Voorspellen van cardiovasculaire mortaliteit bij oudste ouderen

Inleiding

De prevalentie en incidentie van hart- en vaatziekten nemen met de leeftijd exponentieel toe.123 Het absolute aantal cardiovasculaire gebeurtenissen en doden dat men theoretisch op hoge leeftijd kan voorkomen is daarom aanzienlijk, zelfs wanneer de afname van het relatief risico beperkt is (de geriatrische paradox).4 Het is dan ook niet verrassend dat sommige auteurs bij deze leeftijdsgroep sterk pleiten voor cardiovasculaire preventieve maatregelen.567 Het selecteren van ouderen voor secundaire preventie verloopt rechttoe rechtaan, omdat een cardiovasculaire voorgeschiedenis de sterkste voorspeller is voor toekomstige cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.8 Ten behoeve van primaire preventie identificeren artsen patiënten aan de hand van de klassieke risicofactoren voor hart- en vaatziekten: leeftijd, geslacht, systolische bloeddruk, totaal- en HDL-cholesterol, diabetes mellitus, roken en linkerventrikelhypertrofie op het elektrocardiogram.91011 De Framingham-risicoscore, die gebaseerd is op deze klassieke risicofactoren, heeft men oorspronkelijk gevalideerd voor personen tot 75 jaar. Bij gebrek aan een alternatief gebruikt men hem echter ook veel bij oudere populaties.1213 Bij oudere patiënten lijkt het vermogen van klassieke risicofactoren om hart- en vaatziekten nauwkeurig te voorspellen echter af te nemen.1114 Observationele onderzoeken bij oudste ouderen (≥ 85 jaar) hebben aangetoond dat de voorspellende waarde van enkele van deze risicofactoren op deze leeftijd vervaagt, of zelfs omkeert van richting.1516171819 Daarnaast is er nog steeds discussie over de lage effectiviteit van primair preventieve interventies gericht op klassieke risicofactoren in deze leeftijdsgroep. Dat voedt de hypothese dat de huidige manier waarop men het cardiovasculaire risico bij oudste ouderen voorspelt niet effectief is.2021222324 Verschillende nieuwe biomarkers zijn effectieve indicatoren van een hoog cardiovasculair risico, te weten C-reactive protein, foliumzuur, interleukine-6, homocysteïne, fibrinogeen, cystatine C, troponine I, diverse lipoproteïnen en apolipoproteïnen, en natriuretische peptiden. Hun toegevoegde voorspellende waarde boven op die van klassieke risicofactoren is echter over het algemeen gering.2526272829303132333435 Omdat de voorspellende waarde van klassieke risicofactoren met het stijgen van de leeftijd verbleekt, veronderstelden wij dat nieuwe biomarkers juist in oudere populaties effectiever zijn, niet alleen wanneer men ze toevoegt aan modellen met klassieke risicofactoren, maar ook als men ze op zichzelf staand gebruikt. Individuele nieuwe biomarkers zijn in oudere populaties nauwelijks onderzocht en de bevindingen van de beschikbare onderzoeken waren grotendeels niet doorslaggevend. Uitzonderingen hierop vormen verhoogde homocysteïne- en NT-proBNP-waarden, die beide zijn geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten bij ouderen.36373839 Een recent onderzoek in een cohort van 71-jarige mannen toonde aan dat de toevoeging van vier nieuwe biomarkers aan een model met klassieke risicofactoren de risicovoorspelling voor cardiovasculaire mortaliteit in deze oudere populatie inderdaad significant verbetert.40 Gegevens over de waarde van voorspellingsmodellen waarin alleen (combinaties van) nieuwe risicofactoren zijn opgenomen, dus zonder klassieke risicofactoren, ontbreken volledig. Wij onderzochten de mogelijkheden om oudste ouderen met een hoog risico te identificeren door de waarde te bepalen van klassieke risicofactoren en enkele nieuwe biomarkers als voorspellers van vijfjaars cardiovasculaire mortaliteit. Dat deden we bij een groep 85-jarige personen zonder bekende hart- en vaatziekten, met als doel de primaire preventiestrategieën voor hart- en vaatziekten bij de alleroudsten te verbeteren.

