Dosisverhoging SSRI’s bij depressie is niet zinvol

Inleiding

Patiënten met unipolaire depressie krijgen vaak antidepressiva voorgeschreven, meestal selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s).1 Helaas leiden deze medicijnen bij slechts 30 tot 50% van de patiënten tot voldoende verbetering. Vervolgstrategieën zijn dus vaak noodzakelijk.234 De meeste richtlijnen adviseren dan om over te stappen op een ander antidepressivum5 of om de dosis te verhogen. Dosisverhoging wordt vaak als eerste optie genoemd. Individuele patiënten kunnen na een dosisverhoging verbetering ervaren. Dit kan echter het gevolg zijn van het natuurlijk beloop van depressie of van het feit dat ze het antidepressivum langer gebruiken. Na 12 weken behandeling met een standaarddosering fluoxetine, zag men namelijk alsnog verbetering bij 31 tot 41% van de depressieve patiënten die na 6 weken behandeling geen verbetering toonden.6 Het idee van dosisverhoging gaat uit van een lineaire dosis-responsrelatie. Deze is echter niet aangetoond voor SSRI’s.78 In dit artikel geven we een samenvatting van de wetenschappelijke kennis over dosisverhoging van SSRI’s als strategie bij onvoldoende respons en concluderen wij dat dosisverhoging van SSRI’s niet zinvol is bij een unipolaire depressie.

Literatuuroverzicht dosisverhoging

In 2002 voerden we een systematisch literatuuronderzoek uit naar alle dosisverhogingsonderzoeken bij non-respons op SSRI’s bij depressie.910 Dit was een onderdeel van een richtlijnproject, uitgevoerd in het Academisch Medisch Centrum Amsterdam. Met een ‘sensitieve’ zoekstrategie in Medline, EMBASE, CINAHL en PsycInfo identificeerden we zeven gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken en drie meta-analyses/beschouwingen. De gerandomiseerde onderzoeken analyseerden dosisverhoging op verschillende momenten na de start van een standaarddosering van een SSRI (zie tabel 1). In vier onderzoeken werd de standaarddosering (fluoxetine, paroxetine of sertraline)11121314 na drie weken verhoogd, in één onderzoek (sertraline)15 gebeurde dit na zes weken, en in twee onderzoeken (fluoxetine)1617 na acht weken. De dosisverhogingsonderzoeken na acht weken hadden geen placeboverhoging ter controle van het natuurlijk beloop. Het dosisverhogingsonderzoek na zes weken vergeleek dosisverhoging met placeboverhoging en toevoeging van mianserine. In dit onderzoek gaf men echter twee weken voor de randomisatie een merkwaardige eerste dosisverhoging (sertraline 50 mg/dag naar 100 mg/dag). Dosisverhoging van SSRI’s in de eerste vier weken van de behandeling bleek niet effectief.11121314 Een verhoging van sertraline na zes weken behandeling met een standaarddosering leek zelfs minder effectief dan het ongewijzigd doorgebruiken van de oorspronkelijke dosering.15 Omdat de onderzoeken die na acht weken een dosisverhoging toepasten niet vergeleken met een placeboconditie, is geen uitspraak te doen over de effectiviteit van de verhoging sec.1617 Een hogere dosis liet in alle onderzoeken extra bijwerkingen zien, maar patiënten bleken de behandeling daardoor niet vaker te staken dan bij een placeboverhoging. Geen van de onderzoeken meldde of er sprake was van selectieve, vroege uitval in de echte dosisverhogingsgroepen, bijvoorbeeld door (te) snel de dosering te verhogen, wat een mogelijk effect van dosisverhoging zou kunnen maskeren. De drie meta-analyses/beschouwingen becommentarieerden niet alle bovenstaande gerandomiseerde onderzoeken tegelijkertijd.181920 Het belangrijkste bezwaar bij de meta-analyses was de pooling van onderzoeken die sterk verschilden qua onderzoeksopzet. Daarnaast leek de methode om dosisequivalentie tussen de verschillende antidepressiva te bereiken inadequaat.1820 Samenvattend bleven we na ons literatuuronderzoek door methodologische tekortkomingen in het voorafgaande wetenschappelijk onderzoek onzeker over de werkzaamheid van dosisverhoging bij SSRI’s.9 Daarom onderzochten we dosisverhoging van SSRI’s opnieuw.21

