲Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) collaboration, Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, et al. . Lancet 2012;380:581-90. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials
- 31.↲British Medical Journal. . Londen: British Medical Journal. Geraadpleegd op 5 mei 2019. Statins – a call for transparent data
Reacties (3)
Goed dat de discussie op dit niveau gevoerd wordt! Wel wil ik de auteurs van dit artikel erop wijzen dat hun verwijt van gebrekkige bewijsvoering ook aan hen gemaakt kan worden; met een kort voorbeeld van de bewering dat PCSK9 remmers geassocieerd zijn met neurocognitieve stoornissen op lange termijn. Ten eerste kan deze bewering niet juist zijn omdat lange termijn effecten vooralsnog niet bekend kunnen zijn bij deze relatief nieuwe middelen en ten tweede leverde een korte search op pubmed geen enkel bewijs hiervoor: er is nog onvoldoende evidence voor deze correlatie.
Ik zou temidden van reeds zoveel verwarring aan beide partijen willen vragen alleen gefundeerde uitspraken te doen, die iets beter onderbouwd zijn dan heterogene studies of selectief geshop in Uptodate.
- Login om te reageren
LS, goed dat hier aandacht aan wordt besteed. Waarom ESC gevolgd en niet de AHA?
http://zorgenstelsel.nl/nieuwe-richtlijn-ldl-cholesterol-biedt-niemand-…
hgr
Anton Maes
- Login om te reageren
Het lijkt alsof we dus het beste kunnen afwijken van de vernieuwde richtlijn. Tenzij het patientenbelang niet opweegt tegen hetzelfde doen als de cardioloog. Ik wacht met smart op het september nummer!
- Login om te reageren
