Overstappen op een ander merk levothyroxine

Achtergrond

In het eerste kwartaal van 2016 ontstond er een tekort aan levothyroxinetabletten van het merk Thyrax^® Duotab nadat de productielijn verplaatst was van Nederland naar Duitsland. De kwaliteitsverschillen tussen de oude en de nieuwe productielocatie bleken zo groot dat de productie een jaar lang moest worden stilgelegd. Het merk werd daardoor moeilijk verkrijgbaar en patiënten moesten overstappen. Alle merken levothyroxine bevatten weliswaar dezelfde werkzame stof, maar patiënten kunnen toch reageren op een overstap, bijvoorbeeld omdat het een nieuwe merk andere hulpstoffen bevat of omdat de verpakking verschilt.¹ Patiënten moeten daarom mogelijk opnieuw ingesteld worden.

Toen bekend werd dat Thyrax^® een tijdlang niet leverbaar zou zijn, heeft het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) aanbevelingen opgesteld om de overstap zo goed mogelijk te laten verlopen:

• start met een dosis levothyroxine die dicht bij de laatst gebruikte dosis Thyrax^® ligt;

• controleer na zes weken de schildklierfunctie;

• zo nodig frequentere controle bij kinderen, zwangere vrouwen en patiënten die eerder moeilijk ingesteld konden worden.Wij onderzochten welke gevolgen de gedwongen overstap naar een ander merk levothyroxine had voor patiënten.

Methode

Dit onderzoek bestond uit drie deelonderzoeken, uitgevoerd in drie verschillende cohorten. In deelonderzoek 1 keken we, op basis van gegevens uit het PHARMO-Databasenetwerk (http://www.pharmo.nl), naar de variatie in de concentratie thyreotropine (TSH) over 2014, voordat de problemen met Thyrax^® begonnen. In deelonderzoek 2 keken we naar de effecten van de overstap op de TSH-waarden op basis van de NIVEL Zorgregistraties eerste lijn (http://www.nivel.nl). Deelonderzoek 3 was een vragenlijstonderzoek onder schildklierpatiënten die waren overgestapt van Thyrax^® naar een ander merk levothyroxine, om inzicht te krijgen in de effecten van de overstap op de kwaliteit van leven.

Deelonderzoek 1

Via het PHARMO-Databasenetwerk selecteerden we gegevens uit de Openbare Apotheek Databank en Klinische Laboratoria Databank over 4462 patiënten bij wie een TSH-meting was gedaan in 2014 én zes tot veertien maanden later, voordat de problemen met Thyrax^® ontstonden.² Al deze patiënten gebruikten meer dan 25μg Thyrax per dag. Van deze patiënten hadden er 3056 bij de eerste meting een TSH-waarde binnen de referentiewaarden (0,4-4,0 mU/l).

Deelonderzoek 2

In deelonderzoek 2 gebruikten we de gegevens van 257 huisartsenpraktijken die deelnemen aan NIVEL Zorgregistraties eerste lijn.³ Binnen deze praktijken selecteerden we 1345 patiënten die voldeden aan de volgende inclusiecriteria:

• gebruikte > 25 μg Thyrax^®;

• stapte tussen februari en september 2016 over naar een ander merk levothyroxine;

• gebruikte Thyrax^® langer dan een jaar voor de overstap gemaakt werd;

• er was minstens één TSH-waarde beschikbaar voorafgaand aan de overstap en één TSH-waarde na de overstap;

• de TSH-meting na de overstap was niet eerder dan vier weken na de overstap gedaan;

• de dosering levothyroxine voor en na de overstap was bekend;

• de TSH-waarde lag vóór de overstap binnen de referentiewaarden.

Deelonderzoek 3

Via posters in wachtkamers bij artsen, berichten op internet en via de patiëntenvereniging rekruteerden we in 2016 patiënten met een schildklieraandoening die Thyrax^® gebruikten voor het vragenlijstonderzoek. De patiënten die deelnamen vulden driemaal een vragenlijst in, eenmaal voordat zij overstapten naar een ander merk, eenmaal zes weken na de overstap en eenmaal twaalf weken na de overstap. In totaal 288 patiënten namen deel aan dit deelonderzoek; 150 van hen vulden alle drie de vragenlijsten in. In dit deelonderzoek gebruikten we de ThyPRO-vragenlijst, die ingaat op ervaren klachten en kwaliteit van leven.⁴ De deelnemers werd steeds ook gevraagd naar het ziekteverzuim in de afgelopen zes weken.

Analyse

Overeenkomstig de NHG-Standaard Schildklieraandoeningen verdeelden we de TSH-waarden in drie categorieën: laag (TSH < 0,4 mU/l), normaal (TSH 0,4 tot en met 4,0 mU/l) en hoog (TSH > 4,0 mU/l).⁵ We vergeleken de TSH-waarden voor en na de overstap voor patiënten die overstapten naar dezelfde dosering. We maakten daarnaast een uitsplitsing tussen patiënten die een lage dosering levothyroxine gebruikten (≤ 100 μg per dag) en patiënten die een hoge dosering gebruiken (> 100 μg per dag), omdat de gevolgen van een overstap bij een hoge dosering mogelijk groter zijn.

