Nieuwe ontwikkelingen bij de behandeling van coloncarcinoom

Inleiding

Het colorectaal carcinoom (CRC) is één van de meest voorkomende vormen van kanker in Nederland met bijna 12.000 nieuwe patiënten (meer dan 90% ouder dan 50 jaar) en bijna 5000 sterfgevallen in 2007.1 Een huisarts met een gemiddelde praktijk van 2350 patiënten ziet dus per jaar iets minder dan twee nieuwe patiënten met een CRC, maar dat worden er meer want de laatste tijd neemt het aantal patiënten fors toe, met name bij mannen. In het jaar 2015 zal het aantal nieuwe patiënten naar verwachting 14.000 zijn, van wie 8000 ouder dan 65 jaar. Naast leeftijd zijn weinig lichaamsbeweging, ongezonde voeding en overgewicht belangrijke risicofactoren.2 Bij de stadiëring van coloncarcinomen gebruikt men de TNM-classificatie en onderscheidt men vier stadia [tabel 1]. De vijfjaarsoverleving neemt af met het stadium: zij is in stadium I ongeveer 90%, in stadium II 80-85%, in stadium III 60-75% en in stadium IV 5-10%.

Hierna volgt een overzicht van de nieuwe medisch-oncologische ontwikkelingen in de behandeling van colorectale carcinomen, met speciale aandacht voor de punten die voor de huisarts van belang zijn. In de behandeling onderscheidt men patiënten in stadium I-III, bij wie alleen een primaire tumor is aangetoond en die derhalve een redelijke kans hebben om na operatie te genezen, en patiënten in stadium IV, die uitzaaiingen hebben. De behandeling is bij deze laatste groep, waarin uiteindelijk ongeveer de helft van de patiënten terechtkomt, niet zozeer gericht op genezing als wel op verlenging van het leven en vermindering van de klachten.

Stadium I-III: curatieve opzet

De hoeksteen van de curatieve behandeling is chirurgische resectie van de primaire tumor. Bij patiënten zonder aantoonbare uitzaaiingen, dus in stadium I, II en III, is genezing het doel. Toch zal bij ongeveer de helft van deze patiënten de ziekte na verloop van tijd terugkomen in de vorm van metastasen op afstand. Om de kans hierop zo klein mogelijk te maken, krijgen patiënten met een hoog risico op een recidief aanvullende (‘adjuvante’) chemotherapie. Tot 2004 gaf men patiënten in stadium III een adjuvante behandeling die bestond uit een combinatie van het chemotherapeuticum fluorouracil (5FU) met de foliumzuurmetaboliet leukovorine (LV). De werking van 5FU berust op het verstoren van de DNA-synthese, waardoor delende cellen te gronde gaan. Leukovorine versterkt dit effect. Deze middelen werden zes maanden lang eenmaal per maand intraveneus toegediend op vijf achtereenvolgende dagen.3 Na 2004 is de behandeling van patiënten in stadium II en III aangepast op grond van een aantal onderzoeken.4 Voor het totaal van de patiënten met een stadium-II-coloncarcinoom is de overlevingswinst van de adjuvante chemotherapie minder dan 5%, maar voor een subgroep met hoogrisicokenmerken bleek de winst vergelijkbaar met die van stadium III. Het hoge risico wordt met name bepaald door de uitbreiding van de tumor in de omgeving (T4) en een te klein aantal onderzochte lymfeklieren (5 De indicatie voor adjuvante behandeling is dan ook uitgebreid naar patiënten met een hoogrisico stadium-II-coloncarcinoom. Een andere ontwikkeling is de toevoeging van oxaliplatine aan 5FU/LV, waardoor de vijfjaars ziektevrije overleving bij patiënten met een stadium-III-coloncarcinoom steeg van 67,4% naar 73,3%.56 Daarnaast kwamen er orale vormen van 5FU beschikbaar, zoals capecitabine, die minstens zo effectief zijn maar minder bijwerkingen geven.7 De patiënt neemt in deze setting gedurende twee weken tweemaal daags capecitabine in, gevolgd door een week rust. De meest frequente bijwerking is het hand-voetsyndroom: een rode verkleuring van de huid van handpalmen en voetzolen, die soms pijnlijk is en met vervelling gepaard kan gaan. Andere mogelijke bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, diarree, moeheid en beenmergsuppressie. Haaruitval treedt doorgaans niet op. Oxaliplatine heeft als meest frequente bijwerking een neuropathie die zich uit in (soms zelfs pijnlijke) tintelingen en/of een doof gevoel in de handen en voeten, dat bij kou verergert. De patiënt krijgt dan ook het advies om tijdens de behandeling geen spullen met blote handen uit de koelkast te pakken en geen koude etenswaren te nuttigen. Duur en ernst van de neuropathie kunnen in de loop van de behandeling toenemen. De neuropathie is meestal (maar niet altijd!) reversibel, en kan herstellen tot een jaar na de laatste oxaliplatinetoediening. Helaas zijn er nog geen effectieve middelen om deze bijwerking te voorkomen en/of te behandelen; de middelen die geregistreerd zijn ter bestrijding van neuropathische pijn zijn slechts bij enkele patiënten effectief. Overige mogelijke bijwerkingen bestaan uit misselijkheid, braken, diarree, allergische reactie, pijn tijdens de infusie, kaakkramp, moeheid, beenmergsuppressie (met name trombopenie) en zelden kaalheid. Oxaliplatine wordt intraveneus toegediend, met 5FU in een tweewekelijks schema (het zogenaamde FOLFOX-schema) en met capecitabine in een driewekelijks schema (CAPOX). Beide schema’s leveren ten opzichte van het oude 5FU/LV-schema ongeveer evenveel overlevingswinst op en gelden tegenwoordig als standaardbehandeling,89 al kiest men op basis van leeftijd en/of comorbiditeit soms nog wel voor monotherapie met 5FU-LV of capecitabine. De waarde van irinotecan en de zogeheten ‘targeted’ therapieën1011 als adjuvante behandeling is nog niet aangetoond. Deze middelen komen aan de orde bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte.

