Therapie bij sympathische reflexdystrofie

Inleiding

Sympathische reflexdystrofie imponeert in de praktijk als een ongrijpbaar ziektebeeld. Vooral stelt het gebrek aan goede behandelingsresultaten teleur. 1 Een grote variatie aan therapieën wordt toegepast bij patiënten met reflexdystrofie. Deze variatie wordt, naast de mate van ernst van het ziektebeeld, vermoedelijk mede veroorzaakt door de onzekerheid over de etiologie. Zo is het onduidelijk of sympathische reflexdystrofie daadwerkelijk iets te maken heeft met afwijkingen aan het sympathische zenuwstelsel. 2 Sympathische reflexdystrofie is ook beschreven als een ontspoorde ontstekingsreactie 3 of als een ‘psychogene pseudo-neuropathie.’ 4 Inmiddels kiest men internationaal steeds vaker voor de meer beschrijvende naam van complex regionaal pijnsyndroom. 5 Goede informatie afkomstig van gecontroleerde prospectieve onderzoeken is van groot belang om een juiste therapiekeuze te kunnen maken. In H&W 2002(3) bespraken wij de diagnostiek en de relatief gunstige prognose van sympathische reflexdystrofie; in dit artikel beschrijven wij welk empirisch bewijs er is voor de werkzaamheid van therapie bij reflexdystrofie. Deze vraag beantwoorden wij door systematisch en zo volledig mogelijk de literatuur te doorzoeken en het bestaande bewijs samen te vatten.

Methoden

In Medline (1966-december 2000) en in het Cochrane Controlled Trial Register zochten wij naar artikelen met therapeutische betekenis voor sympathische reflexdystrofie. Als zoektermen gebruikten wij reflex sympathetic dystrophy (trefwoord en MESH-heading), posttraumatic dystrophy en onderlinge combinaties van deze woorden, complex regional pain syndrome (trefwoord en MESH-heading), shoulder hand syndrome, Sudeck's atrophy, algodystrophy en Pourfour. De samenvattingen van de gevonden artikelen werden gelezen om te beoordelen of zij in aanmerking kwamen voor bespreking in deze systematische review. Hiertoe diende het artikel zich te richten op een vorm van behandeling van patiënten met reflexdystrofie (of een andere naam voor dit ziektebeeld). Het effect in de interventiegroep moest vergeleken zijn met het resultaat in een controlegroep. Verder moest in het onderzoek het effect van de interventie op pijn zijn beschreven. Van de geselecteerde artikelen werden de referenties nagekeken om mogelijk andere artikelen te achterhalen. Vervolgens werd de methodologische kwaliteit van de RCT's en clinical trials bepaald met behulp van de Delphi scoringslijst. 6 Twee onderzoekers scoorden onafhankelijk van elkaar alle artikelen (kappa 0,6) waarna consensus werd bereikt over de uiteindelijke score. Kwalitatief goede onderzoeken werden in detail besproken. Als afkappunt voor een goed onderzoek werd gekozen voor een score van >5 voor de Delphi kwaliteitslijst. De range van deze schaal loopt van 0 tot 9. Cross-over-onderzoeken werden op kwaliteit beoordeeld met behulp van een eigen, op de literatuur gebaseerde lijst. 7, 8 Wij kozen hiervoor omdat de specifieke onderzoeksopzet van de cross-overtrial niet altijd goed tot zijn recht komt in de bestaande, op parallelle RCT's gerichte kwaliteitslijsten. Alle geselecteerde onderzoeken werden gebruikt voor een best-evidencesynthese. Dit betekende dat per interventie werd aangegeven hoe ‘stevig’ het bewijs voor de werkzaamheid is:

• sterk: consistente bevindingen van meer onderzoeken van goede kwaliteit;
• matig: consistente bevindingen van meer onderzoeken van minder goede kwaliteit;
• beperkt: slechts één onderzoek;
• tegenstrijdig: inconsistente bevindingen van meerdere onderzoeken.

Werkzaamheid werd gedefinieerd als een statistisch significante daling in de visueel-analoge schaal (VAS)-score in de interventiegroep ten opzichte van de controlegroep.

Resultaten

Onze zoektocht in Medline leverde 513 artikelen op, waarvan het abstract werd gelezen. Vijfendertig (6,8%) hiervan leken op basis van het abstract geschikt voor deze review. Uit de referenties van deze artikelen selecteerden wij nog eens 11 andere artikelen. Bij lezing van het gehele artikel bleek dat 28 van de 46 onderzoeken daadwerkelijk voldeden aan onze inclusiecriteria, namelijk 16 trials met randomisatie, 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 5 trials zonder randomisatie 25 , 26 , 27 , 28 , 29 en 7 cross-over-onderzoeken. 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 Voor de bestevidencesynthese konden wij daarom 28 al dan niet gerandomiseerde trials en crossoveronderzoeken gebruiken (tabel 1). Na beoordeling van de 21 trials hielden wij 7 onderzoeken met een goede kwaliteitsscore over, die alle gerandomiseerd waren (tabel 2). De zeven cross-over-onderzoeken worden gepresenteerd naar kwaliteit (tabel 3) en inhoud (tabel 4). Een volledig overzicht van alle onderzoeken is te verkrijgen bij de eerste auteur.

