Diagnostiek van lymeborreliose

Samenvatting

Ang W, Wolfs TFW. Diagnosis of lyme borreliosis. Huisarts Wet 2015;58(5):264-8.

Serology is the cornerstone of the microbiological diagnosis of Lyme borreliosis. In addition to classical tests, other diagnostic tools have been developed that can be used in the diagnosis of Lyme borreliosis. Some of these tests are used in non-accredited laboratories, some of which are located abroad. This article provides an overview of commonly used diagnostic tests and the value and limitations of each.

De kern

Voor de interpretatie van serologische uitslagen zijn de ziekteduur en de voorafkans op lymeborreliose (gebaseerd op het klinisch beeld dat de patiënt vertoont) essentieel.
Vanwege de grote kans op fout-positieve uitslagen moeten huisartsen terughoudend zijn met het aanvragen van Borrelia-diagnostiek bij patiënten met chronische aspecifieke klachten.
Bij patiënten met chronische aspecifieke klachten en positieve Borrelia-serologie moet men een meersporenbeleid overwegen.
Het aantonen van DNA van de Borrelia-bacterie met de polymerasekettingreactie is alleen geïndiceerd bij bijzondere huidmanifestaties en bij immuungecompromitteerde patiënten. Het heeft daarom slechts een zeer beperkte plaats in de huisartsenpraktijk.
T-celstimulatietests zijn nog onvoldoende onderzocht om gebruikt te kunnen worden in de routinediagnostiek van chronische lymeborreliose.

Inleiding

In 2013 heeft het CBO de herziening van de Richtlijn Lymeziekte gepubliceerd.1 In datzelfde jaar heeft de Gezondheidsraad het rapport ‘Lyme onder de loep’ uitgebracht.2 Het laatste rapport was een gevolg van een burgerinitiatief van de Nederlandse Vereniging voor lymepatiënten (NVLP). In beide publicaties staan uitgebreide overwegingen en aanbevelingen over diagnostiek van lymeborreliose. Op dit moment wordt voor het stellen van de diagnose lymeborreliose meestal een combinatie gebruikt van klinische kenmerken en de aan- of afwezigheid van specifieke antistoffen tegen Borrelia. Hoewel deze benadering bij de meeste patiënten bruikbaar is, zijn de uitslagen van het serologisch (antistof)onderzoek soms moeilijk te interpreteren, vooral bij patiënten met chronische aspecifieke klachten. Dit resulteert in onzekerheid bij zowel patiënt als dokter, en leidt tot overbehandeling en het uitvoeren van aanvullende vormen van diagnostiek die geen meerwaarde hebben.

Omdat veel huisartsen in Nederland te maken krijgen met patiënten die vragen hebben over verschillende vormen van diagnostiek van lymeborreliose volgt hier een kritische beschouwing van diagnostische tests die, soms op eigen initiatief van patiënten, worden gebruikt om lymeborreliose te diagnosticeren.

Eerder is in Huisarts en Wetenschap al uitgebreid ingegaan op de epidemiologie van lymeborreliose, post-tekenbeetprofylaxe en behandeling.3 In dit artikel richten we ons op de diverse diagnostische mogelijkheden en de interpretatie van de uitslagen.

Organisatie van diagnostiek

Infecties met Borrelia spp treden op na een tekenbeet en kunnen leiden tot zowel acute als chronische ziektebeelden.4 Enkele van deze ziektebeelden, zoals erythema migrans, hebben specifieke kenmerken en zijn goed te herkennen. Bij andere, minder specifieke, manifestaties speelt laboratoriumonderzoek een belangrijke rol bij het stellen van de diagnose lymeborreliose.

