Nieuws

Onrust rond de pil: einde van de controverse

0 reacties
Gepubliceerd
10 juli 2001

In een commentaar in Huisarts en Wetenschap in 1995 en in de geactualiseerde NHG-Standaard Hormonale anticonceptie van 1997 is op basis van de toen bekende gegevens het volgende advies geformuleerd: de voorkeur gaat uit naar tweede generatie orale anticonceptiva (dat wil zeggen een sub-50 OAC die levenorgestrel, norethisteron of lynestrenol bevat). 12 Een advies voor vrouwen die al (gedurende langere tijd) een derde generatie pil (dat wil zeggen een sub-50 OAC die desogestrel of gestodeen bevat) gebruiken, wordt in de standaard niet geformuleerd. In het commentaar van 1995 wordt gesteld dat het in de rede ligt om de geringe extra kans op een veneuze trombo-embolie van derde generatiepillen ten opzichte van tweede generatiepillen (30 in plaats van 15 per 100.000 vrouwen per jaar) te bespreken en op grond daarvan te besluiten tot wijzigen of continueren van het anticonceptivum. Het actief informeren door de huisarts van vrouwen die een derde generatiepil gebruikten, werd niet aanbevolen. In dit commentaar wordt besproken of wijziging van dit laatste (wel of niet actief informeren van vrouwen die een derde generatie OAC gebruiken) gewenst is op grond van de meest recente gegevens. Sinds het advies van het UK Committee on the Safety of Medicines in oktober 1995 waarin gewaarschuwd werd voor het verhoogde risico op veneuze trombo-embolieën (VTE) van derde generatiepillen ten opzichte van tweede generatiepillen, is er voortdurend discussie over dit onderwerp geweest. 3 De conclusie van het Committee werd bekritiseerd onder andere vanwege:

