Welke kinderen met otitis media acuta hebben baat bij behandeling met antibiotica?

Inleiding

Otitis media acuta (OMA) is een infectie van het middenoor met koorts, algemeen ziek zijn (hoofdpijn, misselijk, etcetera), oorpijn en/of een loopoor.1 OMA komt heel vaak voor bij kinderen: de incidentie is 200 per 1000 kinderen van 2 jaar of jonger. OMA gaat gepaard met veel onrust. Het treedt meestal plotseling op, vaak bij jonge kinderen, en het verstoort de nachtrust van het patiëntje en de ouders. Meestal gaan de klachten binnen enkele dagen over, maar bij het jonge kind (onder de 2 jaar) duren de klachten gemiddeld 8 dagen.2 Wereldwijd is het gebruikelijk om bij deze aandoening een antibioticum voor te schrijven. Tot nu toe uitgevoerde gerandomiseerde interventieonderzoeken (RCT’s) tonen echter aan dat de effectiviteit van antibiotica bij kinderen met otitis media acuta beperkt is.34 De NHG-Standaard Otitis media acuta bij kinderen adviseerde daarom meestal een afwachtend beleid.5 Mede hierdoor is het antibioticagebruik in ons land beduidend lager dan in andere landen. In Nederland krijgt 50% van de kinderen met een OMA een antibioticum voorgeschreven,6 terwijl dit in België 85% is, en in Frankrijk en de VS zelfs meer dan 90%.7 Maar ook hier krijgt toch nog de helft van de kinderen met OMA een antibioticum. Huisartsen menen blijkbaar dat een subgroep van kinderen met OMA wel degelijk baat heeft bij behandeling met een antibioticum. Daarnaast spelen niet-medische factoren een rol. Onnodig voorschrijven van antibiotica beïnvloedt echter niet alleen het resistentieprobleem, maar leidt er ook toe dat ouders de volgende keer weer – en vaak eerder – komen om een antibioticum.8910 Het is dan ook essentieel om bij elk kind met OMA een weloverwogen afweging te maken. Deze afweging is moeilijk, omdat nog niet bekend is welke kinderen met OMA wel gebaat zijn bij een behandeling met een antibioticum en welke niet. De bewijskracht van de tot nu toe uitgevoerde onderzoeken was te laag om de effectiviteit van de behandeling met antibiotica in dergelijke subgroepen te bestuderen. Om de bewijskracht groot genoeg te maken zou een mega-trial uitgevoerd moeten worden. Een efficiëntere weg is het combineren van al uitgevoerde onderzoeken in een Individuele Patiënten Data (IPD) meta-analyse, waarin we de oorspronkelijke gegevensbestanden van de individuele onderzoeken samenvoegen. Dit biedt de unieke mogelijkheid om een onderverdeling te maken van belangrijke patiëntenkarakteristieken, waarna we het effect van de interventie binnen elke subgroep kunnen onderzoeken. Hiermee kan de IPD meta-analyse de onderbouwing leveren voor een beter gespecificeerd diagnose- en behandelingsprotocol voor kinderen met OMA in de huisartsenpraktijk.

Methoden

Selectie van de onderzoeken

Wij voerden een systematisch literatuuronderzoek uit in PubMed, EMBASE, de Cochrane Library en de abstractboeken van internationale otitis-mediacongressen naar interventieonderzoeken die de effectiviteit van antibiotica bij kinderen met OMA onderzochten. Voor opname in de IPD-meta-analyse, moesten de interventieonderzoeken: 1) gerandomiseerd zijn, 2) kinderen tussen de 0 en 12 jaar met OMA onderzoeken, 3) antibiotica vergelijken met een placebo of een afwachtend beleid, en 4) pijn en koorts als uitkomstvariabelen gemeten hebben.

Gegevensverzameling

Aan de eerste auteurs van de geïdentificeerde relevante onderzoeken is gevraagd of zij de ruwe gegevens van hun onderzoek ter beschikking wilden stellen. We controleerden die gegevens op een aantal factoren, zoals de consistentie en de integriteit van de randomisatie en follow-up. Eventuele vragen of onduidelijkheden zijn met de oorspronkelijke onderzoekers besproken.