In Nederland zijn het normaal gesproken (volgens de ISO-norm of CCKL-richtlijn) geaccrediteerde medisch microbiologische laboratoria die microbiologische diagnostiek verrichten. Al deze laboratoria voeren onder supervisie van artsen-microbioloog routinematig Borrelia-diagnostiek uit en zijn daar goed voor toegerust. Bij de diagnostiek van lymeborreliose is de situatie echter gecompliceerder. Commerciële laboratoria uit binnen- en buitenland bieden uiteenlopende tests aan voor het diagnosticeren van lymeborreliose.5 6 De meeste zijn identiek aan de tests die reguliere Nederlandse laboratoria uitvoeren, andere tests worden alleen in het buitenland verricht.6 7 Op basis van positieve testuitslagen (van deze vaak niet goed klinisch gevalideerde tests) krijgen patiënten de (vaak onterecht gestelde) diagnose lymeborreliose, al dan niet met therapeutische adviezen.8 9 Uiteindelijk komen deze patiënten vaak weer in aanraking met de reguliere geneeskunde, waarbij de arts-patiëntrelatie onder druk kan komen te staan door de tegenstrijdige bevindingen uit het diagnostisch onderzoek, onduidelijkheden over de vraag of er nu wel of niet sprake is van lymeborreliose en de daarop gebaseerde adviezen over de antibiotische behandeling.9 10

Antistoftests

De belangrijkste methode om lymeborreliose te diagnosticeren is het aantonen van antistoffen tegen Borrelia spp. Het interpreteren van de uitslagen van antistoftests kan lastig zijn. Een gedeelte van de problemen ontstaat doordat er geregeld aspecifieke reacties voorkomen (zogenaamde fout-positieve tests). Dit betreft voornamelijk IgM-antistoffen.11 Daarnaast zorgt de dynamiek van de antistofrespons ervoor dat de interpretatie van sommige uitslagen alleen mogelijk is, wanneer de klinische gegevens en ziekteduur bekend zijn.

Omdat aspecifieke reacties kunnen voorkomen, vindt het testen op antistoffen tegen Borrelia in twee stappen plaats. Als de screeningstest een positieve uitslag heeft (meestal betreft het een ELISA, een enzyme linked immunosorbent assay), moet een tweede test deze bevestigen (veelal een immunoblot). Er zijn verschillen in testalgoritmen tussen laboratoria, maar het uitgangspunt is het uitsluiten van fout-positieve tests.

De afgelopen jaren hebben nieuw ontwikkelde antistoftests gezorgd voor minder fout-positieve tests, maar dit probleem is (nog) niet geheel verholpen. De huidige tests tonen antistoffen aan tegen verschillende Borrelia-soorten (B. burgdorferi, B. garinii, B. afzelii). Op dit moment is er geen uitzicht op point-of-care tests voor het aantonen van antistoffen tegen Borrelia.

De sensitiviteit van de antistoftests voor vroege manifestaties van lymeborreliose varieert van rond de 50% voor erythema migrans (EM) tot boven de 90% voor andere vormen van vroege gedissemineerde lymeborreliose.11 Dit houdt in dat bij patiënten met een korte ziekteduur zowel een positieve als negatieve test compatibel kan zijn met de diagnose lymeborreliose. Voor late manifestaties, zoals acrodermatitis chronica atrophicans (ACA), is de sensitiviteit nagenoeg 100%.11

De relatie tussen antistoffen en ziekte

Afhankelijk van de gebruikte screeningsassay en antigenen komen antistoffen tegen Borrelia voor bij 3 tot 9% van de Nederlandse bevolking.12 Bevestiging met een immunoblot reduceert dit percentage tot 1 à 4%, wat erop wijst dat bij 1:100 tot 1:25 individuen ooit een (mogelijk asymptomatisch verlopen) Borrelia-infectie heeft plaatsgevonden. Bij personen die veel aan teken worden blootgesteld (onder anderen boswachters) kan het percentage seropositieven aanzienlijk hoger zijn.13 Het is dus duidelijk dat het aantonen van antistoffen niet altijd tot de diagnose ‘lymeborreliose’ leidt.