Methode

Onderzoeksopzet en populatie

De Leiden 85-plus Studie is een observationeel, prospectief cohortonderzoek in de algemene bevolking van de stad Leiden. Algemeen doel is het bestuderen van de determinanten van succesvol ouder worden in de algemene populatie van oudste ouderen. Tussen september 1997 en september 1999 bereikten 705 personen in het 1912-1914 geboortecohort de leeftijd van 85 jaar, waardoor ze konden deelnemen aan het onderzoek. Er waren geen exclusiecriteria. Veertien personen stierven voor inclusie. In totaal includeerden wij 599 personen (87%) na het geven van informed consent. We bezochten alle deelnemers thuis, waar we hen interviewden, bloed afnamen, een elektrocardiogram maakten en functietests afnamen. Voor het huidige deelonderzoek excludeerden wij alle deelnemers met een cardiovasculaire voorgeschiedenis, bestaande uit een myocardinfarct, CVA, perifeer arterieel vaatlijden (claudicatio intermittens of niet-cardiale arteriële vaatchirurgie), angina pectoris en/of hartfalen (n = 250 van 599, 42%). Deze informatie verkregen we door de (verpleeg)huisarts van de deelnemers over deze aandoeningen te interviewen. Omdat voorheen niet herkende (‘stille’) myocardinfarcten op hoge leeftijd veel voorkomen,41 besloten we om 22 deelnemers extra te excluderen omdat hun baseline-ECG tekenen van een oud myocardinfarct vertoonde (gedefinieerd als de aanwezigheid van Minnesota-codes 1-1 of 1-2, behalve code 1-2-8).4243 Ten slotte excludeerden we 25 deelnemers vanwege ontbrekende gegevens over klassieke risicofactoren of nieuwe biomarkers. Daarmee lag het uiteindelijke aantal deelnemers op 302.

Cardiovasculaire mortaliteit

We volgden alle deelnemers voor mortaliteit totdat zij negentig jaar waren. De follow-up was compleet. Overlijdensgegevens verkregen we via de Gemeentelijke Basis Administratie. Specifieke informatie over doodsoorzaken achterhaalden we via het Centraal Bureau voor de Statistiek, dat alle sterfgevallen codeert volgens de International Classification of Diseases and Related Disorders (tiende herziening).44 Doodsoorzaken verdeelden we in cardiovasculaire oorzaken (codes I00-I99) en non-cardiovasculaire oorzaken (alle andere codes). We kenden de doodsoorzaak toe onafhankelijk van de risicofactoren die bij de deelnemers op 85-jarige leeftijd waren bepaald.

Klassieke risicofactoren bij de 85-jarige deelnemers

Systolische bloeddruk

We maten de bloeddruk twee keer, met een gemiddeld interval van twee weken. Systolische bloeddruk maten we bij het begin van korotkoff-fase I. Het gemiddelde van de twee systolische waarden gebruikten we voor de analyses.

Totaal en high density lipoprotein (HDL)-cholesterol

We namen bloedmonsters af voor meting van het serumtotaal- en HDL-cholesterol, dat we bepaalden met behulp van een volledig computergestuurde analyzer (Hitachi 747 en 911; Hitachi, Tokio, Japan).

Roken

Alle deelnemers interviewden we over huidige en vroegere rookgewoonten. Personen die vroeger of op dat moment sigaretten, sigaren en/of pijp rookten beschouwden we als deelnemers met een rookvoorgeschiedenis.

Diabetes mellitus

We gingen ervan uit dat er sprake was van diabetes mellitus als de (verpleeg)huisarts dit rapporteerde, indien het niet-nuchtere glucose hoger lag dan 11,0 mmol/L of wanneer de deelnemer volgens de gegevens van de eigen apotheker antidiabetica gebruikte.

Linkerventrikelhypertrofie op het ECG

We maakten elektrocardiogrammen op een Siemens Sicard 440 (Erlangen, Duitsland), die we voor geautomatiseerde Minnesota-codering doorstuurden naar het ECG-laboratorium in de Glasgow Royal Infirmary (Schotland, Verenigd Koninkrijk).42 We keken alle ECG’s na op coderingsfouten ten gevolge van technische oorzaken. Linkerventrikelhypertrofie definieerden we als de aanwezigheid van Minnesota-codes 310, 330 of 340.

Nieuwe biomarkers bij de 85-jarige deelnemers

We selecteerden vier van de nieuwe biomarkers die in de Leiden 85-plus Studie waren bepaald: homocysteïne en foliumzuur als vertegenwoordigers van het methioninemetabolisme, en C-reactive protein en interleukine-6 als kenmerken van inflammatie.

Homocysteïne

Na reductie naar de vrije vorm maten we plasmahomocysteïneconcentraties met een fluorescentiepolarisatie-immunoassay, bepaald op een IMx-analyzer (Abbott, Abbott Park, IL, VS; variatiecoëfficiënt 2,2-2,5%).