Best-EvidencesyntheseHESE

De bestevidencesynthese laat voor praktisch alle onderzochte interventies een beperkt of tegenstrijdig bewijs van effectiviteit zien (tabel 1) Alleen voor prednison werd een matig sterk bewijs voor reductie van pijn gevonden. 11, 13 Verder valt op dat voor twaalf van de negentien verschillende interventies maar één onderzoek voorhanden was.

RCT's

In deze zeven RCT's met een goede methodologische kwaliteit werden vooral patiënten met een relatief kortdurende (twee tot vier maanden) reflexdystrofie onderzocht (tabel 2). 9, 17 , 18 , 19 , 20, 22, 24 Het betrof in vijf van de zeven onderzoeken patiënten van een academisch ziekenhuis. Er is variatie in de diagnostische criteria die gebruikt werden; slechts in twee onderzoeken zijn deze exact hetzelfde. De uitkomstmaat is doorgaans wel vergelijkbaar: vijf van de zeven onderzoeken gebruikten een visueel-analoge schaal met een range van nul tot tien om de ernst van de pijn vast te stellen. De duur van de onderzoeken varieert van vier dagen tot een jaar. De zeven RCT's onderzoeken ieder een verschillende interventie. Opvallend is de grote reductie in de pijnscore die een clodronaat (een bisfosfonaat) geeft ten opzichte van fysiologisch zout. 22 Bij deze behandeling ontvangt de patiënt tien dagen lang gedurende drie uur een infuus met 300 mg clodronaat. Als werkingsmechanisme wordt vooral het remmen van ontstekingsfactoren genoemd en niet zozeer het remmen van osteoclastische activiteit. Helaas betreft het een klein onderzoek (n=32) en zijn er geen andere trials op dit gebied zodat de rol van het toeval bij deze bevinding nog onduidelijk blijft. De effecten van fysiotherapie zijn onderzocht in een groep van 135 patiënten die verwezen werden naar een academisch ziekenhuis. 19 Het verschil in pijnreductie na een jaar behandeling ten opzichte van ergotherapie en maatschappelijk werk bedraagt +/- 5 mm op de 100 mm VAS-schaal. Dit verschil lijkt klinisch en statistisch niet significant. Dimethylsulfoxide is een radicalenvanger die in een crème op paraffine-cetomacrogolbasis lokaal kan worden toegediend. Het kan ontstekingsreacties remmen die mogelijk een rol spelen bij het onderhouden van reflexdystrofie. Het effect op vermindering van de pijn wordt echter in de trial niet voldoende aangetoond. 24 Intraveneuze regionale blokkades (IVRB) van het sympathische zenuwstelsel met vooral guanethidine is op grond van goede resultaten bij case series en de veronderstelde etiologische rol van het sympathisch zenuwstelsel geruime tijd een geadviseerde behandeling geweest. De resultaten van recente gecontroleerde onderzoeken, zoals die van Ramamurthy, maken de effectiviteit van deze belastende ingreep omstreden. 20 Van alendronaat (een bisfosfonaat) en calcitonine wordt in de RCT's een beperkte vermindering van de pijn beschreven. 9, 17 Bij patiënten met langdurige reflexdystrofie is het effect van elektrische stimulatie van het ruggenmerg onderzocht. 18 Er wordt een klinisch en statistisch significant verschil op de VAS-schaal gezien bij patiënten met elektrische ruggenmergstimulatie in vergelijking met fysiotherapie.

Cross-over-onderzoeken

De cross-over-onderzoeken werden verricht bij patiënten met langer bestaande reflexdystrofie, die meestal gedurende een maand werden gevolgd (tabel 3). 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 Vrijwel alle onderzoeken onderzochten het effect van IVRB. Kwalitatief vielen de onderzoeken nog maar net binnen de criteria van onze toetsing (tabel 4). Vooral op het criterium van de ‘volledige cross over’ en van de ‘intention-to-treatanalyse’, werd slecht gescoord. Vaak werd ook nagelaten te testen op het ontstaan van verschillen door de volgorde waarin de behandelingen gegeven werden. Tenslotte was bij enkele onderzoeken de tijd tussen de behandelingen te kort (wash-out-periode), werd op grond van de ernst van de reflexdystrofie en niet op een afgesproken vast tijdstip van behandeling gewisseld, en werden de gegevens niet altijd statistisch juist geanalyseerd. De effecten van IVRB in deze onderzoeken zijn beperkt. Vier van de zes onderzoeken laten geen pijnreductie zien door een IVRB wanneer deze vergeleken wordt met een placebobehandeling. 30, 33, 34, 36 Daarentegen beschrijven Hanna et al. wel een gunstig effect van IVRB. 31 Ook Hord et al. observeren een pijnreductie, maar hun onderzoek is van mindere kwaliteit. 32 Onder patiënten bij wie IVRB niet aanslaat, vonden Rauck et al. 10% meer reductie op de VAS-schaal bij het epiduraal toedienen van clonidine ten opzichte van placebo. 35 Deze reductie lijkt niet op te wegen tegen het infectierisico dat gepaard gaat met een epidurale katheter (31% in hetzelfde onderzoek).