Positieve testuitslagen

Zowel de CBO-richtlijn als het Gezondheidsraadadvies benadrukt dat men bij de interpretatie van de testuitslagen rekening moet houden met de voorafkans op lymeborreliose.1 2 Als een patiënt een positieve antistoftest heeft bij een ziektebeeld waarbij een zeldzaam verband is beschreven met een Borrelia-infectie, kan men de positieve test op twee manieren interpreteren. Ten eerste als bewijs voor causaliteit: de Borrelia-infectie is de oorzaak van de ziekte. Ten tweede als toevalsbevinding (1-4% van de personen in de bevolking heeft een positieve test die wijst op een in het verleden doorgemaakte Borrelia-infectie, dus ook 1-4% van de patiënten met klachten die niet door lymeborreliose worden veroorzaakt). Uit verschillende onderzoeken blijkt dat de voorafkans op lymeborreliose voor de meeste ziektebeelden laag is.14 Juist bij patiënten met een lage voorafkans op lymeborreliose, zoals de groep met chronische aspecifieke klachten, moeten huisartsen zich realiseren dat de positieve voorspellende waarde van een serologische test erg laag is. Onderzoek van het OLVG en AMC in Amsterdam liet zien dat het merendeel van alle serologische tests voor Borrelia wordt uitgevoerd bij patiënten met chronische aspecifieke klachten en dat het percentage positieve tests in die groep gelijk was aan het percentage positieve tests bij gezonde controles.14 Dat betekent dat Nederlandse huisartsen geregeld te maken krijgen met positieve testuitslagen die niet gerelateerd zijn aan het ziektebeeld dat de patiënt vertoont.

Het is moeilijk om een standaardadvies te geven over de manier waarop men moet omgaan met positieve testuitslagen bij patiënten met chronische aspecifieke klachten. Bij patiënten die ondanks een lange ziekteduur alleen IgM-antistoffen in hun bloed hebben, bestaat er een sterk vermoeden van autoantistoffen of aspecifieke IgM-reactiviteit op grond van andere ziekten dan lymeborreliose [figuur]. De aanwezigheid van alleen IgM-antistoffen bij een patiënt met een lange ziekteduur is dus niet voldoende voor het aantonen van een (doorgemaakte) lymeborreliose.

Bij patiënten met IgG-antistoffen moeten huisartsen een inschatting maken van de voorafkans op lymeborreliose. Is die laag, dan moeten ze het verdere beleid niet alleen richten op het behandelen van een mogelijke lymeborreliose, maar de mogelijkheid van een alternatieve diagnose overwegen, omdat de aangetoonde antistoffen op een toevalsbevinding kunnen berusten. Het is belangrijk dat huisartsen de onzekerheid over de relatie tussen de aanwezigheid van antistoffen en klachten/symptomen benadrukken, in het bijzonder bij patiënten met chronische aspecifieke klachten. Bij de meerderheid van deze groep zullen de anti-Borrelia-antistoffen niet gerelateerd zijn aan het ziektebeeld. Een antibiotische behandeling zal dan vaak geen effect hebben. Het grote gevaar schuilt in het vasthouden aan de diagnose ‘chronische lymeborreliose’ (meestal door de patiënt, soms ook door de dokter), wat leidt tot nog meer diagnostische tests en langdurige antibiotische behandelingen, waarvan tot nu toe niet is bewezen is dat deze een verbetering van de klachten geven.10

Het ligt meer voor de hand om deze groep patiënten hetzelfde te benaderen als patiënten met somatisch onvoldoende verklaarde lichamelijke klachten, hoewel de recent gepubliceerde NHG-Standaard over dit onderwerp de groep patiënten die wordt verdacht van chronische lymeborreliose niet expliciet noemt.15 Ondanks de soms uitdrukkelijke wens van de patiënt zou het daarom beter zijn om bij chronische aspecifieke klachten geen onderzoek te doen naar Borrelia.