Een nieuw dosisverhogingsonderzoek met paroxetine: het DELPHI-onderzoek

Onderzoeksopzet

Gezien de methodologische tekortkomingen van eerdere dosisverhogingsonderzoeken randomiseerden wij patiënten bij wie geen verbetering optrad (percentuele daling in Hamilton-score (HDRS17) < 50%) na 6 weken behandeling met paroxetine (20 mg/dag). Alle patiënten bleven 20 mg paroxetine gebruiken, en kregen daarbij dubbelblind een dosisverhoging of een placeboverhoging (zie figuur 1).21 Wij kozen om twee redenen voor paroxetine: dit middel is in Nederland de meest voorgeschreven SSRI en paroxetine remt zijn eigen afbraak door remming van het CYP450 2D6,22 waardoor bij dosisverhoging een exponentiële stijging van de serumspiegel te verwachten is.

We includeerden depressieve patiënten van 18 tot 70 jaar uit de eerste en tweede lijn, met een HDRS17 > 18, die geen of maximaal één eerdere behandeling met een antidepressivum (voor de huidige episode) hadden gekregen. Uitgesloten werden patiënten die een bipolaire of psychotische depressie hadden, ernstig suïcidaal waren, zwanger waren (of wensten te worden), cognitieve neurologische aandoeningen hadden (dementie, CVA) of die leden aan primaire angststoornissen of middelenafhankelijkheid. Depressie werd vastgesteld met de SCID, een op de DSM-IV gebaseerd en gestandaardiseerd diagnostisch interview.23 Patiënten die niet reageerden op 6 weken behandeling met paroxetine (20 mg/dag), kregen blauwe capsules voorgeschreven met 10 mg paroxetine of placebo. De randomisatie vond plaats via een computerprogramma (T0). De dosering werd op geleide van bijwerkingen elke 5 tot 7 dagen met 1 capsule verhoogd, tot de maximale dosering van 50 mg/dag was bereikt (1 tablet + 3 capsules). Bij ernstige bijwerkingen stopten we de verhoging eerder. De dosering bleef de laatste 3 weken van het onderzoek ongewijzigd. Wij beoordeelden therapietrouw anamnestisch en door de tabletten/capsules na te tellen. De primaire uitkomstmaten 6 weken na de randomisatie (T1) waren de HDRS17-scores en het aantal patiënten met een respons (≥ 50% daling van de HDRS17 voor behandeling) of een remissie (HDRS17 ≤ 7). Secundaire uitkomstmaten waren de Maier 6-item HDRS-subschaal,24 de Inventory for Depressive Symptomatology Self-Rated (IDS-SR30)25 en bijwerkingen.