Foliumzuur

Serumconcentraties van foliumzuur maten we met een ‘dual count solid phase no boil assay’ (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA, VS; variatiecoëfficiënt 4,7-7,3%).

C-reactive protein

Plasmaconcentraties van C-reactive protein verkregen we met behulp van een volledig geautomatiseerde Hitachi 747 analyzer (Hitachi, Tokio, Japan; detectiedrempel 1 mg/l; variatiecoëfficiënt &lt 5%).

Interleukine-6

Seruminterleukine-6-waarden maten we met een ‘standard enzyme-linked immunosorbent assay’ (Sanquin, Amsterdam, Nederland; detectiedrempel 4 pg/ml; variatiecoëfficiënt 5-10%).

Gegevensanalyse

Voor elke deelnemer berekenden we de Framingham-risicoscore, waarbij we gebruikmaakten van de gemodificeerde klassieke Framingham-vergelijking, met vijfjaars cardiovasculaire mortaliteit als uitkomstmaat (in plaats van tienjaarsincidentie van coronaire hartziekten). Deze vergelijking omvat de gewogen risicofactoren leeftijd, geslacht, systolische bloeddruk, totaal- en HDL-cholesterol, roken, diabetes mellitus en linkerventrikelhypertrofie op het ECG.13 Leeftijd droeg niet bij aan verschillen in absolute risicoscores omdat alle deelnemers 85 jaar oud waren. We verdeelden de deelnemers in drie groepen: een hoog-, een intermediair- en laagrisicogroep, gebaseerd op tertielen van de berekende Framingham-risicoscores. We herhaalden de analyses voor verschillende afkapwaarden van de risicoscores (kwartielen, decielen). Hierna stelden we zeven nieuwe voorspellingsmodellen samen, die elk gebruikmaakten van verschillende combinaties van klassieke risicofactoren en nieuwe biomarkers:

• alle klassieke risicofactoren in één model (geslacht, systolische bloeddruk, totaal- en HDL-cholesterol, diabetes mellitus, roken en linkerventrikelhypertrofie op het ECG);
• homocysteïne en geslacht;
• foliumzuur en geslacht;
• C-reactive protein en geslacht;
• interleukine-6 en geslacht;
• homocysteïne plus alle klassieke risicofactoren;
• alle vier nieuwe biomarkers en geslacht.

Elke combinatie van risicofactoren voerden we tegelijk in een Cox proportional hazard-model in. Vervolgens berekenden we bij elk model voor elke deelnemer de lineaire voorspellingscore (X-β), als maat voor zijn of haar individueel voorspelde risico op cardiovasculaire mortaliteit gedurende de vijfjaarsfollow-up. De indeling in een hoog-, intermediair- en laagrisicogroep voerden we uit op basis van tertielen van de berekende X-β-waarden voor elk model. De prestaties van de verschillende voorspellingsmodellen testten we op drie manieren.45 Eerst vergeleken we de tertielen van de Framingham-risicoscores met de geobserveerde vijfjaars cardiovasculaire mortaliteit, waarbij we gebruikmaakten van kaplan-meiercurves en de log rank test. Relatieve mortaliteitsrisico’s met 95%-betrouwbaarheidsintervallen berekenden we aan de hand van Cox proportional hazard-modellen (derde tertiel versus eerste tertiel als referentie). Gebruikmakend van de continue risicoscores van elk model maakten we vervolgens ‘receiver operating characteristic (ROC)’ curves met corresponderende ‘areas under the curves (AUC’s)’ (neutrale waarde 0,50 = risicovoorspelling gelijk aan puur toeval) en 95%-betrouwbaarheidsintervallen. Uitkomstmaten waren cardiovasculaire mortaliteit versus non-cardiovasculaire mortaliteit of overleving. Als derde testmethode vergeleken we het voorspellingsmodel gebaseerd op homocysteïne met de Framingham-risicoscore door voor beide modellen het aantal correct geclassificeerde deelnemers te berekenen: degenen in het hoogrisicotertiel die tijdens follow-up daadwerkelijk door cardiovasculaire oorzaken overleden. Van de deelnemers die daadwerkelijk overleden berekenden we ook het nettopercentage dat de Framingham-risicoscore foutief had ingedeeld in de intermediair- of laagrisicogroep, maar dat we correct hadden ingedeeld in de hoogrisicogroep op basis van het homocysteïnemodel. Dit percentage testten we op significantie (McNemars test).46 We pasten geen correcties voor potentiële verstorende variabelen toe, omdat we met het onderzoek de voorspellende waarde van de risicofactoren en biomarkers wilden vaststellen en niet naar oorzaken van ziekte zochten. Om de validiteit van de resultaten van het homocysteïnemodel te onderzoeken herhaalden we de eerste twee testmethoden, gebruikmakend van kruisgevalideerde X-β-waarden, die we hadden verkregen via de zogenaamde ‘jack-knife’-methode.47 Gegevensanalyse vond plaats met SPSS 12.0 voor Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, VS). Voor het rapporteren van de bevindingen van dit observationele onderzoek volgden we de richtlijnen van de STROBE-verklaring.48