Palliatieve behandeling

Ongeveer de helft van de patiënten met een colorectaal carcinoom krijgt afstandsmetastasen. Dit kan zijn op het moment van de primaire diagnose (stadium IV: synchrone metastasen) of op een later moment (metachrone metastasen). In dit laatste geval treden deze metastasen meestal binnen twee tot drie jaar na de primaire diagnose op. Bij een klein deel van de patiënten kunnen de metastasen chirurgisch verwijderd worden. Deze laatste groep patiënten heeft een vijfjaarsoverleving van rond de 40%, en sommigen genezen. De andere patiënten krijgen een palliatieve systemische behandeling, waarbij de mediane overleving rond de twee jaar ligt (zonder behandeling is de overleving zeven à acht maanden). Voor de totale groep patiënten met afstandsmetastasen, dus inclusief de kleine groep bij wie resectie mogelijk is, bedraagt de vijfjaarsoverleving 18%.12 Ook met alleen systemische therapie is langdurige overleving mogelijk, maar dat geldt voor slechts zo’n 10% van de patiënten.

Chemoherapie

Lange tijd was 5FU/LV de enige beschikbare effectieve therapie, die resulteerde in een mediane overleving van elf tot twaalf maanden.14 In de laatste jaren zijn er orale fluoropyrimidines beschikbaar gekomen, zoals capecitabine en uracil/tegafur (UFT), die ongeveer even effectief zijn als 5FU/LV maar beter worden verdragen, al komt het hand-voetsyndroom bij deze orale middelen iets vaker voor.151617181920 Met de komst van irinotecan en oxaliplatine is de mediane overleving verder toegenomen van ongeveer acht tot rond de zeventien maanden. Irinotecan wordt net als oxaliplatine intraveneus toegediend. De belangrijkste bijwerkingen zijn diarree (zowel vroege als late), misselijkheid, braken, kaalheid, moeheid, een cholinerg syndroom tijdens of vlak na de infusie en beenmergsuppressie met het risico op neutropene koorts. Tot 2007 werd een combinatie van een fluoropyrimidine met irinotecan of oxaliplatine beschouwd als standaard voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd CRC. Twee onderzoeken toonden echter aan dat deze combinatietherapie niet tot betere overleving leidde dan het opeenvolgend toedienen van deze middelen.2122 Sequentiële toediening van de beschikbare chemotherapeutica kan dus een goed alternatief zijn bij de behandeling van gemetastaseerd CRC. Toch blijft de combinatiebehandeling, omdat zij tot een hoger responspercentage leidt, de voorkeur houden bij twee groepen patiënten. Dat zijn ten eerste patiënten bij wie men primair een verkleining van de metastasen nastreeft, bijvoorbeeld voor palliatie van lokale symptomen of om resectie van metastasen mogelijk te maken. En ten tweede heeft de combinatietherapie de voorkeur wanneer vervolgbehandelingen minder waarschijnlijk zijn, bijvoorbeeld omdat de conditie van de patiënt bij aanvang van de eerstelijnsbehandeling al matig is. Er is namelijk wel een positieve correlatie tussen het aantal toegediende chemotherapeutica (in totaal dus drie) en de overleving van de patiënt.23 Het merendeel van de patiënten met een gemetastaseerd CRC heeft echter relatief weinig symptomen en/of komt niet in aanmerking voor resectie van metastasen na verkleining door chemotherapie. Bij hen is dus een eerstelijnsbehandeling met fluoropyrimidine monotherapie gerechtvaardigd.