De eerdere dosisverhogingsonderzoeken deden ons twijfelen over het concept van dosisresponsrelaties bij SSRI’s. Daarom breidden wij de onderzoeksopzet uit met een kwantificering van de binding van paroxetine (‘bezetting’) aan het primaire doelwit van SSRI’s, de serotonine-transporter (SERT). We selecteerden een subgroep van patiënten (25-55 jaar) die bij de start van het onderzoek geen medicatie gebruikten, en bepaalden bij hen op T0 en T1 (zie figuur 1) met Single Photon Emission Computed Tomograpy-(SPECT-)scans de relatieve ‘bezettingsgraad’ ten opzichte van de medicatievrije scan (zie figuur 2).26 Hierbij bekeken wij de bezetting in het ‘midbrain’ (hersenstam) en ‘diencephalon’ (thalamus en hypothalamus) omdat deze regio’s een grote dichtheid van SERT hebben. Als radioligand voor de SERT gebruikten we jodium-123 gelabeld 2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)-tropane ([123I]β-CIT). Bij patiënten in deze subgroep bepaalden wij ook de paroxetineserumconcentratie (PSC) op T0 en T1. We berekenden de benodigde groepsgrootte met een powerberekening. We wilden minimaal 5 punten verschil vaststellen tussen de HDRS17-scores van de groepen met verhoging van de paroxetine en van placebo. We gingen uit van een SD = 7; eenzijdige toets: α = 0,025 en β = 0,05. Daarmee kwamen we op een groepsgrootte van tweemaal 60 patiënten. Na inclusie van het beoogde aantal deelnemers voor het scanonderzoek deden wij een interim-analyse met van tevoren vastgestelde afkappunten voor het staken van het onderzoek: p < 0,0026 voor superioriteit en p > 0,50 voor futiliteit.27 Wij analyseerden alle gegevens geblindeerd voor behandelingsconditie, op basis van intention to treat (ITT) met last observation carried forward (LOCF). Voor dichotome uitkomstmaten gebruikten wij χ2 of Fisher’s exact-testen, voor continue uitkomstmaten ANCOVA’s met behandeling als factor en de uitgangswaarde bij randomisatie (T0) als covariaat. We gebruikten lineaire mixed models om verschillen in trends te bepalen tussen de behandelgroepen ten aanzien van Maier- en IDS-SR30-scores gedurende de follow-up. [[img:960]] [[img:961]]

Klinische resultaten

Van de 278 patiënten (van wie 189 (68%) afkomstig uit de eerste lijn) kwamen 27 patiënten niet voor een intakegesprek, 88 patiënten voldeden niet aan de inclusiecriteria en 56 patiënten weigerden deelname. Uiteindelijk startten 107 patiënten de behandeling met paroxetine. Hun gemiddelde leeftijd was 43,8 jaar (SD: ±9,8). Na 6 weken behandeling bleken 27 van de 107 patiënten goed te reageren op de medicatie en vielen 20 patiënten uit vanwege onwerkzaamheid (n = 1), bijwerkingen (n = 12) of andere redenen (n = 7). We randomiseerden 60 patiënten, van wie 32 in de SPECT-subgroep (zie tabel 2). Uiteindelijk voltooiden 51 patiënten de 6 weken follow-up en ondergingen 57 patiënten ten minste één HDRS17-meting na de randomisatie. In beide behandelgroepen werden evenveel capsules aan de standaarddosering toegevoegd (χ2 = 0,895, df = 2, p = 0,639). In de paroxetine dosisverhogingsgroep bereikten 1, 8 en 21 patiënten doseringen van respectievelijk 30, 40 en 50 mg/dag. De therapietrouw was in beide groepen gelijk (op basis van natellen van de tabletten/capsules; Fishers exact, p = 0,492). [[img:962]] Een hogere dosis paroxetine gaf niet meer verbetering op de depressiematen dan een placeboverhoging (zie tabel 3). Dit werd bevestigd in de mixed model-analyses: tijdens de fase van dosisverhoging waren de veranderingen in de Maier- en IDS-SR30-scores in beide groepen gelijk (zie figuur 3). Patiënten met de placeboverhoging (8/30; 26,7%) staakten de behandeling vaker dan de patiënten met paroxetineverhoging (1/30; 3,3%; Fishers exact, p = 0,026). De reden van het staken konden we niet nader specificeren. Bij een hogere dosis paroxetine ontstonden meer bijwerkingen (transpireren, libidoverlies, eetlustvermindering, tremor, slaapstoornissen en urineretentie) dan bij de placeboverhoging. Deze bijwerkingen leidden niet tot het staken van de behandeling. [[img:963]] [[img:964]] [[img:965]]