Resultaten

Tabel 1 laat de karakteristieken en cardiovasculaire risicofactoren zien van de 302 deelnemers zonder bekende hart- en vaatziekten bij aanvang van het onderzoek. De meerderheid was vrouw, woonde niet in een verzorgings- of verpleeghuis en had een goede MMSE (Mini-Mental State Examination) score. De zelfgerapporteerde kwaliteit van leven was hoog. Van de 302 deelnemers stierven er 108 (36%) tijdens de vijfjaarsfollow-up; 35 (32%) sterfgevallen kenden een cardiovasculaire oorzaak. Figuur 1 toont de vijfjaars cardiovasculaire mortaliteit naar risicotertielen, gebaseerd op de Framingham-risicoscore. Wij vonden geen verschillen in cardiovasculaire mortaliteit tussen de risicocategorieën (risicoratio_{hoog- versus laagrisicocategorie} 1,2, 95%-BI 0,51-2,6). Toen we de Framingham-risicofactoren als aparte variabelen in een Cox proportional hazard-model invoerden om op basis van de Leidse gegevens een voorspellingsmodel te maken voor oudste ouderen (zogenaamd ‘refitten’), verkregen we drie nieuwe risicocategorieën. Deze categorieën voorspelden echter evenmin de geobserveerde vijfjaars cardiovasculaire mortaliteit (figuur 1; risicoratio_{hoog- versus laagrisicocategorie} 1,3, 95%-BI 0,57-2,7). De nauwkeurigheid van het model verbeterde niet wanneer we de groep op verschillende manieren verdeelden (risicokwartielen, risicodecielen) of na correctie voor het gebruik van antihypertensiva (gegevens niet getoond).

Discussie

Belangrijkste resultaten

In de cohort van de Leiden 85-plus Studie leverden klassieke risicofactoren zoals opgenomen in de Framingham-risicoscore geen betrouwbare voorspelling op van cardiovasculaire mortaliteit bij 85-jarige deelnemers zonder bekende hart- en vaatziekten. Een enkele bepaling van homocysteïne kon degenen met een hoog cardiovasculair mortaliteitsrisico echter wél accuraat identificeren. Deze resultaten suggereren dat in deze leeftijdsgroep risico-identificatie voor primaire preventie van hart- en vaatziekten niet langer op klassieke risicofactoren moet zijn gebaseerd, maar op plasmahomocysteïneconcentraties. Gedurende enkele decennia heeft men de Framingham-risicoscore gebruikt om het tienjaarsrisico op het ontwikkelen van coronaire hartziekten te voorspellen bij mensen zonder bekende hart- en vaatziekten.49 Hoewel deze risicoscore in al die tijd zeker zijn waarde heeft bewezen, bevestigt ons onderzoek eerdere aanwijzingen van een afname van zijn voorspellende capaciteiten in oudere populaties.1114 Het vinden van een preciezere maat voor cardiovasculair risico is voor deze populatie daarom zeer relevant. De sterke associatie tussen verhoogde homocysteïneconcentraties en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is al bekend sinds 1969,50 en is herhaaldelijk beschreven in uiteenlopende populaties.293136515253 Wij hebben laten zien dat homocysteïne, in tegenstelling tot klassieke risicofactoren, bij ouderen een krachtige risicovoorspeller blijft. De voorspellende waarde van een op homocysteïne gebaseerd model overstijgt die van de klassieke risicofactoren en blijft even krachtig zonder klassieke risicofactoren in het model. Deze eigenschappen zijn zelden aangetoond voor nieuwe biomarkers voor hart- en vaatziekten.54 We konden de associaties tussen hart- en vaatziekten en concentraties van C-reactive protein, interleukine-6 en foliumzuur, zoals gevonden bij jongere leeftijdsgroepen, niet bevestigen.26303355 De zwakte van de markers van inflammatie, te weten C-reactive protein en interleukine-6, als voorspellers van cardiovasculaire mortaliteit bij oudste ouderen strookt met de bevindingen van het grootste prospectieve onderzoek dat tot nu op het gebied van C-reactive protein en hart- en vaatziekten bij ouderen is uitgevoerd.56