  • mogelijke bias door bijvoorbeeld selectief voorschrijven van de derde generatiepil aan vrouwen met risico-factoren voor trombo-embolische processen (zoals overgewicht of roken);
  • onvoldoende zorgvuldig matchen van controlepersonen met betrekking tot leeftijd;
  • het ontbreken van een plausibele biologische verklaring. 4
Dat verschillende vormen van bias een rol zouden spelen, werd in verschillende nieuwe onderzoeken en heranalyses tegengesproken. 5 Een biologisch mechanisme ter verklaring van het verschil in risico werd gevonden toen in verschillende studies een meer uitgesproken stollingsbevorderend effect van derde generatie pillen in vergelijking tot tweede generatiepillen, voornamelijk als gevolg van toegenomen resistentie tegen het stolling remmende effect van geactiveerd proteïne C (de zogenaamde verworven APC-resistentie). 6,7 Het Britse Ministerie voor Volksgezondheid nuanceerde onder invloed van de farmaceutische industrie en de gevolgen van de ‘pil angst’ (toename aantal tienerzwangerschappen en abortussen) het (negatieve) advies ten aanzien van derde generatiepillen: de derde generatiepil kan voorgeschreven worden als de vrouw over het verhoogde risico is geïnformeerd. 8 In de zomer van 1999 leek de weegschaal echter weer door te slaan ten gunste van de voorstanders van de derde generatiepil na publicatie van een onderzoek van Farmer et al. waarin op basis van gegevens uit ruim 300 huisarts praktijken in Groot-Brittannië in de periode voor en na oktober 1995 geconcludeerd werd dat hun bevindingen strijdig waren met het veronderstelde verhoogde risico op VTE van derde generatiepillen. 9Jick et al. hebben een heranalyse op basis van hetzelfde databestand uitgevoerd. 10 Zowel Farmer et al. als Jick et al. selecteerden vrouwen met een idiopathische trombo-embolie; uitgesloten werden vrouwen met een mogelijke andere oorzaak zoals een recent trauma van het been, zwangerschap, een chirurgische ingreep of artroscopie of een ernstig trauma; inclusiecriterium was onder andere ook het daadwerkelijk gebruik van orale anticoagulantia. Jick et al. beschrijven gedetailleerd hoe de gegevens verzameld werden en hoe de cases geïdentificeerd werden; zij analyseerden de gegevens geblindeerd voor het soort OAC. Farmer et al. beschrijven een en ander vrij summier en verwijzen voor nadere informatie naar twee andere publicaties maar melden niet hoe de cases geïdentificeerd werden en of dit geblindeerd (voor de soort OAC) gebeurde. Jick et al. verichtten een cohort onderzoek en een case-control studie. Farmer et al. verrichtten alleen een cohortonderzoek. Jick et al. vergeleken de incidentie van VTE van levenorgestrel bevattende OAC met desogestrel of gestodeen bevattende OAC. Farmer et al. presenteren alleen de incidentie van VTE bij alle pilgebruiksters (dus niet gesplitst in gebruiksters van tweede of derde generatiepillen) (zie ook het schema). Farmer et al. vonden dat ondanks een sterke afname van het aantal voorschriften van derde generatiepillen (van 53% naar 14% van het totaal aantal voorschriften) het aantal VTE's gelijk bleef (tussen de 34 en 37 per 100.000 vrouwjaren). Farmer et al. presenteren geen incidentiecijfers van VTE bij de twee categorieën OAC. Jick et al. vonden eveneens een sterke afname van het gebruik van derde generatiepillen na 1995 (van 145.000 persoonjaren naar 24.300). Zowel de case controle (6 controles per case, matchen op kalenderleeftijd ten tijde van de diagnose VTE) als de cohort analyse bevestigden eerdere onderzoeken van dezelfde auteurs: derde generatiepillen geven een circa tweemaal zo hoog risico op VTE. In de periode na 1995 neigden dokters er toe de derde generatiepil minder voor te schrijven aan vrouwen met een hoger lichaamsgewicht of die rookten. Jick et al. geven de volgende redenen voor de conflictuerende resultaten in vergelijking met de analyse van Farmer et al.:
  • strenger uitsluiten van mogelijk andere oorzaken van VTE;
  • uitsluiting van een aantal gevallen van in eerste instantie als zodanig gecodeerde gevallen van VTE waarbij tijdens de follow-up de diagnose niet bevestigd werd;
  • de groep tweede generatiepillen was beperkt tot levonorgestrel bevattende OAC (uitgesloten werd bijvoorbeeld cyproteron-acetaat bevattende OAC waarvan het risico op VTE mogelijk hoger is); Farmer et al. includeerden alle OAC;
  • in de case-controle studie werd adequaat gematcht op leeftijd en gecontroleerd op lichaamsgewicht en roken; Farmer et al. melden niet of voor deze laatste twee factoren gecorrigeerd is;
  • de studie van Farmer et al. was niet opgezet om het relatief risico op VTE te bepalen bij gebruiksters van derde generatiepillen in vergelijking met tweede generatiepillen maar beschrijft alleen de incidentie van VTE in de totale groep pilgebruiksters.
Opmerkelijk in deze is dat de redactie van het BMJ tegelijk met de publicatie van het onderzoek van Jick et al. zijn excuses aanbiedt omdat zij tekort geschoten zijn in het proces van peerreviewing; zij verklaren achteraf dat de studie van Farmer et al. niet in deze vorm gepubliceerd had mogen worden. 11 Kortom methodologisch steekt de analyse van Jick et al. veel sterker in elkaar dan die van Farmer et al.; deze heeft daardoor veel meer bewijskracht. Nu de discussie over het verhoogde risico op VTE van derde generatiepillen beslecht lijkt, is de vraag of het risico ook bij vrouwen die al langere tijd een derde generatiepil zonder problemen gebruiken zodanig verhoogd is dat zij hierover geïnformeerd moeten worden.

Risico in eerste jaar van gebruik

In een WHO-studie bleek het risico op VTE in het eerste jaar bij vrouwen die voor het eerst de pil gebruikten extra verhoogd te zijn. Dit verhoogde risico was meer uitgesproken bij de derde generatiepil: derde generatiepillen vs niet-gebruiken odds ratio (OR) 21.6 (95% BI 6.6-71.3) en tweede generatiepillen vs niet-gebruiken OR 9.1 (95% BI 3.3-25.2). 1213 Herings et al. vonden ook een verhoogd risico op VTE in het eerste jaar van gebruik; ook dit risico was meer uitgesproken bij de derde generatiepil. 14 Bloemenkamp et al. vonden eveneens een extra verhoogd risico op VTE bij gebruik van de derde generatiepil in het eerste jaar van gebruik. 15 Suissa et al. vonden daarentegen in een heranalyse van de gegevens van een andere studie geen verhoogd risico van derde generatiepillen in vergelijking met tweede generatiepillen in het eerste jaar van gebruik. 16 De methodologie van hun analyse werd echter sterk bekritiseerd. 17