Neuro-imaging resultaten

Tijdens de randomisatie maakten we bij 32 patiënten een SERT SPECT-scan. Van hen gebruikten 3 patiënten (9%) antidepressiva in de huidige episode. Eén patiënt stopte vier weken voor de baseline-scan met mirtazapine. De andere twee patiënten gebruikten eerder fluoxetine, waarmee zij langer dan twee maanden voor de baseline-scan waren gestopt. Bij één patiënt konden we geen SPECT-scan op T1 maken. Na de dosisverhoging van paroxetine steeg de gemiddelde PSC van 36,2 (95%-BI 22,7-52,8) naar 154,3 μg/l (95%-BI 112,4-202,7; gepaarde t-test p < 0,001), terwijl deze waarde na een hogere dosis placebo onveranderd bleef. We sloten 5 patiënten uit voor de analyses van de verandering in SERT-bezetting omdat zij bij randomisatie of op T1 een PSC < 5 μg/l hadden, waarschijnlijk door therapieontrouw. Bij de randomisatie was de gemiddelde SERT-bezetting in de paroxetine dosisverhogingsgroep 76,2 ±4,70% in het midbrain en 64,3 ±4,60% in het diencephalon. In de placebo dosisverhogingsgroep was dit respectievelijk 84,6 ±4,95% en 72,2 ±3,08%. We zagen geen significante toename van de gemiddelde SERT-bezetting, niet bij verhoging van paroxetine en ook niet bij de placeboverhoging (zie figuur 4A). We hebben de PSC uitgezet tegen de SERT-bezetting, waaruit bleek dat de SERT-bezetting in het midbrain of het diencephalon niet verder toenam bij PSC’s > 50 μg/l (zie figuur 4BC). Individuele veranderingen in de PSC (van T0 naar T1) waren evenmin significant geassocieerd met veranderingen in bezetting in het midbrain (F1,24 = 0,101; p = 0,754) of het diencephalon (F1,27 = 1,332; p = 0,259; figuur op aanvraag). De SERT-bezetting in het midbrain (91,2 ±5,8%) en het diencephalon (69,2 ±2,8%) van de patiënten die respondeerden op T1 was wat hoger dan dat van non-responders (respectievelijk 77,8 ±5,1% en 63,8 ±2,6%), maar dit verschil was niet significant (ANCOVA: p = 0,107 en p = 0,178). De SERT-bezetting bij T1 gaf geen voorspelling van de procentuele daling in HDRS17-scores of respons in lineaire en logistische regressiemodellen.