Negatieve testuitslagen

Ook bij de interpretatie van negatieve testuitslagen speelt de voorafkans een grote rol. Bij vroege lymeborreliose (bijvoorbeeld bij vroege neuroborreliose) kan de antistofrespons nog onvoldoende tot ontwikkeling zijn gekomen en kunnen fout-negatieve uitslagen voorkomen [figuur]. Bij een typische manifestatie van lymeborreliose en een korte ziekteduur sluit een negatieve test de ziekte dus niet uit. Als men het serologisch onderzoek na enkele weken herhaalt, kan dat duidelijkheid bieden.

Als de klachten en symptomen langer dan acht weken bestaan (het tijdstip van de tekenbeet is vaak niet exact vast te stellen), is de sensitiviteit van de antistoftests bij klinisch goed gedocumenteerde patiënten nagenoeg 100%.1 Het is hierbij van belang dat de patiënt intussen geen behandeling heeft gekregen, want een behandeling van een vroege lymeborreliose kan de ontwikkeling van de antistofrespons beïnvloeden. Deze patiënten krijgen geen ontwikkeling van IgG-antistoffen of een vroeg meetbare respons kan weer verdwijnen. Bij onbehandelde patiënten met een ziekteduur van > 8 weken maakt een negatieve serologische test lymeborreliose zeer onwaarschijnlijk.

In uitzonderingsgevallen kan er sprake zijn van een ‘seronegatieve Lyme’, bijvoorbeeld bij (partiële) immunodeficiënties of gebruik van medicijnen die interfereren met een goede antistofrespons, zoals rituximab.16 17 Het aantal goed gedocumenteerde gevallen waarbij seronegatieve Lyme is bevestigd door het aantonen van DNA van de Borrelia-bacterie, is zeer klein. In een aantal van deze in de literatuur beschreven patiënten is overigens wel sprake van grenswaardereactiviteit in diverse antistoftests, waardoor het predicaat ‘seronegatief’ bij die patiënten mogelijk niet geheel juist is.

Persisteren en verdwijnen van antistoffen

Ook jaren na de initiële infectie en behandeling kunnen anti-Borrelia-antistoffen aantoonbaar blijven in bloed. Zowel de IgM- als de IgG-antistoffen kunnen langdurig aantoonbaar blijven, hoewel de niveaus van antistoffen geleidelijk dalen.18 Behalve bij de diagnostiek van vroege infecties heeft de anti-Borrelia-IgM dus geen aanvullende waarde. Omdat antistoffen ondanks behandeling persisteren, heeft follow-upserologie geen therapeutische consequenties en hoeft men deze daarom niet te verrichten.

Overige vormen van diagnostiek

Naast antistofbepalingen zijn er nog andere diagnostische methoden om een infectie met Borrelia aan te tonen [tabel]. Deze tests propageert men vooral bij de diagnostiek van chronische lymeborreliose. In de loop van de jaren is echter gebleken dat deze alternatieve vormen van diagnostiek ernstige methodologische tekortkomingen vertonen.

Voor diagnostische doeleinden is Borrelia-kweek niet zinvol, want de sensitiviteit ervan is laag, en het is praktisch lastig omdat alleen het AMC in Amsterdam deze methode uitvoert. Het direct aantonen van DNA van de bacterie kan ook met de polymerasekettingreactie (PCR). Helaas is de waarde van de PCR bij de diagnostiek van lymeborreliose slechts beperkt, zeker in de huisartsenpraktijk.19 Men kan PCR op huidbiopten als aanvullende diagnostiek gebruiken bij de diagnostiek van atypische huidmanifestaties en bij immuungecompromitteerde patiënten die een verminderde antistofrespons op Borrelia vertonen.