Uitkomsten

De primaire uitkomstmaat was een ongunstig beloop, gedefinieerd als pijn en/of koorts na 3 tot 7 dagen. Koorts was een temperatuur van 38 °C of hoger; pijn werd door de ouders ingevuld in dagboekjes (‘ja’ of ‘nee’). De uitkomsten moesten gedichotomiseerd worden omdat een aantal interventieonderzoeken ze alleen zo gemeten hadden. Verder bestudeerden we de bijwerkingen in ieder van de geïncludeerde onderzoeken.

Statistische analyses

Allereerst voerden wij een prognostisch onderzoek uit met alleen de kinderen uit de controlegroepen van de geïncludeerde interventieonderzoeken. Hiermee identificeerden we subgroepen met een grotere kans op een ongunstig beloop. De volgende factoren werden meegenomen in de analyses (de meeste als ja/nee gescoord): leeftijd (

Resultaten

We startten met 19 onderzoeken naar de effectiviteit van antibiotica bij kinderen met OMA. Hiervan sloten we er 9 uit. De redenen waren:

• De randomisatieprocedure was inadequaat.
• Een controlegroep kreeg een andere antibiotische behandeling.
• Sommige onderzoeken beperkten zich tot een bepaalde populatie.
• Onderzoekers gebruikten andere uitkomstenmaten dan de door ons gewenste.11-19
  

Prognose

Figuur1 laat zien dat kinderen jonger dan 2 jaar met dubbelzijdige OMA 55% kans hebben op pijn en/of koorts na 3 tot 7 dagen. Dat is 20% van alle kinderen. Voor kinderen van 2 jaar of ouder met enkelzijdige OMA (47% van alle kinderen) is dat risico 25%. De eerste groep heeft dus twee keer zo veel kans op pijn of koorts als de tweede groep.

Effectiviteit van antibiotica

Van de kinderen jonger dan 2 jaar met dubbelzijdige OMA had 55% in de controlegroep en 30% in de antibioticagroep nog pijn en/of koorts na 3 tot 7 dagen (tabel 2). Het risicoverschil (RV) was –25% (95%-BI –36 - –14). Het number needed to treat (NNT) was 4, dat wil zeggen: we moeten 4 kinderen jonger dan 2 jaar met dubbelzijdige OMA behandelen om ervoor te zorgen dat er één extra na 3 tot 7 dagen geen pijn en/of koorts meer heeft. Bij de kinderen van 2 jaar en ouder met enkelzijdige OMA waren de percentages respectievelijk 26 en 19% (RV –7%; 95%-BI –14-0). Het NNT voor deze groep was 15. Bij de kinderen jonger dan 2 jaar met enkelzijdige OMA en de kinderen van 2 jaar of ouder met dubbelzijdige OMA waren de risicoverschillen en de NNT’s respectievelijk –5% (95%-BI –17-7) en 20, en –12% (95%-BI –25-1) en 9. Voor leeftijd alleen werden geen verschillen gevonden. Van de kinderen met een loopoor had 60% in de controlegroep en 24% in de antibioticagroep nog pijn en/of koorts na 3 tot 7 dagen (RV –36%; 95%-BI –53 - –19, NNT 3). Bij de kinderen zonder loopoor waren deze percentages 42 en 28% (RV –14%; 95%-BI –23 - –5, NNT 8). Figuur2 en 3 tonen het percentage kinderen met een ongunstig beloop in ieder van de geïdentificeerde subgroepen. Uit de figuren blijkt dat het gunstige effect van antibiotica vooral in de eerste 5 dagen optreedt.

Beschouwing

Wat laten de resultaten van deze IPD-meta-analyse zien? Kinderen jonger dan twee jaar met een dubbelzijdige OMA en kinderen met OMA en een loopoor hebben de meeste baat bij behandeling met een antibioticum. We moeten drie tot vier kinderen behandelen om ervoor te zorgen dat er één extra na drie tot zeven dagen geen pijn en/of koorts meer heeft.