Risico bij langer dan 1 jaar gebruik

In de studies waarin de duur van het gebruik is onderzocht en het risico van derde generatiepillen is vergeleken met tweede generatiepillen, bleek het risico op VTE na het eerste jaar van gebruik af te nemen, het circa tweevoudig verhoogde op VTE van derde generatiepillen ten opzichte van tweede generatiepillen bleef echter ook bij langdurig gebruik aanwezig. 12,14,15 Uitgaande van een basisrisico van 5 per 100.000 vrouwjaren betekent dit in het eerste jaar van gebruik een risico van 50 per 100.000 vrouwjaren bij een tweede generatiepil en 100 per 100.000 vrouwjaren op VTE bij een derde generatiepil. Na het eerste jaar daalt dit risico tot circa 15 per 100.000 vrouwjaren bij een tweede generatiepil en circa 25 per 100.000 vrouwjaren bij een derde generatiepil. 8 Volgens sommigen zijn deze incidentiecijfers aan de lage kant, hetgeen door anderen weer bekritiseerd wordt. 18 Het verhoudingsgewijs sterk verhoogde relatief risico op VTE in het eerste jaar van gebruik kan deels verklaard worden doordat de aanwezigheid van (nog niet bekende) stollingsstoornissen in combinatie met het gebruik van OAC vooral in die periode tot een VTE leidt.

Conclusie

De discussie over het risico op VTE bij gebruik van de derde generatiepil lijkt hiermee beslecht. Het risico op VTE is relatief het hoogste in het eerste jaar van gebruik bij diegene die voor het eerst de pil gebruiken. Dit kan gedeeltelijk verklaard worden door de aanwezigheid van tot dan toe onontdekte stollingsstoornissen. Voor het verschil tussen tweede en derde generatiepillen is een biologische verklaring gevonden (onder andere een verhoogde stollingsneiging door toename van de resistentie tegen het stolling remmende effect van geactiveerd proteïne C). Zowel in het eerste jaar van gebruik als bij voortgezet gebruik geven derde generatiepillen een tweemaal zo hoog risico op VTE als tweede generatiepillen (5 per 100.000 vrouwjaren bij geen gebruik, 15 bij tweede generatiepil en 25 bij derde generatiepil). Het advies van de NHG-Standaard om de voorkeur te geven aan tweede generatiepillen wordt hiermee verder onderbouwd. In aanvulling hierop wordt geadviseerd bij vervolgrecepten van vrouwen die een derde generatiepil gebruiken de vrouw te attenderen op het lagere risico op VTE van tweede generatiepillen en het ontbreken van bewezen voordelen van de derde generatiepil (bijvoorbeeld middels een patiëntenbrief van het NHG). Vervolgens kan de vrouw zelf besluiten (desgewenst in overleg met de dokter) om van pil te veranderen.

 Farmer 9Jick 10
materiaalgeneral practice research databaseidem
opzetcohort studie; vergelijking vóór en ná 1995cohort en case controle studie; vóór en ná 1995
 VTE bij totale aantal pilgebruikstersVTE bij pillen met levonorgestrel vs derde generatiepil
verschillen– blindering reviewer voor soort OAC niet beschreven– blindering reviewer voor soort OAC beschreven
 – geen vergelijking 2e vs 3e generatie– vergelijking 2e vs 3e generatie
 – alle 2e generatiepillen (incl. bijv. cyproteronacetaat)– uitsluitend levonorgestrel (exclusief andere 2e generatiepillen)
 – correctie voor lichaamsgewicht, roken niet beschrevencorrectie voor lichaamsgewicht, roken adequaat beschreven
uitkomstgeen daling VTE na 1995 ondanks sterke afname gebruik derde generatiepilverhoogde incidentie VTE (2 maal) derde generatie vs levonorgestrel zowel vóór als ná 1995 in cohort en case controle studie

Naschrift

In april 2001 is deze nuancering van het beleid bij vrouwen die al langer een oraal anticonceptivum gebruiken besproken in de Autorisatiecommissie van het NHG en vervolgens ongewijzigd geaccordeerd.

Literatuur

Reacties

Er zijn nog geen reacties

Verder lezen