Sommige laboratoria voeren PCR-bepalingen en T-celstimulatietests (MELISA, LTT) uit op bloed of urine. Patiënten komen vervolgens met deze uitslagen op het spreekuur van de (huis)arts. Op dit moment spelen technische aspecten een grote rol omdat verschillende testprotocollen worden gebruikt en sommige tests slechts door één laboratorium worden uitgevoerd [tabel]. Daarnaast is de waarde van de PCR en T-celstimulatietests bij patiënten met chronische aspecifieke klachten nog niet voldoende onderzocht. Positieve uitslagen van dit soort tests kunnen we dan ook niet beschouwen als een bewijs voor chronische lymeborreliose.

TabelDe status van diagnostische tests voor het aantonen van lymeborreliose

Serologie	Het aantonen van antistoffen tegen BorreliaKan met verschillende technieken (ELISA, immunoblot)Bekende hoge sensitiviteit bij patiënten met lange ziekteduur Specificiteit is testafhankelijk bij patiënten met auto-immuunziekten en andere infecties
PCR	Het aantonen van DNA van de Borrelia-bacterieBekende beperkte sensitiviteit bij neuroborreliose Kan men als aanvullende diagnostiek in de tweede lijn gebruiken bij artritis of huidaandoeningenSpecificiteit is afhankelijk van de kwaliteit van het uitvoerende laboratorium
T-celstimulatie	Het aantonen van een cellulaire immuunrespons tegen BorreliaTests worden via internet aangeboden en in Duitsland uitgevoerdBeperkte klinische validatieonderzoekenMogelijk geen toegevoegde waarde boven serologie/PCR
Urineantigeentest	Het aantonen van delen van de Borrelia-bacterie die via de urine worden uitgescheidenSlechte reproduceerbaarheid en specificiteit
Microscopie van bloed	Met lichtmicroscopie een bloeduitstrijk onderzoeken op de aanwezigheid van Borrelia-bacteriënGeen goede klinische validatieUitvoerders in Verenigde Staten aangeklaagd wegens wangedrag
Flow-cytometrie	Het aantonen van bepaalde typen immunologische cellen in bloedGeen goede klinische validatieGecontroleerde onderzoeken tonen lage specificiteit

Conclusie

Voor de diagnostiek van goed gedefinieerde vormen van lymeborreliose voldoen antistoftests. Bij een korte ziekteduur kunnen fout-negatieve testuitslagen voorkomen. Bij patiënten met chronische aspecifieke klachten is de relatie tussen het aantonen van de antistoffen tegen Borrelia en de klachten niet duidelijk. Huisartsen moeten daarom terughoudend zijn met het aanvragen van deze tests.

Aanvullende vormen van diagnostiek, zoals T-celstimulatietests en PCR op bloed, moeten in onderzoeksverband bij goed gedefinieerde patiëntpopulaties worden onderzocht, voordat we een uitspraak kunnen doen over de waarde van dit soort tests. Standaardisering van dergelijke tests zal naar verwachting nog lang duren, omdat de bepalingen nog experimenteel zijn en er op dit moment geen commerciële kits verkrijgbaar zijn.

Veel aspecten van de diagnostiek van lymeborreliose zijn nog onvoldoende uitgekristalliseerd. De route naar een betere diagnostiek verloopt via het doen van methodologisch verantwoord wetenschappelijk onderzoek en niet via het grootschalig uitvoeren van niet-gevalideerde diagnostische tests.