Geen van de tot nu toe uitgevoerde interventieonderzoeken had genoeg bewijskracht om iets over relevante subgroepen te zeggen. Toch lieten zowel McCormick29 als Appelman24 eerder zien dat kinderen jonger dan 2 jaar met OMA mogelijk meer baat hebben bij de behandeling met een antibioticum. De resultaten van ons onderzoek tonen echter aan dat leeftijd en dubbelzijdigheid alleen geen gerechtvaardige criteria zijn, maar dat de combinatie van deze factoren (leeftijd &lt 2 jaar en dubbelzijdigheid) tot een laag NNT leidt. Het causale mechanisme achter deze bevindingen is nog niet helemaal duidelijk, maar de resultaten suggereren dat dubbelzijdige OMA bij kinderen jonger dan 2 jaar en een OMA met een loopoor vaker een bacteriële oorzaak hebben. Dit komt overeen met de bevindingen van Palmu,30 die vaker positieve kweken vond bij kinderen met dubbelzijdige OMA en bij kinderen met een trommelvliesperforatie.

Door de gegevens van 6 eerder uitgevoerde gerandomiseerde interventieonderzoeken te bestuderen konden wij 1643 kinderen includeren, wat ons de unieke mogelijkheid gaf om subgroepen van kinderen met OMA die meer en minder baat hebben bij een antibioticum te identificeren. Desondanks zijn er enkele punten die discussie behoeven voordat we conclusies kunnen trekken.

De eerste vraag is of de kinderen in dit onderzoek representatief zijn voor de kinderen die de Nederlandse huisartsen zien. De percentages kinderen met OMA jonger dan twee jaar en twee jaar en ouder komen overeen met de percentages in de Tweede Nationale Studie,31 waarmee we de eerste vraag positief lijken te kunnen beantwoorden. Een tweede mogelijke tekortkoming van ons onderzoek is dat we de ruwe gegevens van slechts zes van de tien relevante interventieonderzoeken tot onze beschikking hadden. De karakteristieken van de kinderen in de zes geïncludeerde interventieonderzoeken lijken echter niet te verschillen van die van de kinderen in de vier andere onderzoeken. De globale resultaten van deze onderzoeken wijken niet af van de wel ingesloten onderzoeken, waardoor inclusie van deze andere vier onderzoeken zeer waarschijnlijk tot dezelfde resultaten geleid zou hebben. Ook hebben we het onderzoek beperkt tot subgroepen met een grotere kans op een ongunstig beloop, en enkele klinische relevante variabelen. Hierdoor hebben we wellicht andere belangrijke subgroepen gemist. Anderzijds is bekend dat te veel subgroepanalyses tot vals-positieve bevindingen kunnen leiden. Om dit te voorkomen hebben wij de internationale aanbevelingen met betrekking tot subgroepanalyses gevolgd.32 We moeten hierbij wel opmerken dat we bepaalde subgroepen niet konden bestuderen omdat ze niet in de originele onderzoeken opgenomen waren, onder wie kinderen met het downsyndroom of kinderen met schisis. Op dit moment geldt een aanbeveling op basis van consensus om deze kinderen wel met antibiotica te behandelen vanwege een mogelijk grotere kans op complicaties. Dit is tot op heden nog niet door een gedegen interventieonderzoek onderbouwd, en moet dus nader onderzocht worden voor we hierover een onderbouwd advies kunnen geven.

Voor de overige kinderen geldt op basis van de resultaten dat antibiotica effectief zijn bij kinderen jonger dan 2 jaar met dubbelzijdige OMA, en bij kinderen met een OMA en een loopoor. Voor de meeste andere kinderen lijkt een afwachtend beleid gerechtvaardigd. De NHG-Standaard Otitis media acuta bij kinderen is inmiddels conform deze bevindingen aangepast.

Financiering

Dit onderzoek werd gesubsidieerd door het ZONMw/NHG (Programma Alledaagse Ziekten).