De antwoorden op de drie ingevulde ThyPRO-vragenlijsten vergeleken we met behulp van een gepaarde t-toets.

Resultaten

Deelonderzoek 1: TSH-waarden zonder overstap

Van de patiënten die in 2014 meer dan 100 μg Thyrax^® per dag gebruikten en die bij de eerste meting een normale TSH-waarde hadden, had 27% bij de tweede meting, zonder dosisaanpassing, een TSH-waarde buiten de referentiewaarden. Van degenen die minder dan 100 μg Thyrax^® gebruikten, had 16% bij de tweede meting een TSH-waarde buiten de referentiewaarden ([figuur], deelonderzoek 1).

Deelonderzoek 2: TSH-waarden met overstap

De meeste patiënten stapten over van Thyrax^® naar Euthyrox^® (39%) of levothyroxine Teva (56%).

Van de patiënten die overstapten op dezelfde dosering en die vóór de overstap een normale TSH-waarde hadden, had ruim 60% na de overstap nog steeds een normale TSH-waarde. Dit suggereert dat het advies om de dosis bij een overstap gelijk te houden meestal terecht is. Echter, patiënten die meer dan 100 μg Thyrax^® per dag gebruikten, hadden meer kans op een te laag TSH na de overstap. Van de patiënten die een normale TSH-waarde hadden bij een hoge dosering Thyrax^® had meer dan de helft bij dezelfde dosering van een ander merk een te laag TSH en ontwikkelde 16% zelfs klinische hyperthyreoïdie ([figuur], deelonderzoek 2).

Kortom, de overstap naar een ander merk levothyroxine zorgde bij patiënten die meer dan 100 μg Thyrax^® gebruikten voor een verdubbeling van het aantal patiënten met een te laag TSH (p < 0,001).

Deelonderzoek 3: kwaliteit van leven

Van de 150 patiënten die de drie vragenlijsten invulden, had 28% na de overstap meer klachten dan tevoren, voornamelijk vermoeidheid, hartkloppingen en gewrichtspijn. De toename van de klachten ging vergezeld van een toename van het ziekteverzuim. Vóór de overstap had 5% van de respondenten verzuimd in de voorgaande zes weken, na de overstap was dit 11%. Voor de overstap gaf 38% van de respondenten aan dat ze minder sportten vanwege hun aandoening, na de overstap was dat 58%.

Het is raadzaam patiënten die overstappen goed te monitoren

Beschouwing

De overstap van Thyrax^® naar een ander merk levothyroxine leidt bij een substantieel deel van de patiënten tot afwijkingen in de TSH-waarden. Patiënten die meer dan 100 μg per dag gebruiken, ondervonden meer effecten van de overstap dan patiënten die een lagere dosering gebruikten. Voor het merendeel van de patiënten lijkt een dosisneutrale overstap de beste optie, maar voor patiënten die een hoge dosering Thyrax^® gebruikten is de kans op een te laag TSH bij een dosisneutrale overstap aanzienlijk. Dit duidt op een verschil tussen Thyrax^® en andere merken levothyroxine.

Het ziekteverzuim verdubbelde in de eerste twaalf weken na de overstap op een ander merk levothyroxine. Het is daarom raadzaam om patiënten die overstappen goed te monitoren, ook wanneer zij dezelfde dosis blijven gebruiken.

Beperkingen

Ons onderzoek had een aantal beperkingen. Ten eerste was het geen gerandomiseerd onderzoek. Ten tweede was de follow-up kort, tot twaalf weken na de overstap. Hierdoor kunnen wij niets zeggen over eventuele langetermijneffecten. Een derde beperking is dat we alleen gekeken hebben naar patiënten van wie zowel voor als na de overstap gegevens beschikbaar waren. Er kan dus selectiebias zijn opgetreden doordat huisartsen bij bepaalde patiënten wel een TSH-meting aanvragen en bij anderen niet. Een vierde beperking is dat in het vragenlijstonderzoek patiënten die klachten hadden na de overstap, wellicht eerder geneigd waren om de vervolgvragenlijsten in te vullen dan patiënten zonder klachten. Vergelijking van de TSH-metingen liet echter geen verschil zien tussen patiënten bij wie het TSH wel en patiënten bij wie het TSH niet gemeten was na de overstap. Dit maakt de aanwezigheid van selectiebias minder waarschijnlijk.

Bij een hoge dosering zijn de gevolgen van een overstap groter

Conclusie

Op basis van ons onderzoek is de volgende aanbeveling toegevoegd aan de bestaande aanbevelingen voor patiënten die een hoge dosering levothyroxine gebruiken en die gedwongen moeten overstappen op een ander merk. Patiënten die meer dan 100 μg Thyrax^® per dag gebruiken, hebben vaker een dosisaanpassing nodig dan patiënten met een lagere dosering. Bij de overstap kunnen patiënt en arts in samenspraak kiezen voor een lagere dosering van het alternatieve merk.