Literatuur

1.↲↲↲CBO. Richtlijn Lymeziekte. Utrecht: CBO, 2013.
2.↲↲Gezondheidsraad. Lyme onder de loep. Den Haag: Gezondheidsraad, 2013.
3.↲Brouwer M, Rietmeijer-Mentink M, Sprong H, Van der Wouden H, Bindels P. Tekenbeet: dilemma’s in de huisartsenpraktijk. Huisarts Wet 2013;56:2-6.
4.↲Stanek G, Wormser GP, Gray J, Strle F. Lyme borreliosis. Lancet 2012;379:461-73.
5.↲Website Laboratorium Prohealth Medical (geraadpleegd op 23 april 2014). http://www.prohealth.nl/medical/borrelia_onderzoek_ziekte_van_lyme.html.
6.↲↲Website Melisa Foundation, Duitsland (geraadpleegd op 23 april 2014). http://www.melisa.org/metals-disease/diseases/borrelialyme-disease.
7.↲Von Baehr V, Doebis C, Volk HD, Von Baehr R. The lymphocyte transformation test for borrelia detects active lyme borreliosis and verifies effective antibiotic treatment. Open Neurol J 2012;6:104-12.
8.↲Website Borreliose Centrum Augsburg, Duitsland (geraadpleegd op 23 april 2014). http://www.borreliosecentrum.de.
9.↲↲Feder HM Jr, Johnson BJ, O’Connell S, Shapiro ED, Steere AC, Wormser GP, et al. A critical appraisal of ‘chronic Lyme disease’. NEJM 2007;357:1422-30.
10.↲↲Auwaerter PG, Bakken JS, Dattwyler RJ, Dumler JS, Halperin JJ, McSweegan E, et al. Antiscience and ethical concerns associated with advocacy of Lyme disease. Lancet Infect Dis 2012;11:713-9.
11.↲↲↲Ang CW, Brandenburg AH, Van Burgel ND, Bijlmer HA, Herremans T, Schellekens JFP, et al. Nationale vergelijking van serologische assays voor het aantonen van Borrelia-antistoffen. Ned Tijdschr Med Microbiol 2012;20:111-9.
12.↲Ang CW, Notermans DW, Hommes M, Simoons-Smit AM, Herremans T. Large differences between test strategies for the detection of anti-Borrelia antibodies are revealed by comparing eight ELISAs and five immunoblots. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30:1027-32.
13.↲Moll van Charante AW, Groen J, Mulder PG, Rijpkema SG, Osterhaus AD. Occupational risks of zoonotic infections in Dutch forestry workers and muskrat catchers. Eur J Epidemiol 1998;14:109-16.
14.↲↲Coumou J, Hovius JW, Van Dam AP. Borrelia burgdorferi sensu lato serology in the Netherlands: guidelines versus daily practice. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014;33:1803-8.
15.↲Olde Hartman TC, Blankenstein AH, Molenaar AO, Bentz van den Berg D, Van der Horst HE, Arnold IA, et al. NHG-Standaard Somatisch onvoldoende verklaarde lichamelijke klachten (SOLK). Huisarts Wet 2013;5:222-30.
16.↲Van Dop WA, Kersten MJ, De Wever B, Hovius JW. Seronegative lyme neuroborreliosis in a patient using rituximab. BMJ Case Reports 2013;2013.
17.↲Harrer T, Geissdorfer W, Schoerner C, Lang E, Helm G. Seronegative Lyme neuroborreliosis in a patient on treatment for chronic lymphatic leukemia. Infection 2007;35:110-3.
18.↲Kalish RA, McHugh G, Granquist J, Shea B, Ruthazer R, Steere AC. Persistence of immunoglobulin M or immunoglobulin G antibody responses to Borrelia burgdorferi 10-20 years after active Lyme disease. Clin Infect Dis 2001;33:780-5.
19.↲Van Dam AP. Molecular diagnosis of Borrelia bacteria for the diagnosis of Lyme disease. Expert Opinion Med Diagn 2011;5:135-49.
20.Klempner MS, Schmid CH, Hu L, Steere AC, Johnson G, McCloud B, et al. Intralaboratory reliability of serologic and urine testing for Lyme disease. Am J Med 2001;110:217-9.
21.Duerden B. Unorthodox and unvalidated laboratory tests in the diagnosis of Lyme borreliosis and in relation to medically unexplained symptoms. London: Department of Health, 2006.

Reacties

Er zijn nog geen reacties.