Sterke en zwakke punten

Ons onderzoek heeft verschillende sterke punten. Ten eerste is de Leiden 85-plus Studie een observationeel, prospectief onderzoek in de algemene populatie van oudste ouderen, waaraan 87% van deze populatie deelnam en waarbij de follow-up ten aanzien van mortaliteit compleet was. Deze factoren bevorderen de generaliseerbaarheid van onze resultaten. Omdat deze leeftijdsgroep het snelst groeiende segment is van de algemene populatie in geïndustrialiseerde landen, zijn de resultaten van ons onderzoek van groot belang. Verder functioneerden onze onderzoeksdeelnemers cognitief in het algemeen goed, woonden ze niet in instellingen en waren ze tevreden over hun kwaliteit van leven.57 Primaire preventie van cardiovasculaire mortaliteit bij deze oudste ouderen kan een dergelijk onafhankelijk en tevreden leven verlengen. Voor dit doel is effectieve identificatie van hoogrisico-individuen essentieel. Een ander sterk punt van ons onderzoek is de consistentie van de resultaten, ongeacht de toegepaste statistische methode en inclusief een kruisvalidatie. Dat ondersteunt de validiteit van onze bevindingen.454658 Een zwak punt van ons onderzoek kan het beperkte aantal nieuwe biomarkers zijn dat wij hebben geselecteerd. Andere biomarkers zouden in deze populatie een net zo goede voorspellende waarde kunnen hebben als homocysteïne, en datzelfde geldt voor nieuwe radiologische technieken, zoals meting van het calcium in coronairarteriën.59 Een tweede beperking van ons onderzoek is de relatief kleine omvang. Ondanks een hoge ratio van eindpunten (35/302, 12%) kunnen we een zogenaamde type-2-fout (het ten onrechte niet verwerpen van de nulhypothese, terwijl deze onjuist is) niet uitsluiten. Daarom bevelen wij validatie van onze bevindingen in een groter cohort aan. Een andere potentiële zwakte zou differentiële misclassificatie van doodsoorzaken kunnen zijn, vooral bij mensen met bekende klassieke risicofactoren.60 Deze inconsistenties zouden dan echter geleid hebben tot grotere verschillen tussen de risicotertielen gebaseerd op de Framingham-risicoscore. We rapporteerden de laboratoriumresultaten van de nieuwe biomarkers niet aan de behandelend artsen en daarom zou elke misclassificatie onafhankelijk van deze testresultaten hebben plaatsgevonden (non-differentiële misclassificatie).

Klinische implicaties en toekomstig onderzoek

Wij onderzochten de beste manier om hoogrisicopatiënten te identificeren (‘zuivere voorspelling’), en niet de oorzaken die aan de geobserveerde associaties ten grondslag liggen. Daarom suggereren wij ook niet dat het verlagen van de homocysteïneconcentratie een positief effect zal hebben, ook al kan homocysteïne de cardiovasculaire mortaliteit op zeer hoge leeftijd accuraat voorspellen. Homocysteïneverlaging is tot dusverre in feite ineffectief gebleken.616263 Wat betreft het kiezen van effectieve methoden van primaire preventie van hart- en vaatziekten zou men de rol van statines nader moeten onderzoeken, omdat hun positieve effect bij secundaire preventie op oudere leeftijd onmiskenbaar is.2164 Omdat het onderliggende atherosclerotische proces waarschijnlijk niet met de leeftijd verandert, zouden statines ook effectief kunnen zijn bij primaire preventie, mits de selectie van hoogrisicopatiënten accuraat is.

Conclusie

In dit onderzoek was een model gebaseerd op alleen de homocysteïneconcentratie een betere voorspeller van cardiovasculaire mortaliteit bij oudste ouderen zonder bekende hart- en vaatziekten, dan modellen die zijn gebaseerd op klassieke risicofactoren. Deze eerste bevindingen vragen om validatie in een ander cohort en, indien daarin bevestigd, zouden kunnen leiden tot een aanpassing van huidige richtlijnen en corresponderende indicatoren van kwaliteit van zorg.