Beschouwing

Vergelijking met andere onderzoeken

In deze wetenschappelijke beschouwing beschrijven wij de huidige wetenschappelijke kennis rond dosisverhogingen bij SSRI’s, en de resultaten van een nieuwe RCT. Daarbij gaan we in op de neurobiologische effecten van paroxetine-dosisverhoging op het farmacologische doelwit van de behandeling, de bezetting van de SERT, waardoor verhoogde serotonerge neurotransmissie wordt geïnitieerd. Dit is een unieke aanvulling op het eerdere onderzoek. Ons literatuuronderzoek en onze RCT lieten beide zien dat een hogere dosis SSRI’s (waaronder paroxetine) bij depressie niet leidde tot aantoonbare klinische effectiviteit. Als rationale voor deze conclusie toonde ons SPECT-bezettingsonderzoek aan dat er geen veranderingen van SERT-bezetting optraden bij hogere doseringen paroxetine, ondanks stijgingen in de PSC. Bij de standaarddosering blijkt het plafond dus al bereikt te zijn, wat eerder voor verschillende SSRIs was vastgesteld.44 Bovendien vonden wij geen relaties tussen veranderingen in PSC en SERT-bezetting, noch tussen SERT-bezetting en klinische respons. Op basis van deze bevindingen concluderen wij dat een hogere dosis paroxetine en andere SSRI’s bij depressie niet zinvol is als patiënten na 4 tot 6 weken niet voldoende reageren op een standaarddosering (zie tabel 1). Onafhankelijk van ons onderzoek is dit ook door anderen vastgesteld.8 Mogelijke alternatieven voor dosisverhoging zijn 4 tot 6 weken doorbehandelen, of het switchen van antidepressivum.5 Afzien van een dosisverhoging voorkomt extra bijwerkingen, en bespaart op macro-niveau kosten. Met dose-finding-onderzoeken waren dosisresponsrelaties voor SSRI’s al eerder onderzocht.7;28-36 Een recente meta-analyse, gericht op het vinden van de optimale dosering van SSRI’s,37 liet een gering maar statistisch significant voordeel zien van hogere doseringen van citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine en/of sertraline. Deze hogere doseringen werden vanaf het begin van de behandeling gegeven (4% meer patiënten met een respons; p = 0,04). De auteurs konden de resultaten niet toeschrijven aan één van de SSRI’s, en beoordeelden het kleine verschil als klinisch irrelevant. Nadere inspectie van deze meta-analyse laat geen voordeel van hogere doseringen paroxetine zien, maar wel een duidelijk grotere uitval vanwege bijwerkingen (16,5% ten opzichte van 9,8% bij standaarddoseringen). Vooralsnog is venlafaxine (een serotonerge en noradrenerge heropnameremmer; SNRI) het enige moderne antidepressivum waarvoor wel een dosisresponsrelatie lijkt te bestaan, ondanks een toename van uitval bij hogere doseringen (met name door bijwerkingen).38;39 Opvallend is dat bij duloxetine (een andere SNRI) geen dosisresponsrelatie werd gevonden,40;41 en ook geen effect van dosisverhoging bij onvoldoende respons.42 In eerder onderzoek was al vastgesteld dat standaarddoseringen SSRI’s reeds een hoge SERT-bezetting gaven.4344454647484950 Met ons SERT SPECT-bezettingsonderzoek tijdens dosisverhoging laten wij echter als eerste ondubbelzinnig zien dat de SERT-bezetting ook niet toeneemt bij een verhoging van de dosering SSRI’s bij non-responders. Hypothetisch hadden juist de non-responders na zes weken behandeling met een standdaarddosering een lagere gemiddelde SERT-bezetting kunnen hebben (bijvoorbeeld door lage PSC door genetische polymorfismen van het cytochroom P450 2D6 subenzym dat paroxetine afbreekt), die door de dosisverhoging werd veranderd. Dit bleek niet het geval.51

Beperkingen

De kleine groepen patiënten die we randomiseerden vormen een beperking van ons onderzoek. Wij beëindigden ons onderzoek voortijdig vanwege futiliteit; het gevonden verschil in HDRS17-scores was kleiner dan een vooraf berekend noodzakelijk verschil om een daadwerkelijk verschil bij voltooiing van het onderzoek te verwachten. De interim-analyse beschermde patiënten tegen blootstelling aan een interventie waarvan op dat moment bijna zeker was dat die uiteindelijk geen meerwaarde zou hebben. Door het voortijdig staken konden we helaas geen subgroepen identificeren waarin de dosisverhoging wellicht toch effectief was (mogelijk de partiële responders).16;17 Voor de neurobiologische metingen gebruikten wij met [123I]β-CIT geen selectief radioligand voor SERT; deze ligand bindt ook aan dopaminetransporters.52 Desondanks is de binding van [123I]β-CIT in de SERT-rijke regio’s midbrain en diencephalon geaccepteerd als weergave van de SERT-dichtheid.53 Daarnaast verkleinen de SPECT-scans tijdens randomisatie de kans op een vertekening door de niet-selectieve ligand. Wij onderzochten ook geen secundaire effecten van SSRI’s. Er zijn vele adaptieve pre- en postsynaptische effecten van SSRI’s bekend.5455565758 Vooropgesteld blijft echter dat de klinische effecten in ons en in eerder onderzoek geen effectiviteit van dosisverhoging laten zien. Ten slotte zullen clinici zich afvragen waarom initieel hogere doseringen van SSRI’s effectief zijn gebleken in (sommige) fixed-dose, dose-finding-onderzoeken bij patiënten met een angststoornis,59 en vooral bij de obsessief compulsieve stoornis.60;61 Dit intrigerende vraagstuk rechtvaardigt een vergelijkbare aanpak als ons onderzoek.