Discussie

De belangrijkste bevinding van ons systematisch literatuuronderzoek is het beperkte empirische bewijs voor de effectiviteit van verschillende vormen van therapie bij sympathische reflexdystrofie. Voor praktisch alle therapievormen geldt dat maar één trial beschikbaar is, of dat de resultaten van meerdere trials elkaar tegenspreken. Alleen bij prednison wijzen twee trials in dezelfde positieve richting. Wanneer sympathische reflexdystrofie gezien wordt als een ontspoorde ontstekingsreactie, heeft het voorschrijven van prednison een zekere logica. Wel moet bedacht worden dat de onderzoeken klein en van lage methodologische kwaliteit zijn. 11, 13 Wat hierbij nog aangetekend moet worden is dat van sommige in Nederland toegepaste therapievormen überhaupt geen gecontroleerde onderzoeken bestaan. Te denken valt onder meer aan het mannitolinfuus, behandeling met acetylcysteïne of nifedipine of vormen van psychologische begeleiding. Wat de oorzaak is van het gebrek aan empirisch bewijs is niet duidelijk. Reflexdystrofie is niet zeldzaam; zo is de incidentie na een polsfractuur 7 tot 37%. 38, 39 Het kan bovendien een invaliderend beloop hebben. Hierdoor wordt reflexdystrofie niet alleen een bron van persoonlijk leed, maar vormt het ook een probleem voor onze maatschappij. Mogelijk dat de lange zoektocht naar de oorzaak ten koste is gegaan van het empirisch effectonderzoek. Misschien dat het uitvoeren van placebogecontroleerde onderzoeken op ethische bezwaren stuit bij deze groep van pijnpatiënten. De keerzijde van deze medaille is dat we decennialang patiënten behandelen met een mogelijk ineffectieve therapie. 39 Tenslotte is het een gegeven dat onderzoek in het algemeen niet alleen gestuurd wordt door maatschappelijke noodzaak. 40

Beperkingen

Zoals elk systematisch literatuuronderzoek heeft ook dit onderzoek enkele beperkingen. Hoewel we door een gevoelige zoekmethode probeerden zo volledig mogelijk te zijn, is geen enkele Medline- en Cochrane-zoektocht volledig. Ook is het mogelijk dat een zoektocht in de Embase database nog een enkel onderzoek meer op had geleverd. Doordat de referenties van de gevonden onderzoeken zijn gecontroleerd op relevante onderzoeken, achten wij deze kans klein. Verder vielen twee vermeldingswaardige artikelen buiten het doel van onze zoektocht. Ten eerste betrof dit een goed uitgevoerd cross-over-onderzoek naar het nut van intrathecaal toegediend baclofen in het bestrijden van dystonie. Bij deze groep van langdurig geïnvalideerde patiënten kon een vermindering van de dystonie door baclofen worden aangetoond. 41 Het tweede onderzoek was een RCT die het preventieve effect van vitamine C op het optreden van reflexdystrofie na een polsfractuur onderzocht. In de groep die 500 mg vitamine C gebruikte, trad reflexdystrofie op bij 7% tegenover 22% bij de controlegroep. 42

Praktische aanbevelingen

Wat moet de huisarts met al deze wetenschap? Het is belangrijk te bedenken dat afwezigheid van bewijs niet hetzelfde is als bewijs van afwezigheid van effectiviteit. Het is goed mogelijk dat indien er wel meer en beter onderzoek wordt verricht, dit een definitief positief of negatief antwoord kan geven op de vraag of de hier beschreven therapieën effectief zijn. Op dit moment lijkt het echter verstandig bescheiden te zijn over de therapeutische mogelijkheden. Dit opent de weg naar een genuanceerde voorlichting van patiënten. Bij het kiezen van een therapievorm moet meer dan anders gelet worden op mogelijke schadelijke bijwerkingen, waaronder ook medicalisering. De therapievorm die binnen deze voorwaarde geschikt is voor de huisartspraktijk is én een beperkte effectiviteit heeft, is gerichte fysiotherapie. Hierbij moet tussen de klippen van te veel en te weinig oefenen gelaveerd worden. Prednison heeft zijn bijwerkingen, waaronder de bij reflexdystrofie toch al dreigende botatrofie. Bij DSMO-crème ontbreekt op dit moment nog de onderbouwing om als therapie in de eerste lijn ingezet te worden. Mogelijk dat de uitkomsten van een momenteel lopende trial hierin kunnen voorzien. Ten slotte kan bij langdurige reflexdystrofie een verwijzing naar een gespecialiseerd centrum overwogen worden. Vooralsnog ligt de reden van verwijzing niet zozeer in de therapeutische mogelijkheden, maar in de specifieke ervaring in de begeleiding van deze patiëntengroep.