Targeted therapie

Met de komst van een nieuwe klasse geneesmiddelen, de zogeheten doelgerichte of ‘targeted’ therapie, is de overleving van het gemetastaseerd CRC verder toegenomen. Deze middelen remmen specifieke signalen die van belang zijn voor tumorgroei. Drie middelen uit deze categorie, bevacizumab, cetuximab en panitumumab, zijn effectief gebleken bij het gemetastaseerd CRC. Bevacizumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). Dit middel remt onder andere de vaatnieuwvorming in de metastasen en daarmee hun bloedvoorziening. Bevacizumab gaf in een combinatie met irinotecan en 5FU een mediane overlevingswinst van vier maanden ten opzichte van behandeling met alleen chemotherapie.24 Toegevoegd aan een CAPOX- of FOLFOX-schema is de winst van bevacizumab mogelijk wat minder groot (twee tot drie maanden),25 misschien doordat het middel in laatstgenoemd onderzoek korter werd toegediend dan de eerstgenoemde situatie. Bevacizumab wordt eenmaal per twee of drie weken intraveneus gegeven. Het middel wordt over het algemeen goed verdragen en heeft minder bijwerkingen dan chemotherapie. De belangrijkste bijwerking is hypertensie, die goed behandeld moet worden. Bij onbehandelde hypertensie bestaat er een klein risico op het ontwikkelen van een reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS).13 Dit is een ernstig, maar zeldzaam ziektebeeld waaraan de patiënt kan overlijden. Als de bloeddruk hoger is dan 150/100 mmHg wordt eerst de hypertensie behandeld en de toediening van bevacizumab uitgesteld tot normotensie bereikt is. Andere bijwerkingen van bevacizumab zijn proteïnurie, spierpijn, vertraagde wondgenezing en een licht verhoogd risico op een darmperforatie.11 Patiënten die tijdens de behandeling met bevacizumab geopereerd moeten worden, krijgen het advies de bevacizumab vier tot zes weken voor de ingreep te staken. Cetuximab en panitumumab zijn antilichamen tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Signalen vanuit deze receptor spelen een rol bij celproliferatie, metastasering en vaatnieuwvorming. Het signaal van EGFR naar de celkern wordt doorgegeven via het oncogen KRAS. Als er in dit oncogen een mutatie aanwezig is, staat het signaal op dit niveau ‘aan’ en heeft remming op het meer proximale niveau van de EGFR geen effect. Behandeling met anti-EGFR-antilichamen is dan ook alleen geïndiceerd bij patiënten zonder KRAS-mutatie in de tumor, dus met een zogeheten KRAS-wildtypetumor (ongeveer 60%).26 Van cetuximab en panitumumab is gebleken dat zij de overleving gunstig beïnvloeden in de eerstelijnsbehandeling, in combinatie met chemotherapie, en ook in de laterelijnsbehandelingen, als monotherapie.252728 Beide antilichamen worden intraveneus toegediend in een wekelijks (cetuximab) of tweewekelijks (panitumumab) schema. De belangrijkste bijwerking bestaat uit huid- en nagelafwijkingen die lijken op een acneiforme uitslag, voornamelijk op het gelaat en de romp. Deze huidafwijking kan optreden in verschillende gradaties, en de sterkte van de reactie hangt samen met de respons op de behandeling. De bijwerking wordt behandeld op basis van een stappenplan waarbij de dermatoloog laagdrempelig in consult wordt gevraagd. Andere bijwerkingen zijn allergische reacties (cetuximab), diarree en moeheid.

Aandachtspunten voor de huisarts

Iedere patiënt krijgt voorafgaand aan de behandeling met chemo- en/of targeted therapie uitleg over de bijwerkingen. Gezien het profiel van de bijwerkingen gaat hierbij veel aandacht uit naar de behandeling van misselijkheid/braken en diarree. Vooral bij patiënten die diarree krijgen tijdens een behandeling met capecitabine is het belangrijk dat zij de capecitabine staken en met hun behandelend oncoloog overleggen over de voortgang. Als er tijdens de behandeling koorts optreedt (> 38,5 °C) moet de patiënt direct contact opnemen met het ziekenhuis. Patiënten zullen in dit geval het advies krijgen om naar het ziekenhuis te komen om hun bloedbeeld te laten onderzoeken, aangezien er een ernstige neutropenie kan bestaan waarbij onmiddellijk een behandeling met intraveneuze antibiotica geïndiceerd is. Gezien de complexiteit van de behandelingen krijgen de patiënten het dringende advies om bij bijwerkingen die optreden ondanks de preventieve medicatie, laagdrempelig te overleggen met hun behandelend oncoloog dan wel met een oncologieverpleegkundige (afhankelijk van het beleid in het betreffende ziekenhuis). Uiteraard kunnen ook huisartsen te maken krijgen met vragen van hun patiënten. [Tabel 2] geeft een overzicht van de meest voorkomende bijwerkingen en aandachtspunten. Maar ook hier luidt het advies: de behandelingen zijn complex en aarzel vooral niet om met de oncoloog te overleggen!

Toekomstige ontwikkelingen

De effectiviteit van chemotherapie en ‘targeted therapie’ is de laatste jaren aanmerkelijk toegenomen, maar toch hebben veel patiënten daarbij nog steeds onvoldoende baat. Er is daarom een dringende behoefte aan kennis die de respons op de behandeling kan voorspellen. Helaas is de enige bruikbare predictieve marker voor anti-EGFR-therapie in de dagelijkse praktijk momenteel de aan- of afwezigheid van een KRAS-mutatie. Veel onderzoek is erop gericht om op basis van het genetische profiel van een tumor te komen tot een individueel gerichte behandeling. Dit onderzoek, op het niveau van eiwitten, RNA en DNA, is vooralsnog niet bruikbaar in de klinische praktijk.